IMATINIB: A NOVEL CANDIDATE FOR TRE

IMATINIB: A NOVEL CANDIDATE FOR TREATMENT OF PERMEABILITY EDEMA
G.P. van Nieuw Amerongen
VU University Medical Center, Amsterdam, The Netherlands

Endothelial hyperpermeability and vascular leakage are significant pathogenic phenomena. Although contributing to life-threatening conditions like acute respiratory distress syndrome, they currently lack specific therapy. In a case-report we reported fast resolution of pulmonary edema upon treatment with the tyrosine kinase inhibitor imatinib. We tested the hypothesis that imatinib protects against endothelial barrier dysfunction and elucidated how imatinib attenuates edema formation. Imatinib inhibited the thrombin-induced macromolecule passage through human endothelial monolayers, and reduced the maximal drop in trans-endothelial electrical resistance upon thrombin and histamine stimulation. Moreover, imatinib attenuated the thrombin-induced loss of the adherens junction proteins VE-cadherin and beta-catenin. Small interfering RNA knock-downs of the imatinib-sensitive kinases revealed that imatinib attenuates endothelial barrier dysfunction via inhibition of Abl-related gene kinase (ARG/Abl2), a previously unknown mediator of endothelial hyperpermeability. Arg was activated by endothelial stimulation with thrombin, histamine, and vascular endothelial growth factor, as evidenced by a 2-3 fold increase in CrkL phosphorylation, the downstream target of ARG. The clinical relevance of ARG was confirmed by increased amounts of phosphorylated CrkL in the pulmonary endothelium of septic patients. To test the protective effects of imatinib in vivo, mice were pretreated with imatinib and PAR-1 agonist. Pulmonary vascular permeability was evaluated by measuring the Kfc of isolated perfused mouse lungs. Imatinib pretreated lungs showed a lower Kfc. ARG-deficient mice showed a significant reduction of VEGF-induced vascular leakage. ARG was activated upon endothelial activation in vitro. Finally, we describe treatment of a patient suffering from vascular leak with imatinib in a controlled setting. Thus, we demonstrated that the tyrosine kinase inhibitor imatinib protects against endothelial barrier dysfunction in vitro and in vivo. Imatinib exerts its protective effects via inhibition of ARG/Abl2. These data indicate imatinib may be a novel therapeutic strategy for treatment of endothelial hyperpermeability and lung edema.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

IMATINIB: นวนิยายต้องรักษาอาการบวมน้ำ PERMEABILITY G.P. แวน Nieuw Amerongen วูมหาวิทยาลัยศูนย์การแพทย์ อัมสเตอร์ดัม เนเธอร์แลนด์Endothelial hyperpermeability and vascular leakage are significant pathogenic phenomena. Although contributing to life-threatening conditions like acute respiratory distress syndrome, they currently lack specific therapy. In a case-report we reported fast resolution of pulmonary edema upon treatment with the tyrosine kinase inhibitor imatinib. We tested the hypothesis that imatinib protects against endothelial barrier dysfunction and elucidated how imatinib attenuates edema formation. Imatinib inhibited the thrombin-induced macromolecule passage through human endothelial monolayers, and reduced the maximal drop in trans-endothelial electrical resistance upon thrombin and histamine stimulation. Moreover, imatinib attenuated the thrombin-induced loss of the adherens junction proteins VE-cadherin and beta-catenin. Small interfering RNA knock-downs of the imatinib-sensitive kinases revealed that imatinib attenuates endothelial barrier dysfunction via inhibition of Abl-related gene kinase (ARG/Abl2), a previously unknown mediator of endothelial hyperpermeability. Arg was activated by endothelial stimulation with thrombin, histamine, and vascular endothelial growth factor, as evidenced by a 2-3 fold increase in CrkL phosphorylation, the downstream target of ARG. The clinical relevance of ARG was confirmed by increased amounts of phosphorylated CrkL in the pulmonary endothelium of septic patients. To test the protective effects of imatinib in vivo, mice were pretreated with imatinib and PAR-1 agonist. Pulmonary vascular permeability was evaluated by measuring the Kfc of isolated perfused mouse lungs. Imatinib pretreated lungs showed a lower Kfc. ARG-deficient mice showed a significant reduction of VEGF-induced vascular leakage. ARG was activated upon endothelial activation in vitro. Finally, we describe treatment of a patient suffering from vascular leak with imatinib in a controlled setting. Thus, we demonstrated that the tyrosine kinase inhibitor imatinib protects against endothelial barrier dysfunction in vitro and in vivo. Imatinib exerts its protective effects via inhibition of ARG/Abl2. These data indicate imatinib may be a novel therapeutic strategy for treatment of endothelial hyperpermeability and lung edema.

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

Imatinib: ผู้สมัครใหม่สำหรับการรักษาอาการบวมน้ำซึมผ่าน
GP รถตู้ Nieuw Amerongen
VU ศูนย์การแพทย์มหาวิทยาลัย, อัมสเตอร์ดัม, เนเธอร์แลนด์Endothelial hyperpermeability และการรั่วไหลของหลอดเลือดเป็นปรากฏการณ์ที่ทำให้เกิดโรคที่สำคัญ แม้ว่าเงื่อนไขที่เอื้อต่อการคุกคามชีวิตเช่นโรคทางเดินหายใจเฉียบพลันความทุกข์ที่พวกเขาขาดการรักษาที่เฉพาะเจาะจง ในรายงานกรณีที่เรารายงานความละเอียดอย่างรวดเร็วของอาการบวมน้ำที่ปอดเมื่อรักษาด้วยไคเนสซายน์ยับยั้ง Imatinib เราได้ทดสอบสมมติฐานที่ว่า Imatinib ป้องกันความผิดปกติของหลอดเลือดอุปสรรคและอธิบายวิธีการลดทอน Imatinib ก่ออาการบวมน้ำ Imatinib ยับยั้ง thrombin ทางโมเลกุลที่เกิดขึ้นผ่าน monolayers endothelial มนุษย์และลดลงลดลงสูงสุดในการต่อต้านทรานส์ endothelial ไฟฟ้าเมื่อ thrombin และการกระตุ้นฮีสตามี นอกจากนี้ Imatinib ลดการสูญเสียที่เกิดขึ้น thrombin ของ adherens โปรตีนชุม VE-cadherin และเบต้า catenin interfering RNA ขนาดเล็กเคาะดาวน์ของไคเนสส์ Imatinib ที่ไวต่อการศึกษาพบว่ายา Imatinib ลดทอนอุปสรรคความผิดปกติของหลอดเลือดผ่านการยับยั้งการแสดงออกของยีนไคเนส Abl ที่เกี่ยวข้อง (ARG / Abl2) ซึ่งเป็นคนกลางที่ไม่รู้จักก่อนหน้านี้ hyperpermeability บุผนังหลอดเลือด Arg ถูกเปิดใช้งานโดยการกระตุ้น endothelial กับ thrombin, กระและปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือด endothelial เป็นหลักฐานโดยเพิ่มขึ้น 2-3 เท่าใน phosphorylation CrkL เป้าหมายล่องหาเรื่อง ความเกี่ยวข้องทางคลินิกของหาเรื่องรับการยืนยันโดยจำนวนที่เพิ่มขึ้นของ CrkL phosphorylated ใน endothelium ปอดของผู้ป่วยที่ติดเชื้อ เพื่อทดสอบผลกระทบที่ป้องกันของ Imatinib ในร่างกายหนูถูกปรับสภาพกับ Imatinib และ PAR-1 ตัวเอก การซึมผ่านของหลอดเลือดปอดถูกประเมินโดยการวัด Kfc ของปอดเมาส์ perfused แยก Imatinib ปรับสภาพปอดพบว่ามีการลดลง Kfc หนูหาเรื่องขาดแสดงให้เห็นว่าการลดความสำคัญของ VEGF การรั่วไหลที่เกิดหลอดเลือด หาเรื่องถูกเปิดใช้งานที่เปิดใช้บุผนังหลอดเลือดในหลอดทดลอง ในที่สุดเราจะอธิบายการรักษาผู้ป่วยที่ทุกข์ทรมานจากการรั่วไหลของหลอดเลือดที่มี Imatinib ในการตั้งค่าการควบคุม ดังนั้นเราจึงแสดงให้เห็นว่าไคเนสซายน์ยับยั้ง Imatinib ปกป้องกับความผิดปกติของหลอดเลือดอุปสรรคในหลอดทดลองและในร่างกาย Imatinib ออกแรงป้องกันผลกระทบที่ผ่านการยับยั้งการ ARG / Abl2 ข้อมูลเหล่านี้แสดงให้เห็น Imatinib อาจจะเป็นกลยุทธ์การรักษาใหม่สำหรับการรักษา hyperpermeability endothelial และอาการบวมน้ำที่ปอด

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

มาตินิบ : ผู้สมัครใหม่สำหรับการรักษาของการซึมผ่านมาน
จีพี รถตู้ใหม่ amerongen
Vu มหาวิทยาลัยศูนย์การแพทย์ , อัมสเตอร์ดัม , เนเธอร์แลนด์

hyperpermeability เยื่อและหลอดเลือดรั่วเป็นปรากฏการณ์ที่ก่อโรคที่สำคัญ แม้ว่าสาเหตุเงื่อนไขคุกคามชีวิต เช่น กลุ่มอาการหายใจลำบากเฉียบพลัน พวกเขายังขาดการรักษาที่เฉพาะเจาะจงในกรณีที่รายงานที่เราได้รายงานความละเอียดอย่างรวดเร็วของอาการปอดบวมน้ำเมื่อการรักษาด้วยไทโรซินไคเนส และอิมาทินิบ . เราทดสอบสมมติฐานที่ว่า อิมาทินิบป้องกันเยื่อบุกั้น dysfunction และทำการลดทอนการว่าอิมาทินิบมาน มาตินิบ ยับยั้งการกระตุ้นโมเลกุลของทรอมบินผ่าน monolayers บุ ,ลดลงและลดลงสูงสุดในทรานส์บุความต้านทานไฟฟ้าเมื่อทรอมบินและกระตุ้น histamine . นอกจากนี้ มาตินิบเป็นทรอมบินเกิดการสูญเสียของ adherens แยกโปรตีนได้ cadherin และเบต้า catenin .รบกวน RNA ขนาดเล็กน็อคดาวน์ของอิมาทินิบแพ้ยาอิมาทินิบลดทอนอุปสรรคการเปิดเผยว่า บุผ่านการยับยั้งยีน ABL ที่ไคเนส ( ARG / abl2 ) , คนกลางที่ไม่รู้จักก่อนหน้านี้ของบุ hyperpermeability . ไม่ดีได้รับการกระตุ้นด้วยบุธรอมบิน , histamine และเซลล์บุผนังหลอดเลือดขยายตัวด้านเป็นหลักฐานโดยเพิ่มขึ้น 2-3 เท่า ใน กรุงเทพมหานคร crkl เป้าหมายด้านไม่ดี . ความเกี่ยวข้องทางคลินิกของ ARG ได้รับการยืนยันโดยเพิ่มปริมาณฟอสฟอรีเลเตต crkl ในหลอดเลือดปอดของผู้ป่วย septic . เพื่อทดสอบผลป้องกันของอิมาทินิบในร่างกาย , หนูที่ได้รับกับอิมาทินิบ par-1 และเวลา .การซึมผ่านหลอดเลือดปอดถูกประเมินโดยการวัด KFC แยกปอดหนูเมาส์ มาตินิบผ่านปอดพบ KFC ที่ลดลง ไม่ดีขาดหนูพบลดลงอย่างมีนัยสำคัญจากการศึกษากระตุ้นหลอดเลือดรั่ว ถูกเปิดใช้งานบนเยื่อบุหลอดเลือดตันหลอด ในที่สุด เราอธิบายการรักษาผู้ป่วยที่ทุกข์ทรมานจากหลอดเลือดรั่วกับมาตินิบ ในการควบคุมการตั้งค่าดังนั้นเราจึงพบว่า ไทโรซินไคเนส และป้องกันความผิดปกติของเยื่อกั้นมาตินิบ ในหลอดทดลองและในสัตว์ทดลอง . มาตินิบ exerts ผลกระทบการป้องกันของมันผ่านการยับยั้ง ARG / abl2 . ข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้อิมาทินิบอาจเป็นกลยุทธ์การรักษาใหม่สำหรับการรักษาของ hyperpermeability เยื่อบุหลอดเลือดและปอดบวม .