Pathogenesis of idiopathic nephroti

Pathogenesis of idiopathic nephrotic syndrome

Whilst the precise mechanism of podocyte injury and proteinuria which are the two main issues in the pathogenesis of idiopathic NS remain elusive, recent studies suggest alterations in both innate and adaptive immune responses, including evidence of impaired T-cell regulatory function [15].

i. Immunological dysfunction

Initial evidence for an immunological basis for NS pointed to a T-cell disorder. These cells release cytokines that act on the glomeruli to induce an increase in permeability to plasma proteins. Evidence for this hypothesis includes [16]:

- Absence of immune deposits in glomeruli in idiopathic NS.

- Occurrence of remission following measles infection that suppresses T-cell function.

- An association of NS with Hodgkin lymphoma.

- Response to immunosuppressive agents that inhibit T-cells e.g. corticosteroids and calcineurin inhibitors.

The dominant paradigm is an imbalance between T-helper 1 (Th1) and T-helper 2 (Th2) cytokines. Immune dysfunction results in production of a circulating factor that affects the slit diaphragm, resulting in selective proteinuria [17]. Although this circulating factor has not yet been clearly identified, it is presumably interleukin
13, although other molecules suggested include soluble urokinase plasminogen activator receptor, soluble CD80, vascular endothelial growth factor, and angiopoietin-like-4 [17]. Recent evidence suggests an activation of innate immune responses to triggering of toll like receptors by microbial products, even directly on podocytes [18]. Signalling through nuclear factor Kappa β (NK–kB) and toll like receptors mediated pathways may polarize adaptive immune responses towards Th-2 cells, or directly increase CD80 expression in podocytes, and/or helper responses [19]. Finally, the direct effect on podocytes of therapeutic agents like rituximab (an anti-B cell agent), provides evidence for interaction between B cells and T helper cells in the pathogenesis of NS
ii. Mechanism of proteinuria

Proteinuria in NS is due to increased filtration of macromolecules (e.g. albumin) across the glomerular filtration barrier. The latter consists of the fenestrated capillary endothelial cells, glomerular basement membrane, and the podocytes which are highly specialised epithelial cells. The podocytes inter-digitating foot processes connect to form a slit diaphragm membrane which is a dynamic structure controlling the ultrafiltration of molecules by its signalling to the cytoskeleton of the podocyte [20].

The filtration of macromolecules across the glomerular filtration barrier is restricted by two mechanisms: change-selectivity and size- selectivity. The endothelial cells and glomerular basement membrane have a net negative change due to polyamines such as heparin sulphate proteoglycans that creates a change barrier to the filtration of large anions such as albumin.

The glomerular capillary wall has size-selective pores located across the glomerular basement membrane at the slit diaphragm between the adjacent epithelial cell foot processes with an approximate radius of 40 to 45Å (albumin has a radius of approximately 36Å). In certain forms of NS (other than minimal change disease), structural injury seen by light microscopy results in an increase in the number of large pores in the glomerular basement membrane. This structural damage allows movement of normally restricted proteins of varying sizes (including large neural proteins, such as IgG) across the filtration barrier [21].

iii. Genetics

Genetics screening paradigms for congenital and infantile NS are well established. Genetic mutations are present in 10-20% of patients with SRNS, and in a higher proportion of patients with familial NS (13% for autosomal recessive and 30% in autosomal dominant NS) [22,23]. The age of disease onset is an important predictor of the odds findings an abnormality in a particular gene linked to steroid resistant NS. The first evidence for genetic mutation in steroid sensitive NS was reported in 14 children from seven families with variable forms of idiopathic NS and mutations in the PLCE1 gene leading to an autosomal recessive phenotype [24]. To date no homozygous mutations in NHPS1 or NPHS2 and WT-1 have been identified in patients with steroid sensitive NS [25]. Several studies have reported associations of human leukocyte antigen (HLA) class II antigens DR and DQ associations linked to steroid sensitive NS [26]. Patients with steroid resistant NS on the other hand show mutations in genes coding key podocyte proteins that constitute the slit diaphragm or the podocyte cytoskeleton. These genes
include inter alia NPHS1, NPHS2, CD2AP, TRCP6 and ACTN4. Genes expressed in the glomerular basement membrane include LAMB2 whilst others are expressed in mictochondria (COQ2), or encode transcription factors necessary for normal development (WT1 LMX1B) [15] (Table 1).

NS in children has been shown to be associated with HLA class II alleles based on serologic and DNA typing. Studies have demonstrated strong associations with HLA DR and HLA DQ with relatively weak associations with HLA A and B alleles. In developed countries, HLA antigens, which have all been performed on Caucasian children with MCNS or steroid-responsive NS (SRNS), have detected associations with HLA B and DR locus genes. In a report from South Africa, HLA Bw44, which is part of HLA B12, was found to be significantly more frequent in Indian children with minimal change NS or steroid sensitive NS than in controls (45 and 12%, respectively, p less than
0.04; relative risk 5.8). In contrast, black children with membranous nephropathy (the majority of whom were Hepatitis B carriers) had a significantly increased frequency of HLA Bw21 (15% in patients and
1% in controls, p less than 0.04; relative risk 22.1) [27]. In another study, atopic systems were demonstrated to be more common in children with steroid sensitive NS than in matched controls, and HLA-B12 was more common in children with steroid sensitive NS than in adult controls. Atopic symptoms (particularly hay fever), positive prick tests with grass pollen antigens, and a higher mean serum concentration of IgE antibody to timothy grass pollen were more common in nephrotic children with HLA-B12 than in those without HLA-B12. There was also an increased frequency of the haplotype HLA-A1 and HLA-B8, mainly among the non-atopic patients [28

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

พยาธิกำเนิดของกลุ่มอาการเนโฟรติไม่ทราบสาเหตุในขณะที่กลไกแม่นยำ podocyte บาดเจ็บและโปรตีน ไม่ทราบสาเหตุ NS ยังคงเปรียว และปรับภูมิคุ้มกันตอบสนองรวมถึงหลักฐานความ T เซลล์ที่กำกับดูแลงาน [15] ฉัน NS cytokines ที่ทำหน้าที่ใน glomeruli เพื่อก่อให้เกิดการเพิ่มขึ้นในการซึมผ่าน [16]: - การขาดงานของฝากใน glomeruli ใน NS ไม่ทราบสาเหตุ T-cell - ความสัมพันธ์ของ NS Hodgkin กับคอลลา- ตอบแทนภูมิคุ้มกันที่ยับยั้ง T- เซลล์เช่น corticosteroids และ calcineurin T 1 (Th1) และ T-ผู้ช่วยเหลือ 2 (Th2) เกิดโปรตีนเลือก จึงสันนิษฐานว่า interleukin 13 ถึงแม้ว่าโมเลกุลอื่น ๆ แนะนำไว้ urokinase ละลาย plasminogen กระตุ้นตัวรับ CD80 ละลาย และ angiopoietin- ชอบ -4 ผู้รับโดยผลิตภัณฑ์จุลินทรีย์แม้บน podocytes [18] แดงผ่านปัจจัยนิวเคลียร์คัปปาβ (มาริ - KB) และโทรเช่นผู้รับพึ่งมนต์อาจมีลักษณะเป็นแม่เหล็ก Th 2 ขึ้นตรงเพิ่มนิพจน์ CD80 podocytes และ / หรือผู้ช่วยตอบ [19] ในที่สุดผลกระทบโดยตรงกับ podocytes ของ บริษัท ตัวแทนการรักษาเช่น rituximab (B ตัวต่อต้านเซลล์แทน) T ในพยาธิกำเนิดของ NS ii กลไกของโปรตีนโปรตีนในปัสสาวะใน NS ได้เนื่องจากเครื่องกรองเพิ่มของโมเลกุล (เช่นอัลบูมิ) ข้ามอุปสรรคกรอง Fenestrated, ไตดินเยื่อและ podocytes ซึ่งเป็นเซลล์เยื่อบุผิวสูงพิเศษกระบวนเท้า digitating อินเตอร์ podocytes กรองของโมเลกุลโดยของแดงกับโครงร่างของ podocyte [20] กรองของโมเลกุลข้ามอุปสรรคไตกรองถูก จำกัด โดยสองกลไก: ไต โพลีเอไมเช่นเฮพารินซัลเฟต proteoglycans ที่สร้างอุปสรรคเปลี่ยนกรองแอนไอออนใหญ่อัลบูมิเช่นผนังเส้นเลือดฝอยไต glomerular ที่กะบังลมร่องระหว่างกระบวนเท้าเยื่อบุผิวเซลล์ติดกันกับรัศมีประมาณ 40 เพื่อ 45A (โปรตีนชนิดหนึ่งมีรัศมีประมาณ 36A) ในบางรูปแบบของ NS (ไม่ใช่เปลี่ยนแปลงน้อยที่สุดโรค) โครงสร้างบาดเจ็บเห็นแสงกล้องจุลทรรศน์ (รวมขนาดใหญ่โปรตีนประสาทเช่น IgG) ขนาดแตกต่างข้ามอุปสรรคกรอง [21] iii พันธุศาสตร์พันธุศาสตร์ตรวจกระบวนทัศน์สำหรับธาและเด็ก NS จะดีขึ้นพันธุกรรมกลายพันธุ์มีอยู่ 10-20% ของผู้ป่วยที่มี SRNS และในสัดส่วนสูงของผู้ป่วยที่มีภาวะ NS (autosomal ถอย 13% และ 30% ใน NS autosomal หลัก) ๆ กับ NS NS เตียรอยด์สำคัญรายงานในเด็กอายุ 14 ครอบครัวเจ็ดกับตัวแปรแบบไม่ทราบสาเหตุ NS และกลายพันธุ์ในยีน PLCE1 ที่นำไปสู่การฟีโนไทป์ autosomal ถอย [24] วันที่ไม่กลายพันธุ์ homozygous ใน NHPS1 หรือ NPHS2 และ WT-1 ได้ รับการระบุในผู้ป่วยที่มีสเตอรอยด์สำคัญ NS ตรวจหาเม็ดเลือดขาว (HLA) ครั้งที่สองคลาส DR แอนติเจนและสมาคม DQ กับเตียรอยด์สำคัญ NS [26] ผู้ป่วยที่มีสเตอรอยด์ทน NS คงแสดงกลายพันธุ์ในยีนรหัสโปรตีน podocyte คีย์ที่เป็นกะบังลมร่องหรือ podocyte โครงร่างของเซลล์ยีนเหล่านี้รวมอนึ่ง NPHS1, NPHS2, CD2AP, TRCP6 และ ACTN4 ยีนที่แสดงในที่ไตเยื่อใต้ดินรวมถึง LAMB2 ในขณะที่ผู้อื่นจะแสดงใน mictochondria (COQ2) หรือเข้ารหัสถอดความปัจจัยจำเป็นสำหรับการพัฒนาปกติ ( WT1 LMX1B) [15] (ตารางที่ 1) NS คลาส HLA อัลลีลที่สองใช้เซรุ่ม HLA DR HLA DQ มีความสัมพันธ์ค่อนข้างอ่อนกับอัลลีล HLA B และในประเทศที่พัฒนาแล้วแอนติเจน HLA MCNS หรือ NS ตอบสนองสเตอรอยด์ (SRNS) มีพบความสัมพันธ์กับ HLA B และ DR ยีนโลกัสโพลในรายงานจากแอฟริกาใต้พบ HLA Bw44 ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของ HLA B12 เป็นเด็กอินเดียน้อยเปลี่ยนแปลง NS หรือ สเตอรอยด์สำคัญ NS (45 และ 12% ตามลำดับพีน้อยกว่า0.04 ความเสี่ยงสัมพัทธ์ 5.8) ในทางตรงกันข้ามดำเด็กโรคไตเยื่อ (ส่วนใหญ่ที่ถูกสายโรค) HLA Bw21 (15% ในผู้ป่วยและ1% ในการควบคุมพีน้อยกว่า 0.04 ความเสี่ยงสัมพัทธ์ 22.1) [27] ในการศึกษาอื่นภูมิแพ้ NS กว่าในตัวควบคุมที่ตรงกันและ HLA-B12 มีทั่วไปในเด็กที่มีสเตอรอยด์สำคัญ NS มากกว่าในผู้ใหญ่ควบคุมอาการภูมิแพ้ (โดยเฉพาะอย่างยิ่งโรคไข้จาม) พริกบวกทดสอบกับแอนติเจนละอองเกสรหญ้าและความ เข้มข้นซีรั่มเฉลี่ยสูงของ IgE HLA-B12 กว่าในผู้ไม่มี HLA haplotype A1 และ HLA-B8 ส่วนใหญ่ผู้ป่วยไม่ใช่ภูมิแพ้ [28

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

podocyte NS T-cell ด้อยค่าฟังก์ชั่นการกำกับดูแล NS ชี้ไปที่ความผิดปกติของ T-cell เซลล์เหล่านี้ปล่อย cytokines ที่ทำหน้าที่ใน glomeruli [16]: - glomeruli ในสาเหตุ NS. - T-cell. - สมาคม NS กับมะเร็งต่อมน้ำเหลือง. - T- เซลล์เช่น corticosteroids และยับยั้ง T- ผู้ช่วย 1 (Th1) และผู้ช่วยยืด 2 (Th2) interleukin 13 แม้ว่าโมเลกุลอื่น ๆ รวมถึงการแนะนำ plasminogen urokinase ที่ละลายน้ำได้รับกระตุ้น, CD80 angiopoietin เหมือน -4 podocytes (NK-KB) th-2 CD80 podocytes และ / หรือการตอบสนองผู้ช่วย [19] สุดท้ายผลกระทบโดยตรงต่อ podocytes ของตัวแทนในการรักษาเช่น rituximab (เซลล์ต่อต้านตัวแทน B) B และ T เซลล์ผู้ช่วยในการเกิดโรคของ NS (เช่นอัลบูมิ) ข้ามอุปสรรคกรองไตหลังประกอบด้วย Fenestrated endothelial เซลล์เส้นเลือดฝอย, เมมเบรนชั้นใต้ดินไตและ podocytes กระบวนการเท้าระหว่าง digitating podocyte [20]. กรองโมเลกุลข้ามอุปสรรคกรองไตถูก จำกัด โดยสองกลไก: การเปลี่ยนแปลงการเลือกและการเลือก proteoglycans 40 ถึง 45A (โปรตีนชนิดหนึ่งมีรัศมีประมาณ 36A) ในบางรูปแบบของ NS จำกัด ตามปกติที่มีขนาดที่แตกต่างกัน (รวมถึงโปรตีนประสาทขนาดใหญ่เช่น IgG) ข้ามอุปสรรคกรอง NS พิการ แต่กำเนิดและเด็ก ๆ 10-20% ของผู้ป่วยที่มี SRNS NS ครอบครัว (13% สำหรับ autosomal ถอยและ 30% ใน autosomal เด่น NS) NS เตียรอยด์มีรายงานใน 14 NS PLCE1 นำไปสู่การ autosomal ถอยฟีโนไทป์ [24] วันที่ไม่มีการกลายพันธุ์ homozygous ใน NHPS1 หรือ NPHS2 และ WT-1 NS เตียรอยด์ (HLA) ประเภทที่สองแอนติเจนสมาคม DR และ DQ เชื่อมโยงกับความละเอียดอ่อน NS เตียรอยด์ [26] ผู้ป่วยที่มี NS ๆ ในยีนเข้ารหัสโปรตีน podocyte podocyte ยีนเหล่านี้รวมถึง NPHS1 อนึ่ง NPHS2, CD2AP, TRCP6 และ LAMB2 ขณะที่คนอื่นจะแสดงใน mictochondria (COQ2) (WT1 LMX1B) [15] (ตารางที่ 1). NS HLA ดีเอ็นเอ HLA DR และ HLA DQ กับสมาคมที่ค่อนข้างอ่อนแอที่มี HLA B และอัลลีลในประเทศที่พัฒนาแอนติเจน HLA MCNS หรือ NS เตียรอยด์ที่ตอบสนอง (SRNS) ได้ตรวจพบความสัมพันธ์ที่มี HLA B และ DR ยีนสถานที่ในรายงานจากแอฟริกาใต้, HLA Bw44 ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของ HLA B12, NS เตียรอยด์หรือ NS มีความสำคัญกว่าในการควบคุม (45 และ 12% ตามลำดับพีน้อยกว่า0.04 ความเสี่ยงสัมพัทธ์ HLA Bw21 (15% ในผู้ป่วยและ1% ในการควบคุมพีน้อยกว่า 0.04; ความเสี่ยง 22.1) NS HLA-B12 NS (โดยเฉพาะไข้ละอองฟาง) IgE HLA-B12 กว่าในผู้ที่ไม่มี haplotype HLA-A1 และ HLA-B8 [28

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

การตรวจหาสาเหตุของกลุ่มอาการเนโฟรติก

ขณะที่กลไกที่แน่นอนของการบาดเจ็บและโพโดไซท์ proteinuria ซึ่งเป็นสองประเด็นหลักในพยาธิกำเนิดของโรค idiopathic NS ยังคงเข้าใจยาก การศึกษาล่าสุดชี้ให้เห็นการเปลี่ยนแปลงและปรับตัวทั้งในเรื่องการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน รวมทั้งหลักฐานของความบกพร่องจากข้อบังคับการทำงาน [ 15 ] .



ผมภูมิคุ้มกันผิดปกติหลักฐานเบื้องต้นสำหรับพื้นฐานทางภูมิคุ้มกันวิทยาเพื่อ NS ชี้ไปที่จากโรค เซลล์เหล่านี้ปล่อย cytokines ที่กระทำในโกลเมอชวนเพิ่มการซึมผ่านของโปรตีนในพลาสมา หลักฐานสำหรับข้อสมมุติฐานนี้รวมถึง [ 16 ] :

- ขาดฝากภูมิคุ้มกันในโกลเมอในโรคทางพันธุกรรม NS .

- เกิดการให้อภัยต่อการติดเชื้อหัดที่ยับยั้งการทำงานจาก

- ความสัมพันธ์ของ NS กับ Hodgkin Lymphoma .

-- การตอบสนองต่อเซลล์ผิวหนัง และตัวแทนที่ยับยั้งเช่น corticosteroids ยับยั้งแคลซินิวริน

กระบวนทัศน์เด่นคือความไม่สมดุลระหว่าง t-helper 1 ( th1 ) และ t-helper 2 ( th2 ) การศึกษา . ภูมิคุ้มกันที่มีผลในการผลิตหมุนเวียนปัจจัยที่มีผลต่อช่องไดอะแฟรม เป็นผลในการตั้งครรภ์ [ 17 ]แม้ว่านี้หมุนเวียนปัจจัยยังไม่ได้ระบุไว้อย่างชัดเจน คือ สันนิษฐานว่าอินเตอร์ลิวคิน
13 ถึงแม้ว่าโมเลกุลอื่นแนะนำรวมหากระตุ้นตัวรับ urokinase ละลาย , ละลาย cd80 เซลล์บุผนังหลอดเลือดปัจจัยการเจริญเติบโตและ angiopoietin-like-4 [ 17 ]หลักฐานล่าสุดแสดงให้เห็นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันการกระตุ้นโดยธรรมชาติเพื่อเรียกหมายเลขโทรเช่นตัวรับ โดยผลิตภัณฑ์จุลินทรีย์ ได้โดยตรงบน podocytes [ 18 ] สัญญาณผ่านปัจจัยบีตาแคปปานิวเคลียร์ ( NK ) และตัวรับ ( บางครั้ง ) โทร เช่น เส้นทางอาจจะแบ่งเป็นฝ่ายการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อเซลล์โดยตรงเพิ่ม cd80 ta หรือการแสดงออกใน podocytes และ / หรือผู้ช่วยตอบสนอง [ 19 ]ในที่สุด ผลโดยตรงในการรักษาโรค เช่น podocytes ริทูซิแมบ ( เป็นภาวะพร่องเอนไซม์จี 6 พีดีเซลล์ตัวแทน ) มีหลักฐานสำหรับการปฏิสัมพันธ์ระหว่างเซลล์และเซลล์ทีเฮลเปอร์ B ในพยาธิกำเนิดของ NS
2 กลไกการทำงานของโปรตีนในปัสสาวะ

มี ns เนื่องจากการเพิ่มขึ้นในการกรองโมเลกุล ( เช่นอัลบูมิน ) ข้ามสิ่งกีดขวางการกรอง .