AbstractOut of the prominent global

Abstract
Out of the prominent global ailments, tuberculosis (TB) is still one of the leading causes of death worldwide due to infectious disease. Development of new drugs that shorten the current tuberculosis treatment time and have activity against drug resistant strains is of utmost importance. Towards these goals we have focused our efforts on developing novel anti-TB compounds with the general structure of 1-adamantyl-3-phenyl urea. This series is active against Mycobacteria and previous lead compounds were found to inhibit the membrane transporter MmpL3, the protein responsible for mycolic acid transport across the plasma membrane. However, these compounds suffered from poor in vitro pharmacokinetic (PK) profiles and they have a similar structure/SAR to inhibitors of human soluble epoxide
hydrolase(sEH) enzymes. Therefore, in this study the further optimization of this compound class was driven by three factors: (1) to increase selectivity for anti-TB activity over human sEH activity, (2) to optimize PK profiles including solubility and (3) to maintain target inhibition. A new series of 1-adamantyl-3-heteroaryl ureas was designed and synthesized replacing the phenyl substituent of the original series with pyridines, pyrimidines, triazines, oxazoles,
isoxazoles, oxadiazoles and pyrazoles. This study produced lead isoxazole, oxadiazole and pyrazole substituted adamantyl ureas with improved in vitro PK profiles,increased selectivity and good anti-TB potencies with sub lg/mL minimum inhibitory concentrations.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

บทคัดย่อนอกจากส่วนกลางที่โดดเด่น วัณโรค (TB) ยังคงเป็นหนึ่งในสาเหตุของการเสียชีวิตทั่วโลกเนื่องจากโรคติดเชื้อ พัฒนายาใหม่ที่ย่นเวลารักษาวัณโรคปัจจุบัน และมีกิจกรรมกับสายพันธุ์ที่ต้านทานยาเสพติด เป็นสิ่งสำคัญสูงสุด ต่อเป้าหมายเหล่านี้ เราได้มุ่งเน้นความพยายามของเราในสาร anti-TB นวนิยายพัฒนาโครงสร้างทั่วไปของ 1-adamantyl-3-phenyl urea ชุดนี้ทำงานอยู่กับ Mycobacteria และพบก่อนหน้านี้นำสารยับยั้งขนส่งเมมเบรน MmpL3 รับผิดชอบการขนส่งกรด mycolic ในเยื่อพลาสมาโปรตีน อย่างไรก็ตาม สารประกอบเหล่านี้รับความเดือดร้อนจาก profiles (PK) การ pharmacokinetic การเพาะเลี้ยงที่ดี และมีคล้ายโครงสร้าง/เขตบริหารพิเศษเพื่อ inhibitors epoxide คนละลาย hydrolase(sEH) เอนไซม์ ดังนั้น ในการศึกษานี้ เพิ่มประสิทธิภาพเพิ่มเติมระดับนี้ผสมถูกขับเคลื่อน ด้วยปัจจัยสามประการ: (1) การเพิ่มวิธีสำหรับป้องกัน TB กิจกรรมกิจกรรม sEH มนุษย์, (2) การเพิ่มประสิทธิภาพ profiles PK ที่ละลายรวม และ (3) รักษายับยั้งเป้าหมาย ชุดใหม่ของ ureas 1-adamantyl-3-heteroaryl ถูกออกแบบ และสังเคราะห์แทน substituent phenyl ชุดเดิม pyridines, pyrimidines, triazines, oxazoles isoxazoles, oxadiazoles และ pyrazoles การศึกษานี้ผลิตรอ isoxazole, oxadiazole และ pyrazole แทน ureas adamantyl กับ profiles คือการเพาะเลี้ยงปรับปรุง วิธีเพิ่ม และ potencies ป้องกัน TB ดีกับย่อย lg/mL น้อยลิปกลอสไขความเข้มข้น

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

บทคัดย่อ
จากโรคภัยไข้เจ็บที่โดดเด่นระดับโลกวัณโรค (TB) ยังคงเป็นหนึ่งในสาเหตุสำคัญของการเสียชีวิตทั่วโลกอันเนื่องมาจากโรคติดเชื้อ การพัฒนายาใหม่ที่ลดระยะเวลาในการรักษาวัณโรคในปัจจุบันและมีกิจกรรมกับสายพันธุ์ที่ทนยาเสพติดมีความสำคัญสูงสุด ต่อเป้าหมายเหล่านี้เราได้มุ่งเน้นความพยายามของเราในการพัฒนาสารต้านวัณโรคนวนิยายกับโครงสร้างทั่วไปของยูเรีย 1 adamantyl-3-phenyl ชุดนี้มีการใช้งานกับ Mycobacteria และสารตะกั่วที่ก่อนหน้านี้พบว่ามีการยับยั้งการขนส่งเยื่อ MmpL3 โปรตีนรับผิดชอบสำหรับการขนส่งกรด mycolic ผ่านเยื่อหุ้มเซลล์พลาสม่า อย่างไรก็ตามสารเหล่านี้ได้รับความเดือดร้อนจากการที่ไม่ดีในหลอดทดลองทางเภสัชจลนศาสตร์ (PK) โปรไฟ les และพวกเขามีโครงสร้างคล้าย / SAR ที่จะยับยั้งของอิพอกไซด์ที่ละลายน้ำได้ของมนุษย์
hydrolase (SEH) เอนไซม์ ดังนั้นในการศึกษาครั้งนี้การเพิ่มประสิทธิภาพต่อไปของระดับสารนี้เป็นผลมาจากปัจจัยที่สาม: (1) เพื่อเพิ่มการเลือกสำหรับกิจกรรมการต้านวัณโรคมากกว่ากิจกรรม SEH มนุษย์ (2) เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพการ PK โปรไฟ les รวมทั้งการละลายและ (3) เพื่อรักษาเป้าหมาย การยับยั้ง ชุดใหม่ของ 1 adamantyl-3-heteroaryl ยูเรียได้รับการออกแบบและสังเคราะห์เปลี่ยนแทน phenyl ของชุดเดิมที่มี pyridines, pyrimidines, triazines, oxazoles,
isoxazoles, oxadiazoles และ pyrazoles การศึกษาครั้งนี้นำไปสู่การผลิต isoxazole, oxadiazole และ Pyrazole แทน adamantyl กับยูเรียที่ดีขึ้นในหลอดทดลอง PK โปรไฟ les เพิ่มขึ้นและการเลือก potencies ต่อต้านวัณโรคที่ดีกับย่อย ๆ lg / มิลลิลิตรยับยั้งความเข้มข้นต่ำสุด

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

นามธรรม
ออกจากที่โดดเด่นทั่วโลกโรค วัณโรค ( TB ) ยังคงเป็นหนึ่งในสาเหตุของการตายทั่วโลก เนื่องจากติดเชื้อโรค การพัฒนายาใหม่ที่ให้การรักษาผู้ป่วยวัณโรคและปัจจุบันเวลามีกิจกรรมกับสายพันธุ์ที่ดื้อยา เป็นเรื่องสำคัญที่สุดต่อเป้าหมายเหล่านี้เราได้มุ่งเน้นความพยายามของเราในการพัฒนาใหม่ต้านวัณโรคสารประกอบที่มีโครงสร้างทั่วไปของ 1-adamantyl-3-phenyl ยูเรีย ชุดนี้ใช้งานกับไมโคก่อนหน้าและสารประกอบตะกั่วพบว่ายับยั้ง mmpl3 เมมเบรนโปรตีนขนส่ง , รับผิดชอบ mycolic กรดการขนส่งผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ . อย่างไรก็ตามสารเหล่านี้ได้รับความเดือดร้อนจากที่ยากจนในหลอดทดลอง ) ( PK ) โปรจึงเล และมีโครงสร้างที่คล้ายกัน / SAR เพื่อยับยั้งของไฮโดรเลสวอมแวม
ละลายมนุษย์ ( เสธ. ) เอนไซม์ ดังนั้นในการศึกษานี้การเพิ่มประสิทธิภาพเพิ่มเติมของระดับสารนี้ถูกขับเคลื่อนด้วยปัจจัยสามประการ ( 1 ) เพื่อเพิ่มการต้านวัณโรค เสธ. กิจกรรมกิจกรรมของมนุษย์( 2 ) การเพิ่มประสิทธิภาพ Pro จึงเล รวมทั้งค่า PK และ ( 3 ) เพื่อรักษาและเป้าหมาย ชุดใหม่ของ 1-adamantyl-3-heteroaryl ureas ถูกออกแบบและสังเคราะห์แทนโรอะตอมซึ่งแทนที่อะตอมอื่นในโมเลกุลของชุดเดิมกับไพรีดีนไพริมิดีน oxazoles ไตรอาซีน , , , ,
isoxazoles oxadiazoles pyrazoles , และ . การศึกษาไอโซซาโซลผลิตตะกั่ว ,oxadiazole ไพราโซลแทน และ adamantyl ureas ด้วยการปรับปรุงการ PK Pro จึงเลือกเลสเพิ่มขึ้นและต้านวัณโรค potencies ย่อย LG / ml พบว่า





สุดเข้มข้น