These two xanthine derivatives diff

These two xanthine derivatives differ markedly from pentoxifylline and A802710 in that they do not inhibit the G2/M block. The G2 versus time relationship for these two drugs is very similar in all four cell lines. A close functional resemblance is particularly apparent in 4197 p53 wt cells where these two drugs prolong the G2/M population by a similar margin, whereas pentoxifylline A802710 suppresses it (Fig. 2A).

Inspection of S-phase contents in the two p53 wt cells show that propentofylline and A802715 enhance the suppression of BrdU incorporation induced by irradiation (Fig. 3A,B). In the MeWo p53 mutant cell line the S-phase content is elevated after irradiation (Fig. 3C). This is interpreted as an inhibition of S-phase progression [14] and [25] which is cell type specific, as it is not observed in the 4451 p53 mutant cell line. The continuation of replication in the absence of mitosis (endoreplication) is known to give rise to higher ploidy and such effects were indeed observed in the MeWo cells (data not shown). A802715 and propentofylline suppress entry of irradiated cells into S-phase in p53 wt cells, which can be attributed to an active G1 cell cycle block (Fig. 3A,B). Since all drugs were employed at or near the TD50 these results could not arise from toxicity differences or simply from cell kill. The effectiveness of propentofylline and A802715 in suppressing the entry of cells into S-phase sharply contrasts with pentoxifylline, which has little or no effect on S-phase entry (Fig. 3A,B). Due to the lack of a functional G1 checkpoint, the four drugs have little or no effect on S-phase populations in the two p53 mutant cell lines (Fig. 3C,D). Propentofylline and A802715 prolong the G2 block induced by irradiation, or leave it unaffected, and thus emerge as antagonists to caffeine, pentoxifylline and A802710. Propentofylline and A802715 have been found to exhibit a very strong capacity to suppress tumor necrosis factor α (TNF-α) and inhibit 3′,5′-c-AMP phosphodiesterase (PDE) activity. A802715 has been found to be the most potent TNF-α inhibitor and this inhibitory capacity correlates with the PDE inhibition of the xanthine drug [26] and [27]. Other studies indicated that A802715 is much more potent than pentoxifylline in the mixed lymphocyte reaction and hence emerge as a strong immune-suppressant [28]. Propentofylline has been shown to inhibit adenosine transport into cells and increases extra-cellular adenosine concentrations thereby simulating adenosine receptors and exhibiting a neuroprotective effect far in excess of pentoxifylline [29].

The remarkable functional similarity between propentofylline and A802715 raises the question of structural interrelationships. Caffeine, pentoxifylline and A802710 carry a methyl substituent at N7 (Fig. 1) whereas propentofylline and A802715 carry a propyl residue at N7. Since G2 block inhibition is shown by caffeine [8], [30], [33], [34], [35], [36] and [37], pentoxifylline and A802710, which are N7-methyl, it appears that the effectiveness of these three drugs as G2/M block abrogators may lie in the N7 substituent. Variations in N1 substituent (methyl for caffeine, 5-oxohexyl for pentoxifylline and 5-hydroxyhexyl for A802710) are of little consequence for the G2 block abrogator activity, but replacement of the N7 methyl group by a propyl group in A802715 and in propentofylline abolishes the G2 block inhibition activity. This suggests that the activity of methylxanthines in cell regulation may indeed rest in the N7 substituent. The use of other model compounds would help to corroborate this impression.

Methylxanthines are potent PDE inhibitors [38] and [39]. It is also well known that the association of cyclin B1 and cyclin-dependent kinases into the active cyclin B1/p34cdc2 complex is regulated by activating phosphatases [40]. The possibility, therefore, exists that pentoxifylline inhibits this activation step. Alternatively, the drug could influence the cyclin B1 constituent. The use of anti-cyclin B1 antibodies indeed have shown that irradiation decreases cyclin B1 expression and that pentoxifylline restores the cyclin B1/G2 ratio to control levels [41]. Elevation of cyclin B1 expression, therefore, must be considered as part of the mechanism of action of pentoxifylline as a G2 block abrogator. The fact that pentoxifylline does not abrogate G2 blocks induced by the microtubule inhibitor nocodazole (Fig. 4), suggests that pentoxifylline does not operate at the spindle assembly checkpoint.

Our studies on the influence of methylxanthine derivatives on cell regulation demonstrate that only the two N-7 methyl derivatives effectively abrogate the damage-induced G2 cell cycle block, whereas the two N-7 propyl derivatives are ineffective. The effectiveness of N-7 methyl in G2 block abrogation also applies to caffeine [41]. The N-7 propyl derivatives also differ from the N-7 methyl derivatives in that they enhance the suppression of the S-phase after irradiation in p53 wt cells, but show no effect on the S-phase in irradiated p53 mutant cells. The functional distinction of the two groups of drugs in terms of cell regulation suggests a differential influence on cyclin-dependent kinases and a mechanism involving the activation and intracellular location of the cyclin B1/p34cdc2 complex has been considered [42], [43] and [44]

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

อนุพันธ์เหล่านี้ xanthine สองแตกต่างอย่างเด่นชัดจาก pentoxifylline และ A802710 ที่พวกเขาขัดขวางบล็อก G2/M G2 กับความสัมพันธ์ครั้งนี้ยาทั้งสองชนิดจะคล้ายในบรรทัดสี่เซลล์ทั้งหมด ปิดหน้าที่ความคล้ายคลึงจะเห็นได้ชัดโดยเฉพาะอย่างยิ่งในเซลล์ wt p53 4197 ซึ่งยาเหล่านี้ 2 ยืดอายุประชากร G2/M โดยขอบคล้าย ในขณะที่ pentoxifylline A802710 ไม่ใส่มัน (Fig. 2A)

ตรวจสอบเฟส S เนื้อหาในเซลล์ wt p53 สองแสดงว่า propentofylline และ A802715 เพิ่มการปราบปรามประสาน BrdU เกิด โดยวิธีการฉายรังสี (Fig. 3A, B) เซลล์กลายพันธุ์ใน p53 MeWo ยกเนื้อหาบรรทัด S-ระยะหลังวิธีการฉายรังสี (Fig. 3C) นี้จะถูกแปลงเป็นการยับยั้งความก้าวหน้าของระยะ S [14] [25] ซึ่งเป็นเซลล์ชนิดเฉพาะ ไม่ได้สังเกตในบรรทัด 4451 p53 เซลล์กลายพันธุ์ ต่อเนื่องของการจำลองแบบในการขาดงานของไมโทซิส (endoreplication) เป็นที่รู้จักกันทางพล็อยดีสูง และผลดังกล่าวจริงสุภัคเซลล์ MeWo (ข้อมูลไม่แสดง) A802715 และ propentofylline ระงับรายการเซลล์ irradiated เข้าเฟส S ใน p53 ละเว้นเซลล์ ซึ่งสามารถเกิดจากการใช้ G1 เซลล์รอบบล็อก (Fig. 3A, B) เนื่อง จากยาทั้งหมดได้รับการว่าจ้างที่ หรือ ใกล้ TD50 ผลลัพธ์เหล่านี้อาจไม่เกิด จากความแตกต่างของความเป็นพิษ หรือเพียงฆ่าเซลล์ ประสิทธิภาพของ propentofylline และ A802715 ในเมื่อรายการของเซลล์ในระยะ S อย่างรวดเร็วดูแตกต่างกับ pentoxifylline ซึ่งมีผลน้อย หรือไม่มีรายการระยะ S (Fig. 3A, B) เนื่องจากมีด่าน G1 ทำงาน ยาสี่ได้ผลน้อย หรือไม่มีประชากร S-ระยะสอง p53 เซลล์กลายพันธุ์บรรทัด (Fig. 3C, D) Propentofylline และ A802715 ช่วยบล็อก G2 ที่เหนี่ยวนำ โดยวิธีการฉายรังสี หรือปล่อยให้มันยก แล้วจึง ออกเป็นตัวคาเฟอีน pentoxifylline และ A802710 Propentofylline และ A802715 พบสำแดงกำลังแข็งแรงมากเนื้องอกการตายเฉพาะส่วนปัจจัยα (TNF-α) ระงับ และยับยั้ง 3′ กิจกรรม 5′-c-AMP phosphodiesterase (ชาย) A802715 ได้พบว่าสารยับยั้ง TNF-αมีศักยภาพมากที่สุด และกำลังนี้ลิปกลอสไขคู่กับยับยั้งชายของ xanthine ยา [26] [27] การศึกษาอื่น ๆ ระบุว่า A802715 จะมีศักยภาพมากขึ้นกว่า pentoxifylline ในปฏิกิริยาผสม lymphocyte และจึง เกิดเป็นความแข็งแรงภูมิคุ้มกัน-suppressant [28] Propentofylline จะยับยั้งขนส่งอะดีเข้าเซลล์ และเพิ่มความเข้มข้นของอะดีโทรศัพท์มือถือนอกจึงจำลอง receptors อะดี และอย่างมีระดับผล neuroprotective ไกลเกินกว่า pentoxifylline [29]

เฉพาะหน้าที่โดดเด่นระหว่าง propentofylline และ A802715 ยกคำถามของ interrelationships โครงสร้าง คาเฟอีน pentoxifylline และ A802710 ยก methyl substituent ที่ N7 (Fig. 1) ในขณะที่ propentofylline และ A802715 มีสารตกค้างเป็น propyl ที่ N7 ตั้งแต่ G2 บล็อก แสดงยับยั้ง โดยคาเฟอีน [8], [30], [33], [34], [35], [36] [37], และ pentoxifylline และ A802710 ซึ่งมี N7 methyl ปรากฏว่า ประสิทธิภาพของทั้งสามยาเป็น G2/M abrogators บล็อกอาจนอนใน N7 substituent ใน substituent N1 (methyl สารพัด) 5-oxohexyl สำหรับ pentoxifylline และ 5-hydroxyhexyl สำหรับ A802710 มีสัจจะน้อยสำหรับกิจกรรม G2 บล็อก abrogator แต่แทนที่ของกลุ่ม methyl N7 โดยกลุ่ม propyl A802715 และ propentofylline abolishes G2 บล็อกยับยั้งกิจกรรม แนะนำว่า การ methylxanthines ในระเบียบเซลล์อาจเหลือจริงใน N7 substituent การใช้สารรูปแบบอื่น ๆ จะช่วย corroborate ความประทับใจนี้

Methylxanthines จะมีศักยภาพชาย inhibitors [38] [39] ก็ยังรู้จักกันดีว่า ความสัมพันธ์ของ cyclin B1 และ kinases cyclin-ขึ้นอยู่กับในการใช้งาน cyclin B1/p34cdc2 ซับซ้อนจะถูกกำหนด โดยเปิด phosphatases [40] ความเป็นไปได้ ดังนั้น อยู่ที่ pentoxifylline ยับยั้งขั้นตอนนี้เปิดใช้งาน หรือ ยาเสพติดสามารถอิทธิพลวิภาค B1 cyclin ใช้ของ cyclin ต่อต้านแอนตี้ B1 แท้ได้แสดงว่า วิธีการฉายรังสีลด cyclin B1 นิพจน์ และ pentoxifylline ที่คืนค่าอัตราส่วน B1/G2 cyclin ไปควบคุมระดับ [41] ยกของ cyclin นิพจน์ B1 ดังนั้น ต้องถือว่าเป็นส่วนหนึ่งของกลไกในการดำเนินการของ pentoxifylline เป็นตัว G2 บล็อก abrogator ความจริง pentoxifylline ที่ abrogate บล็อก G2 ที่เหนี่ยวนำ โดย nocodazole เตอร์ของไมโครทิวบูล (Fig. 4), แนะนำ pentoxifylline ที่ไม่มีที่แกนประกอบด่าน

อิทธิพลของอนุพันธ์ methylxanthine บนเซลล์ควบคุมการศึกษาของเราแสดงให้เห็นว่า เฉพาะที่สอง N 7 methyl อนุพันธ์อย่าง abrogate ที่ทำให้เกิดความเสียหาย G2 เซลล์รอบบล็อก ในขณะที่อนุพันธ์ propyl N-7 สองไม่ได้ นอกจากนี้ยังใช้ประสิทธิภาพของ methyl N-7 ในการยกเลิกบล็อก G2 กับคาเฟอีน [41] อนุพันธ์ propyl N-7 ยังแตกต่างจากอนุพันธ์ methyl N-7 ที่พวกเขาเพิ่มการปราบปรามของ S-ระยะหลังวิธีการฉายรังสีใน p53 ละเว้นเซลล์ แต่แสดงผลไม่เฟส S irradiated p53 เซลล์กลายพันธุ์ ความแตกต่างทำงานของกลุ่ม 2 ยาเสพติดในระเบียบเซลล์แนะนำอิทธิพลส่วน kinases cyclin-ผู้อยู่ในอุปการะและกลไกการเปิดใช้งานและ intracellular น่า cyclin คอมเพล็กซ์ B1/p34cdc2 ได้รับการพิจารณา [42], [43] และ [44]

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ทั้งสองอนุพันธ์ xanthine แตกต่างกันอย่างเห็นได้ชัดจาก pentoxifylline และ A802710 ในการที่พวกเขาไม่ได้ยับยั้งบล็อก G2 / M G2 เมื่อเทียบกับเวลาความสัมพันธ์ทั้งสองยาเสพติดจะคล้ายกันมากในทั้งสี่สายพันธุ์เซลล์ มีความคล้ายคลึงกับการทำงานอย่างใกล้ชิดก็เห็นได้ชัดโดยเฉพาะอย่างยิ่งในเซลล์ 4197 p53 น้ำหนักที่ทั้งสองยาเสพติดยืดประชากร G2 / M โดยกำไรที่คล้ายกันในขณะที่ A802710 pentoxifylline ระงับมัน (รูปที่ 2) การตรวจสอบเนื้อหา S เฟสในสองเซลล์ p53 น้ำหนัก แสดง propentofylline ที่และ A802715 เพิ่มการปราบปรามของ BrdU บริษัท ที่เกิดจากการฉายรังสี (รูปที่ 3A, B) ในบรรทัด MEWO p53 เซลล์กลายพันธุ์เนื้อหา S เฟสที่สูงขึ้นหลังจากการฉายรังสี (รูปที่ 3C) นี้จะถูกตีความว่าเป็นความก้าวหน้าของการยับยั้ง S เฟส [14] และ [25] ซึ่งเป็นเซลล์ชนิดที่เฉพาะเจาะจงที่จะไม่พบในสายพันธุ์ของเซลล์ p53 4451 กลายพันธุ์ ความต่อเนื่องของการจำลองแบบในกรณีที่ไม่มีเซลล์ (endoreplication) เป็นที่รู้จักกันจะก่อให้เกิด ploidy ที่สูงขึ้นและผลกระทบดังกล่าวถูกตั้งข้อสังเกตแน่นอนในเซลล์ MEWO (ไม่ได้แสดงข้อมูล) A802715 และรายการปราบ propentofylline ของเซลล์ที่ผ่านการฉายรังสีเป็น S-ขั้นตอนใน p53 เซลล์น้ำหนักที่สามารถนำมาประกอบกับบล็อก G1 วงจรมือถือที่ใช้งาน (รูปที่ 3A, B) ตั้งแต่ยาเสพติดทั้งหมดเป็นลูกจ้างหรือใกล้ TD50 ผลลัพธ์เหล่านี้ไม่สามารถเกิดขึ้นจากความแตกต่างของความเป็นพิษหรือเพียงแค่จากเซลล์ฆ่า ประสิทธิผลของ propentofylline และ A802715 ในการยับยั้งการเข้ามาของเซลล์ใน S เฟสอย่างรวดเร็วแตกต่างกับ pentoxifylline ที่มีผลกระทบน้อยหรือไม่มีเลยในรายการเอสเฟส (รูปที่ 3A, B) เนื่องจากการขาดการตรวจสอบการทำงาน G1 สี่ยาเสพติดมีผลเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลยในประชากร S เฟสในสอง p53 เซลล์กลายพันธุ์ (รูปที่ 3C, D) Propentofylline และ A802715 ยืดบล็อก G2 ที่เกิดจากการฉายรังสีหรือปล่อยให้มันได้รับผลกระทบและทำให้เกิดเป็นคู่อริกับคาเฟอีน pentoxifylline และ A802710 A802715 Propentofylline และได้รับการพบเพื่อแสดงความจุที่แข็งแกร่งมากที่จะปราบปรามเนื้องอกเนื้อร้ายปัจจัยα (TNF-α) และยับยั้ง 3 ', 5'-C-AMP phosphodiesterase (PDE) กิจกรรม A802715 ได้รับพบว่ามีสารยับยั้ง TNF-αมีศักยภาพมากที่สุดและความสามารถในการยับยั้งนี้มีความสัมพันธ์กับการยับยั้ง PDE ของยาเสพติด xanthine [26] และ [27] การศึกษาอื่น ๆ แสดงให้เห็นว่า A802715 เป็นมากขึ้นกว่าที่มีศักยภาพในการตอบสนอง pentoxifylline เม็ดเลือดขาวผสมและจึงเกิดเป็นภูมิคุ้มกันที่แข็งแกร่ง suppressant [28] Propentofylline ได้รับการแสดงเพื่อยับยั้งการขนส่ง adenosine เข้าสู่เซลล์และเพิ่มความเข้มข้นของอะดีโนซีนพิเศษโทรศัพท์มือถือจึงจำลองรับ adenosine และการแสดงผลประสาทไกลเกินกว่า pentoxifylline [29] ความคล้ายคลึงกันระหว่างการทำงานที่โดดเด่นและ propentofylline A802715 ทำให้เกิดคำถามของความสัมพันธ์ของโครงสร้าง คาเฟอีน pentoxifylline และ A802710 ดำเนินการแทนที่เมธิลที่ N7 (รูปที่ 1) ในขณะที่ propentofylline A802715 และดำเนินการที่เหลือโพรพิลที่ N7 ตั้งแต่ G2 ยับยั้งบล็อกแสดงโดยคาเฟอีน [8] [30], [33], [34], [35], [36] และ [37], และ pentoxifylline A802710 ซึ่งเป็น N7-methyl ปรากฏว่า ประสิทธิผลของยาเสพติดเหล่านี้สามเป็น G2 / M abrogators บล็อกอาจอยู่ในแทนที่ N7 รูปแบบในการแทนที่ N1 (เมธิลกับคาเฟอีน 5 oxohexyl เพื่อ pentoxifylline และ 5 hydroxyhexyl เพื่อ A802710) มีผลน้อยสำหรับกิจกรรม abrogator บล็อก G2 แต่เปลี่ยนกลุ่มเมธิล N7 โดยกลุ่มโพรพิลใน A802715 และใน propentofylline ยุบ กิจกรรมการยับยั้งบล็อก G2 นี้แสดงให้เห็นว่ากิจกรรมของ methylxanthines ในการควบคุมเซลล์แน่นอนอาจพักผ่อนในแทนที่ N7 การใช้สารที่รุ่นอื่น ๆ จะช่วยยืนยันความประทับใจนี้methylxanthines เป็นสารยับยั้งที่มีศักยภาพแหกตา [38] และ [39] นอกจากนี้ยังเป็นที่รู้จักกันดีว่าสมาคมของ cyclin B1 และไคเนสส์ cyclin ขึ้นอยู่กับเป็น B1/p34cdc2 cyclin ซับซ้อนที่ใช้งานอยู่จะถูกควบคุมโดยการเปิดใช้งาน phosphatases [40] ความเป็นไปได้จึงอยู่ที่ pentoxifylline ยับยั้งขั้นตอนการใช้งานนี้ หรือยาเสพติดสามารถมีอิทธิพลต่อ cyclin B1 ส่วนประกอบ การใช้แอนติบอดี้ต่อต้าน B1 cyclin แน่นอนแสดงให้เห็นว่าการฉายรังสีลดลงการแสดงออก cyclin B1 และ pentoxifylline ที่เรียกคืนอัตราส่วน cyclin B1/G2 ระดับการควบคุม [41] ระดับความสูงของการแสดงออก cyclin B1 จึงต้องได้รับการพิจารณาเป็นส่วนหนึ่งของกลไกการออกฤทธิ์ของ pentoxifylline เป็น abrogator บล็อก G2 ความจริงที่ว่า pentoxifylline ไม่ได้ยกเลิกการบล็อก G2 เกิดจาก nocodazole ยับยั้ง microtubule (รูปที่ 4) แสดงให้เห็นว่า pentoxifylline ไม่ได้ทำงานที่ด่านประกอบแกนการศึกษาของเราเกี่ยวกับอิทธิพลของอนุพันธ์ methylxanthine ในการควบคุมมือถือแสดงให้เห็นว่าเพียง แต่ทั้งสองยังไม่มี -7 อนุพันธ์เมธิลได้อย่างมีประสิทธิภาพยกเลิกบล็อกวงจรมือถือ G2 เกิดความเสียหายในขณะที่สองของ N-7 อนุพันธ์โพรพิลจะไม่ได้ผล ประสิทธิผลของ n-7 เมธิลใน G2 บล็อกการยกเลิกยังใช้กับคาเฟอีน [41] n-7 อนุพันธ์โพรพิลยังแตกต่างจาก n-7 อนุพันธ์เมธิลที่พวกเขาเพิ่มการปราบปรามของ S เฟสหลังจากการฉายรังสีใน p53 เซลล์น้ำหนัก แต่แสดงให้เห็นผลกระทบต่อ S-ขั้นตอนการฉายรังสีในเซลล์กลายพันธุ์ p53 ไม่มี ความแตกต่างในการทำงานของทั้งสองกลุ่มของยาเสพติดในแง่ของกฎระเบียบของเซลล์ที่แสดงให้เห็นอิทธิพลที่แตกต่างกันเกี่ยวกับไคเนสส์ cyclin ขึ้นอยู่กับและกลไกที่เกี่ยวข้องกับการเปิดใช้งานและตำแหน่งภายในเซลล์ที่ซับซ้อน cyclin B1/p34cdc2 ได้รับการพิจารณา [42], [43] และ [44]

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

เหล่านี้สองของอนุพันธ์แตกต่างอย่างเด่นชัดจากยาเพ็นท็อกซิฟิลลีน และ a802710 ในการที่พวกเขาไม่ได้ยับยั้ง G2 / M บล็อก ใช้ G2 เมื่อเทียบกับเวลา ความสัมพันธ์ทั้งสองยาเสพติดที่คล้ายกันมากในทั้งสี่เส้น เซลล์ ปิดการทำงานคล้ายคลึงกับที่ปรากฏโดยเฉพาะอย่างยิ่งใน 4197 ตัวอย่าง WT เซลล์ซึ่งยา 2 ตัวนี้ยืด G2 / M ประชากรโดยขอบเหมือนกันในขณะที่ยาเพ็นท็อกซิฟิลลีน a802710 ยับยั้งได้ ( รูปที่ 2A ) ตรวจสอบ

ของ s-phase เนื้อหาในสองตัวอย่าง WT เซลล์แสดงให้เห็นว่า propentofylline a802715 และเพิ่มการปราบปราม brdu นิติบุคคลที่เกิดจากการฉายรังสี ( รูปที่ 3A , B ) ใน mewo เซลล์มะเร็งกลายพันธุ์สาย s-phase เนื้อหาสูงขึ้นหลังจากการฉายรังสี ( รูปที่ 3 )นี้จะตีความเป็น s-phase ยับยั้งความก้าวหน้า [ 14 ] และ [ 25 ] ซึ่งเป็นชนิดของเซลล์ที่เฉพาะเจาะจง เนื่องจากไม่พบในเซลล์มะเร็งกลายพันธุ์ 4451 บรรทัด ความต่อเนื่องของการทำซ้ำในการขาดงานของไมโทซีส ( endoreplication ) เป็นที่รู้จักกันเพื่อก่อให้เกิดการที่สูงขึ้นและผลกระทบดังกล่าวนั้น พบในเซลล์ mewo ( ข้อมูลไม่แสดง )และปราบปราม a802715 propentofylline เข้าฉายรังสีเซลล์เข้าไปในเซลล์มะเร็ง s-phase โดยน้ำหนัก ซึ่งอาจจะเกิดจากการใช้บล็อกรอบเซลล์ G1 ( รูปที่ 3A , B ) เนื่องจากยาถูกจ้างหรือใกล้ td50 ผลลัพธ์เหล่านี้อาจเกิดขึ้นจากความแตกต่าง ความเป็นพิษ หรือเพียงแค่จากเซลล์ฆ่าประสิทธิผลของ propentofylline a802715 ปราบปรามและในรายการของเซลล์ใน s-phase อย่างแหลมคมแตกต่างกับยาเพ็นท็อกซิฟิลลีน ซึ่งได้ผลเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลยใน s-phase รายการ ( รูปที่ 3A , B ) เนื่องจากการขาดของด่าน G1 หน้าที่ 4 ชนิดได้ผลเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลยใน s-phase ประชากรในสองตัวอย่างเซลล์กลายพันธุ์ ( ภาพที่ 3 C , D )และ propentofylline a802715 ยืด G2 บล็อกที่เกิดจากการฉายรังสี หรือปล่อยให้มันได้รับผลกระทบ จึงออกมาเป็น ปฏิปักษ์กับคาเฟอีน ยาเพ็นท็อกซิฟิลลีน และ a802710 . และ propentofylline a802715 ได้รับพบว่ามีศักยภาพที่แข็งแกร่งมากเพื่อยับยั้งเนื้องอกเนื้อร้ายปัจจัยα ( TNF - α ) และยับยั้ง 3 ได้รับ 5 ’ - c-amp phosphodiesterase ( PDE ) กิจกรรมa802715 ได้รับพบว่ามีศักยภาพมากที่สุดและความสามารถในการยับยั้งสารยับยั้ง TNF - αนี้เกี่ยวข้องกับการยับยั้ง PDE ของแซนทินยา [ 26 ] และ [ 27 ] การศึกษาอื่น ๆพบว่า a802715 มากขึ้นร้ายแรงกว่ายาเพ็นท็อกซิฟิลลีนในปฏิกิริยาลิมโฟไซต์ผสม แล้วจึงเกิดเป็นภูมิคุ้มกันจ๋ะแข็งแรง [ 28 ]propentofylline ได้รับการแสดงเพื่อขัดขวางการขนส่ง อะดีโนซีนในเซลล์ และเพิ่มพิเศษมือถืออะดีโนซีนความเข้มข้นจึงจำลอง อะดีโนซีนตัวรับและจัดแสดงผลที่ใช้ไกลเกินกว่ายาเพ็นท็อกซิฟิลลีน [ 29 ] .

โดดเด่นการทำงานและความคล้ายคลึงกันระหว่าง propentofylline a802715 ยกคำถามของความสัมพันธ์ของโครงสร้าง คาเฟอีนยาเพ็นท็อกซิฟิลลีน และ a802710 พกเมทิลอะตอมซึ่งแทนที่อะตอมอื่นในโมเลกุลที่ N7 ( รูปที่ 1 ) และส่วน propentofylline a802715 พกโพรพิลกากที่ N7 . ตั้งแต่การยับยั้ง G2 บล็อกแสดงโดยคาเฟอีน [ 8 ] , [ 30 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] , [ 36 ] และ [ 37 ] , ยาเพ็นท็อกซิฟิลลีน และ a802710 ซึ่ง N7 เมทิล ปรากฏว่า ประสิทธิภาพของยาเหล่านี้เป็นสาม G2 / M abrogators อาจอยู่ในบล็อก อะตอมซึ่งแทนที่อะตอมอื่นในโมเลกุล N7 .การเปลี่ยนแปลงใน 1 อะตอมซึ่งแทนที่อะตอมอื่นในโมเลกุล ( Methyl สำหรับคาเฟอีน และ 5-oxohexyl สำหรับยาเพ็นท็อกซิฟิลลีน 5-hydroxyhexyl สำหรับ a802710 ) ไม่สำคัญสำหรับ G2 บล็อกกิจกรรม abrogator แต่เปลี่ยนของโพรพิลเมทิล N7 กลุ่มโดยกลุ่ม a802715 และ propentofylline ยกเลิกการยับยั้ง G2 บล็อกกิจกรรมนี้แสดงให้เห็นว่ากิจกรรมของเมทิลแซนทีนในการควบคุมเซลล์แน่นอนอาจพักใน N7 อะตอมซึ่งแทนที่อะตอมอื่นในโมเลกุล . การใช้สารประกอบแบบอื่น ๆ จะช่วยยืนยันความประทับใจนี้

เมทิลแซนทีนที่มีศักยภาพยับยั้ง PDE [ 38 ] และ [ 39 ]มันเป็นที่รู้จักกันว่าสมาคมที่มีลักษณะเป็นแบบ B1 ยาลักษณะปราดเปรียว B1 / p34cdc2 ซับซ้อนจะถูกควบคุมโดยการเปิดใช้งานดิ [ 40 ] ความเป็นไปได้ ดังนั้น มีอยู่ ยาเพ็นท็อกซิฟิลลีนยับยั้งนี้เปิดใช้งานขั้นตอน อีกวิธีหนึ่งคือ ยาอาจมีผลต่อลักษณะ B1 องค์ประกอบใช้ป้องกันที่มีแอนติบอดีที่แน่นอนแสดงให้เห็นว่ารังสี B1 B1 และลดลงที่มีการแสดงออกที่ยาเพ็นท็อกซิฟิลลีนเรียกคืนที่มีต่อการควบคุมระดับ B1 / G2 [ 41 ] ระดับความสูงของไซคลิน B1 การแสดงความคิดเห็น จึงต้องถือว่าเป็นส่วนหนึ่งของกลไกการออกฤทธิ์ของยาเพ็นท็อกซิฟิลลีนเป็น G2 บล็อก abrogator .ความจริงที่ว่ายาเพ็นท็อกซิฟิลลีนไม่ได้ยกเลิก G2 บล็อกที่เกิดจากสารยับยั้ง nocodazole ไมโครทิวบูล ( รูปที่ 4 ) แสดงให้เห็นว่ายาเพ็นท็อกซิฟิลลีนไม่ได้ทำงานที่ด่านประกอบแกน

การศึกษาอิทธิพลของเมธิลแซนทีน ( ระเบียบเซลล์แสดงให้เห็นว่าแค่สอง n-7 เมทิลอนุพันธ์ได้อย่างมีประสิทธิภาพยกเลิกความเสียหายจากบล็อกวงจรเซลล์ G2 ,ส่วนสอง n-7 โพรพิลอนุพันธ์จะไม่ได้ผล ประสิทธิผลของ n-7 เมทิลในเค้ง G2 บล็อกยังใช้กับคาเฟอีน [ 41 ] การ n-7 โพรพิลอนุพันธ์ยังแตกต่างจาก n-7 เมทิลอนุพันธ์ที่พวกเขาเพิ่มการปราบปรามของ s-phase หลังจากการฉายรังสี โดยเซลล์มะเร็ง แต่ไม่แสดงผลใน s-phase ในการฉายรังสีมะเร็งกลายพันธุ์เซลล์ความแตกต่างระหว่างการทำงานของทั้งสองกลุ่มของยาในแง่ของการควบคุมเซลล์แนะนำความแตกต่างขึ้นอยู่กับยาที่มีอิทธิพลและกลไกที่เกี่ยวข้องกับการเปิดใช้งานและตำแหน่งของลักษณะเซลล์ B1 / p34cdc2 ซับซ้อนได้รับการพิจารณา [ 42 ] , [ 43 ] และ [ 44 ]