Phenotypic assays identify azoramid

Phenotypic assays identify azoramide as a small-molecule modulator of the unfolded protein response with antidiabetic activity



Abstract
The endoplasmic reticulum (ER) plays a critical role in protein, lipid, and glucose metabolism as well as cellular calcium signaling and homeostasis. Perturbation of ER function and chronic ER stress are associated with many pathologies ranging from diabetes and neurodegenerative diseases to cancer and inflammation. Although ER targeting shows therapeutic promise in preclinical models of obesity and other pathologies, the available chemical entities generally lack the specificity and other pharmacological properties required for effective clinical translation. To overcome these challenges and identify new potential therapeutic candidates, we first designed and chemically and genetically validated two high-throughput functional screening systems that independently measure the free chaperone content and protein-folding capacity of the ER. With these quantitative platforms, we characterized a small-molecule compound, azoramide, that improves ER protein-folding ability and activates ER chaperone capacity to protect cells against ER stress in multiple systems. This compound also exhibited potent antidiabetic efficacy in two independent mouse models of obesity by improving insulin sensitivity and pancreatic β cell function. Together, these results demonstrate the utility of this functional, phenotypic assay platform for ER-targeted drug discovery and provide proof of principle for the notion that specific ER modulators can be potential drug candidates for type 2 diabetes.

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

การตรวจฟีโนไทป์ระบุ azoramide เป็นโมดูเลเตอร์โมเลกุลขนาดเล็กของการตอบสนองโปรตีนกางออกไปด้วยกิจกรรมเบาหวานบทคัดย่อendoplasmic reticulum (ER) มีบทบาทสำคัญในโปรตีนไขมันและการเผาผลาญกลูโคสเช่นเดียวกับการส่งสัญญาณโทรศัพท์มือถือและแคลเซียมสภาวะสมดุล รบกวนการทำงานของ ER และความเครียดเรื้อรัง ER มีความเกี่ยวข้องกับหลายโรคตั้งแต่โรคเบาหวานและโรคเกี่ยวกับระบบประสาทโรคมะเร็งและการอักเสบ แม้ว่าจะกำหนดเป้าหมาย ER แสดงสัญญาการรักษาในรูปแบบพรีคลินิกของโรคอ้วนและโรคอื่น ๆ ที่หน่วยงานทางเคมีที่มีอยู่โดยทั่วไปไม่มีความจำเพาะและคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาอื่น ๆ ที่จำเป็นสำหรับการแปลทางคลินิกที่มีประสิทธิภาพ จะเอาชนะความท้าทายเหล่านี้และระบุผู้สมัครใหม่ที่มีศักยภาพในการรักษาเราได้รับการออกแบบครั้งแรกและทางเคมีและการตรวจสอบทางพันธุกรรมสองสูงผ่านระบบการตรวจคัดกรองการทำงานที่เป็นอิสระวัดปริมาณพี่เลี้ยงฟรีและกำลังการผลิตโปรตีนพับ ER ด้วยแพลตฟอร์มเชิงปริมาณเหล่านี้เราโดดเด่นเป็นสารโมเลกุลขนาดเล็ก, azoramide ที่ช่วยเพิ่มความสามารถโปรตีนพับ ER และเปิดใช้งานความจุพี่เลี้ยง ER เพื่อปกป้องเซลล์กับความเครียด ER ในหลายระบบ สารนี้ยังแสดงการรับรู้ความสามารถที่มีศักยภาพเบาหวานในสองรูปแบบเมาส์ที่เป็นอิสระของโรคอ้วนโดยการปรับปรุงความไวของอินซูลินและการทำงานของเซลล์βตับอ่อน ร่วมกันผลลัพธ์เหล่านี้แสดงให้เห็นถึงประโยชน์ของการทำงานนี้ซึ่งเป็นแพลตฟอร์มการทดสอบฟีโนไทป์สำหรับการค้นพบยาเสพติด ER-ที่ตรงเป้าหมายและแสดงหลักฐานของหลักการความคิดที่ว่า modulators ER เฉพาะผู้สมัครที่สามารถเป็นยาเสพติดที่มีศักยภาพสำหรับผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

คุณสมบัติสามารถระบุ azoramide เป็นอณูขนาดเล็กมอดูเลเตอร์ของโปรตีนห่อด้วยกิจกรรมการตอบสนองกว่า




เป็นเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม ( ER ) มีบทบาทสำคัญในโปรตีน ไขมันและกลูโคสเมแทบอลิซึมตลอดจนโทรศัพท์มือถือ แคลเซียม การส่งสัญญาณและความสมดุลของร่างกายสมการของฟังก์ชัน และเรื้อรัง เอ้อเอ้อความเครียดที่เกี่ยวข้องกับโรคมากมาย ตั้งแต่เบาหวานและ Neurodegenerative โรคมะเร็งและการอักเสบ แม้ว่าเป้าหมายการรักษาสัญญาใน ER แสดงรุ่นของโรคอ้วน และโรคอื่น ๆเรา ,บริษัทเคมีที่มีอยู่โดยทั่วไปไม่มีความจำเพาะและเภสัชวิทยาคุณสมบัติอื่น ๆที่จำเป็นสำหรับการแปลทางคลินิกที่มีประสิทธิภาพ การเอาชนะความท้าทายเหล่านี้และระบุผู้สมัครแบบใหม่ที่มีศักยภาพเราออกแบบและตรวจสอบทางพันธุกรรมช่วยคัดกรองระบบการทำงานที่เป็นอิสระ ทั้งสองวัดฟรีพี่เลี้ยงเนื้อหาและพับโปรตีนความจุของห้องฉุกเฉิน กับแพลตฟอร์มเชิงปริมาณเหล่านี้เราลักษณะสารประกอบโมเลกุลขนาดเล็ก azoramide , ,ที่ช่วยเพิ่มความสามารถและกระตุ้นโปรตีนพับเอ้อเอ้อเอ้อพี่เลี้ยงสามารถปกป้องเซลล์ต่อความเครียดในระบบหลาย สารนี้ยังจัดแสดงศักยภาพประสิทธิภาพในกว่าสองอิสระเมาส์รุ่นของโรคอ้วน โดยการปรับปรุงความไวของอินซูลินและฟังก์ชันบีตาเซลล์ตับอ่อน เข้าด้วยกัน ผลลัพธ์เหล่านี้แสดงให้เห็นถึงอรรถประโยชน์ของการทํางานแพลตฟอร์มการทดสอบฟีโนไทป์เอร์เป้าหมายการค้นพบยาเสพติดและให้พิสูจน์หลักการสำหรับความคิดที่เฉพาะเจาะจงเอ้อ modulators สามารถผู้สมัครยาเสพติดที่มีศักยภาพสำหรับเบาหวานชนิดที่ 2