tructure-activity relationship (SAR

tructure-activity relationship (SAR)
Most of the ARBs have the same pharmacophore so the difference in their biochemical and physiological effects is mostly due to different substituents. Activity of a drug is dependent of its affinity for the substrate site and the length of time it binds to the site. Lipophilic substituents like the linear alkyl group at the 2-position on the imidazole ring together with the biphenyl-methyl group, associate with hydrophobic pockets of the receptor. An acidic group like tetrazole, CO2H or NHSO2CF3 at the 1-position of the biphenyl-methyl group will bind to a basic position in the receptor and are required for potent antagonistic activity.[18]
In valsartan, the imidazole ring of losartan has been replaced with an acylated amino acid.[4]
Several substituents have been tried at the 4- and 5- positions on the imidazole ring. The chloro and hydroxymethyl groups connected to these positions in losartan are probably not of much importance in receptor binding since the other ARBs do not possess these functional groups and have comparable or better binding affinities than losartan. Irbesartan has a carbonyl group at the 5-position, functioning as a hydrogen bond acceptor in place of the hydroxymethyl group of losartan, resulting in a longer binding to the receptor.[1][4][18]
The structure of eprosartan is the one that differs most from the other ARBs, the usual biphenyl-methyl group has been replaced by a carboxy benzyl group that mimics more closely the phenolic moiety of Tyr4 group of Ang II. This change results in a stronger binding to the receptor but the biochemical and physiological effects are not significantly improved.[1]
Telmisartan has a carboxylic acid at the 2-position of the biphenyl-methyl group and is more potent than the tetrazole analogue.[1]
It has been reported that imidazoles that have hydroxymethyl and carboxy groups at the 4- and 5 position, possessed potent antagonistic activity, caused by the hydrogen bonding and hydrophilicity of the hydroxymethyl group.[18]
It has also been reported that an hydroxy group in the 4-position on the imidazole ring, plays an important role in the binding affinity and compensates for the disadvantage of lipophilicity of the bulky alkyl group.[18]
These results show that a medium-sized hydroxy alkyl group, such as CHMeOH and CMe2OH, is favorable for the substituent of the 4-position on the imidazole ring. Furthermore, the ionizable group is favorable for the binding affinity.[18]

Candesartan and olmesartan have the highest affinity for the AT1 receptors, followed by irbesartan and eprosartan. Valsartan, telmisartan and EXP 3174 have similar affinities that are about ten-fold less than that of candesartan. Losartan has the least affinity.[6] ARBs' affinity for the AT2 receptor is generally much lower (or around 10,000 times less) than for the AT1 subtype. Therefore they allow unhindered stimulation of the AT2 receptor.[19]

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

tructure-กิจกรรมสัมพันธ์ (เขตบริหารพิเศษ)ส่วนใหญ่ ARBs มี pharmacophore เดียวกันดังนั้นความแตกต่างในลักษณะของชีวเคมี และสรีรวิทยาเป็นส่วนใหญ่เนื่องจาก substituents ที่แตกต่างกัน กิจกรรมของยาเป็นอิสระของความสัมพันธ์ของระยะเวลาที่มัน binds ไปยังไซต์และไซต์พื้นผิว Substituents lipophilic เช่นกลุ่ม alkyl เส้นที่ 2-ตำแหน่งบนแหวนอิมิดาโซลร่วมกับกลุ่ม biphenyl methyl เชื่อมโยงกับกระเป๋า hydrophobic ของตัวรับ กลุ่มแบบเปรี้ยวเช่น tetrazole, CO2H หรือ NHSO2CF3 ที่ 1-ตำแหน่งของกลุ่ม biphenyl methyl จะผูกกับตำแหน่งตัวรับเป็นพื้นฐาน และจำเป็นสำหรับกิจกรรมมีศักยภาพต่อต้าน [18]ใน valsartan แหวนอิมิดาโซลของ losartan ได้ถูกแทนที่ ด้วยกรดอะมิโน acylated [4]Substituents หลายมีการพยายามที่จะ 4 - 5-ตำแหน่ง และบนแหวนอิมิดาโซล กลุ่ม chloro และ hydroxymethyl เชื่อมต่อกับตำแหน่งเหล่านี้ใน losartan คงไม่มีความสำคัญมากในตัวรับผูกตั้งแต่ ARBs อื่น ๆ มี functional กลุ่มเหล่านี้ และมี affinities รวมเทียบเท่า หรือดีกว่า losartan Irbesartan มี carbonyl กลุ่ม 5-ตำแหน่ง ที่ทำงานเป็น acceptor พันธะไฮโดรเจนแทนกลุ่ม hydroxymethyl ของ losartan ผูกต่อกับตัวรับเป็นผล [1] [4] [18]โครงสร้างของ eprosartan เป็นที่สุดต่างจาก ARBs อื่น ๆ กลุ่ม methyl biphenyl ปกติถูกแทนที่โดยกลุ่ม benzyl carboxy ที่เลียนแบบมาก moiety ฟีนอ Tyr4 กลุ่มที่สองอ่างทอง เปลี่ยนแปลงนี้ผลรวมที่แข็งแกร่งเพื่อตัวรับ ได้อย่างมีนัยสำคัญจะไม่สามารถทำการปรับปรุงลักษณะชีวเคมี และสรีรวิทยา [1]Telmisartan มีกรด carboxylic ที่ตำแหน่ง 2 ของกลุ่ม biphenyl methyl และจะมีศักยภาพมากขึ้นกว่าอนาล็อก tetrazole [1]มีรายงานว่า imidazoles ที่มีกลุ่ม hydroxymethyl และ carboxy ที่ 4 - และ 5 ตำแหน่ง กิจกรรมมีศักยภาพต่อต้านมอบ เกิดจากไฮโดรเจนยึดและ hydrophilicity ของกลุ่ม hydroxymethyl [18]มันยังได้รายงานว่า กลุ่มการ hydroxy ในตำแหน่ง 4 บนแหวนอิมิดาโซล มีบทบาทสำคัญในความสัมพันธ์ผูก และชดเชยข้อเสียของ lipophilicity ของกลุ่ม alkyl ขนาดใหญ่ [18]ผลเหล่านี้แสดงว่ากลุ่มขนาดกลาง alkyl hydroxy, CHMeOH และ CMe2OH ดีสำหรับ substituent 4-ตำแหน่งบนแหวนอิมิดาโซล นอกจากนี้ กลุ่ม ionizable เป็นอย่างดีสำหรับความสัมพันธ์ผูกพัน [18]Candesartan และ olmesartan มีความสัมพันธ์สูงสุดสำหรับ receptors AT1 ตาม irbesartan และ eprosartan Valsartan, telmisartan และ EXP 3174 มีคล้าย affinities ที่เกี่ยวกับ ten-fold น้อยกว่าของ candesartan Losartan มีความสัมพันธ์น้อยที่สุด [6] ความสัมพันธ์ aRBs' สำหรับตัวรับ AT2 โดยทั่วไปจะต่ำกว่ามาก (หรือประมาณ 10000 ครั้งน้อย) กว่า AT1 ชนิดย่อย ดังนั้น พวกเขาอนุญาตให้นพาวเวอร์กระตุ้นของตัวรับ AT2 [19]

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ความสัมพันธ์ tructure กิจกรรม (SAR)
ส่วนใหญ่ ARBs มี pharmacophore เดียวกันเพื่อความแตกต่างในลักษณะทางชีวเคมีและสรีรวิทยาของพวกเขาเป็นส่วนใหญ่เนื่องจาก substituents ที่แตกต่างกัน กิจกรรมของยาเสพติดจะขึ้นอยู่กับความสัมพันธ์ของตนสำหรับเว็บไซต์ของพื้นผิวและความยาวของเวลาที่มันผูกกับเว็บไซต์ substituents lipophilic เช่นกลุ่มอัลคิลเชิงเส้นที่ 2 ตำแหน่งในแหวน imidazole ร่วมกับกลุ่ม biphenyl-methyl ร่วมกับกระเป๋าน้ำของตัวรับ กลุ่มที่เป็นกรดเช่น tetrazole CO2H หรือ NHSO2CF3 ที่ 1 ตำแหน่งของกลุ่ม biphenyl-methyl จะผูกกับตำแหน่งพื้นฐานในการรับและจะต้องเป็นกิจกรรมที่เป็นศัตรูที่มีศักยภาพ. [18]
ใน valsartan แหวน imidazole ของ Losartan ได้รับ แทนที่ด้วยกรดอะมิโน acylated. [4]
substituents หลายคนได้รับการพยายามที่ 4 และ 5 ตำแหน่งแหวน imidazole คลอโรและกลุ่ม hydroxymethyl เชื่อมต่อกับตำแหน่งเหล่านี้ใน Losartan อาจจะไม่มีความสำคัญมากในการรับผลผูกพันตั้งแต่ ARBs อื่น ๆ ที่ไม่ได้มีการทำงานเป็นกลุ่มเหล่านี้และมีการเทียบเคียงหรือดีกว่าความพอใจที่มีผลผูกพันกว่า Losartan Irbesartan มีกลุ่มคาร์บอนิลที่ตำแหน่ง-5, ทำงานเป็นใบเสร็จพันธะไฮโดรเจนในสถานที่ของกลุ่ม hydroxymethyl ของ Losartan ส่งผลให้อีกต่อไปจับกับตัวรับ. [1] [4] [18]
โครงสร้างของ eprosartan เป็น หนึ่งที่มีความแตกต่างมากที่สุดจาก ARBs อื่น ๆ ที่กลุ่ม biphenyl-methyl ปกติได้ถูกแทนที่โดยกลุ่มเบนซิล Carboxy ที่เลียนแบบใกล้ชิดมากขึ้นครึ่งฟีนอลของกลุ่ม Tyr4 ของอ่างที่สอง นี้ส่งผลให้มีการเปลี่ยนแปลงในแข็งแรงจับกับตัวรับ แต่ผลกระทบทางชีวเคมีและสรีรวิทยาจะไม่ได้ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ. [1]
telmisartan มีกรดคาร์บอกซิลิกที่ 2 ตำแหน่งของกลุ่ม biphenyl-methyl และมีศักยภาพมากขึ้นกว่าอะนาล็อก tetrazole. [ 1]
มันได้รับรายงานว่าอิมิดาโซลที่มี hydroxymethyl Carboxy และกลุ่มที่ 4 และตำแหน่งที่ 5 มีกิจกรรมปฏิปักษ์ที่มีศักยภาพที่เกิดจากไฮโดรเจนและความชอบน้ำของกลุ่ม hydroxymethyl. [18]
นอกจากนี้ยังได้รับรายงานว่าไฮดรอกซี กลุ่ม 4 ตำแหน่งแหวน imidazole มีบทบาทสำคัญในความสัมพันธ์ที่มีผลผูกพันและชดเชยข้อเสียของ lipophilicity ของกลุ่มอัลคิลขนาดใหญ่. [18]
ผลการศึกษานี้แสดงให้เห็นว่ากลุ่มอัลคิลไฮดรอกซีขนาดกลางเช่น CHMeOH และ CMe2OH เป็นที่ดีสำหรับการแทนที่ของ 4 ตำแหน่งแหวน imidazole นอกจากนี้กลุ่มแตกเป็นอย่างดีสำหรับความสัมพันธ์ที่มีผลผูกพัน. [18] Candesartan olmesartan และมีความสัมพันธ์สูงสุดสำหรับการรับ AT1 ตาม Irbesartan และ eprosartan valsartan, telmisartan และ EXP 3174 มีความพอใจที่คล้ายกันที่มีประมาณสิบเท่าน้อยกว่า Candesartan losartan มีความสัมพันธ์น้อย. [6] ความสัมพันธ์ ARBs เพื่อรับ AT2 โดยทั่วไปต่ำกว่ามาก (หรือประมาณ 10,000 ครั้งน้อยกว่า) สำหรับย่อย AT1 ดังนั้นพวกเขาจึงช่วยให้การกระตุ้น จำกัด ของการรับ AT2. [19]

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

tructure กิจกรรมสัมพันธ์ ( SAR )
ที่สุดของ arbs มีฟาร์มาโคฟอร์เดียวกันดังนั้นความแตกต่างในผลทางชีวเคมี และสรีรวิทยาของพวกเขาเป็นส่วนใหญ่เนื่องจากหมู่ต่าง ๆ กิจกรรมของยาขึ้นอยู่กับความสัมพันธ์ของเว็บไซต์สำหรับพื้นผิวและความยาวของเวลาที่มันผูกกับเว็บไซต์หมู่อัลคิลลิโพฟิลิกเหมือนเส้นกลุ่มที่ 2-position บนวงแหวนอิมิดาโซลร่วมกับไบฟีนิลเมทิลกรุ๊ป เชื่อมโยงกับ ) กระเป๋าของรีเซพเตอร์ กลุ่มที่เป็นกรด เช่น tetrazole co2h , หรือ nhso2cf3 ที่ 1-position ของไบฟีนิลเมทิลกรุ๊ปจะผูกกับตำแหน่งขั้นพื้นฐานใน receptor ที่จําเป็นสําหรับกิจกรรมและปฏิปักษ์ที่มีศักยภาพ ในวัลซาร์แทน [ 18 ]
,ส่วนแหวนของ losartan อิมิดาโซล ได้ถูกแทนที่ด้วย acylated กรดอะมิโน [ 4 ]
หลายหมู่ได้พยายามที่ 4 - และ 5 - ตำแหน่งบนวงแหวนอิมิดาโซล .ที่เห็นกลุ่มซีและเชื่อมต่อกับตำแหน่งเหล่านี้ได้รับอาจจะไม่ได้มีความสำคัญมากในการเข้าเล่มตั้งแต่ arbs อื่น ๆไม่ได้มีหมู่ฟังก์ชันเหล่านี้และได้เทียบเท่าหรือดีกว่า affinities ผูกพันกว่าขนาด . เบสซาร์แทนมีคาร์บอนิลกลุ่มที่ 5-position , ทํางานเป็น ไฮโดรเจนบอนด์ พระนาสิกในสถานที่ของกลุ่มของยาโลซาร์แทนซี ,ส่งผลให้ยาวผูกกับตัวรับ [ 1 ] [ 2 ] [ 18 ]
โครงสร้างของ eprosartan เป็นหนึ่งที่แตกต่างจากอื่น ๆส่วนใหญ่ arbs , ปกติไบฟีนิลเมทิลกรุ๊ปได้ถูกแทนที่ด้วยคาร์บอกซี่ เบนซิล กลุ่มที่เลียนแบบมากขึ้นอย่างใกล้ชิดของกลุ่มโดฟีน tyr4 อ่างทอง 2การเปลี่ยนแปลงนี้ผลลัพธ์ที่แข็งแกร่งผูกกับตัวรับ แต่ผลทางชีวเคมี และสรีรวิทยาจะเพิ่มขึ้นอย่างมาก [ 1 ]
เทลมิซาร์แทนมีกรดคาร์บอกซิลิกที่ 2-position ของไบฟีนิลเมทิลกรุ๊ปและมีศักยภาพมากขึ้นกว่า tetrazole อนาล็อก [ 1 ]
มันได้รับรายงานว่าอิมิดาโซลที่ซีและกลุ่มคาร์บอกซี่ที่ 4 - 5 ตำแหน่งครอบครองกิจกรรมปฏิปักษ์ที่มีศักยภาพเกิดจากพันธะไฮโดรเจน และ hydrophilicity ของกลุ่มซี [ 18 ]
ก็ยังได้รับรายงานว่า มีกลุ่มไฮดรอกซีในการบนวงแหวนอิมิดาโซล , มีบทบาทสําคัญในความใกล้ชิดผูกพัน และชดเชยข้อเสียของ lipophilicity ของกลุ่มอัลคิลขนาดใหญ่ . [ 18 ]
ผลลัพธ์เหล่านี้แสดงให้เห็นว่ากลุ่มไฮดรอกซีอัลขนาดกลาง เช่น chmeoh cme2oh และเป็นมงคลสำหรับอะตอมซึ่งแทนที่อะตอมอื่นในโมเลกุลของการบนวงแหวนอิมิดาโซล . นอกจากนี้ กลุ่มไอออนไนซ์ได้อย่างเป็นอย่างดีสำหรับ affinity binding . [ 18 ]

แคนดีซาร์แทนโอลมีซาร์แทนได้สูงสุดและ affinity สำหรับ 1 ตัวรับ ตามด้วยเบสซาร์แทน และ eprosartan . วัลซาร์แทน ,เทลมิซาร์แทนและ EXP 3174 มี affinities คล้ายกันที่ประมาณสิบเท่าน้อยกว่าของแคนดีซาร์แทน . องค์การมีความสัมพันธ์ทาง arbs อย่างน้อย [ 6 ] ' สำหรับ at2 ตัวรับทั่วไปที่ต่ำกว่า ( หรือประมาณ 10 , 000 ครั้ง น้อยกว่า ) สำหรับกลุ่ม 1 . จึงช่วยกระตุ้นการใช้อำนาจของ at2 ตัวรับ [ 19 ]