INTRODUCTIONResearch on neurobiolog

INTRODUCTION
Research on neurobiological mechanisms in the pathogenesis of alcohol dependence in recent years has led to a fundamental change in the understanding of this disease as a neurobiological disorder. Therefore, studies have shown that particularly alcohol seeking behaviour is closely associated with changes in dopaminergic transmission in the mesocorticolimbic brain circuits (Soderpalm et al., 2009; Tupala and Tiihonen, 2004). But also other central nervous systems like the opioid systems (Mendez and Morales-Mulia, 2008; Rodriguez-Arias et al., 2010), glutamatergic-and GABA-ergic neurotransmission (Bleich and Hillemacher, 2009; Colombo et al., 2004; Heinz
et al., 2009), the serotonergic system and changes in neuroendocrinological function have been described (Clarke et al., 2008; Hillemacher et al., 2007a;
Kiefer and Wiedemann, 2004). Beside changes in neurotransmission and endocrinology, studies also focused on genetic and epigenetic alterations in alcohol dependence, describing a series of candidate genes for alcohol dependence (Bleich and Hillemacher, 2009; Ducci and Goldman, 2008; Gelernter and Kranzler, 2009). This review will focus on recent research regarding changes of appetite-regulating hormones in alcohol dependence and the importance of alterations in gene transcription due to epigenetic mechanisms and altered function on transcription factors.

THE ROLE OF APPETITE REGULATION IN ALCOHOL DEPENDENCE
AND CRAVING
Recent investigations have focused on the role of the appetite-regulating system in alcohol dependence (Kiefer and
Wiedemann, 2004; Pelchat, 2002). Regarding neuroenddocrinological alterations of appetite-regulating neuropeptides, leptin and ghrelin have received most attention (Addolorato et al., 2006; Kiefer et al., 2001a, b; Kraus et al., 2005). However, other appetite-regulating pathways have also been investigated in the context of alcohol dependence, which are not in the focus of this review. These include, e.g. gut-liver-brain pathway including alterations in the secretion of insulin and other appetitive hormones like, for example thyroid hormones. For further discussion of these pathways see e.g. Ronis et al., 2007, and Leggio, 2009.




Leptin
Leptin is an adipocytokine secreted by white adipose cells. While leptin has numerous ways of action (and probably still not all unrevealed up to now), one main mechanism seems to be the action in the arcuate nucleus of the mediobasal hypothalamus. There, leptin inhibits the action of neurons expressing the appetite-stimulating neuropeptide agouti related peptide and neuropeptide Y, and activates the appetite-reducing transmitters POMC (proopiomelanocortin) and cocaine and amphetamine-regulated transcript (for review on the action of leptin, see Schwart and Port, 2005). First studied by Kiefer et al. (2001a, c) described an increase of leptin plasma levels in alcohol-dependent patients being associated with elevated alcohol craving measured by a visual analogue scale. Other studies showed that leptin plasma concentrations were elevated during chronic alcohol consumption (Nicolas et al., 2001) with normalization during abstinence (Wurst et al., 2003). Using a large study sample of 189 alcohol-dependent patients at the beginning of alcohol detoxification, we were able to confirm this previous data for both genders, finding a highly significant association between leptin serum levels and alcohol craving measured by the Obsessive Compulsive Dinking Scale (Hillemacher et al., 2007a) While pathophysiology behind the association between leptin and craving remain unrevealed and speculative, one important hypothesis focus on the influence of leptin on activating secretion of POMC, which through post translational modification leads to different active derivate, including adrenocorticotropic hormone (ACTH) and -endorphins (Muschler et al., 2010). Both ACTH, influencing the hypothalamic-pituitary-adrenocortical (HPA) axis and -endorphins, affecting the mesolimbic reward syetem, have been closely linked with craving and anxiety in alcohol dependence (Junghanns et al., 2003; Kiefer et al., 2002; Kiefer and Wiedemann, 2004).




Adiponectin and resistin
Also other adipocytokines like adiponectin and resistin have been subject to recent research. Recent pre-clinical and clinical studied showed an increase of both serum levels under alcohol intake (Pravdova et al., 2007; Sierksma et al., 2004). In a first study, we analysed a sample of 88 patients at admission for alcohol detoxification and after 1 week of withdrawal treatment in comparison to 89 healthy controls (Hillemacher et al., 2009b). Findings of this study showed that the extent of alcohol craving, obtained using the Obsessive Compulsive Drinking Scale (OCDS), was associated negatively with adiponectin serum levels inmale alcoholic patients on a significant level. Adiponectin and resistin levels were both significantly elevated in patients with alcohol dependence at both dates (admission and after 1 week of treatment) compared with the healthy control group. In the course of withdrawal and early abstinence, adiponectin decreased significantly during the 7-day period while resistin serum levels showed a slight, not significant increase. These findings provide first evidence that also other adipocytokines may be involved in the pathophysiology of alcohol dependence and alcohol seeking behaviour. However, the pathophysiology behind these findings remains unclear. It fits well that adiponectin, known to act as an opponent of leptin in appetite regulation, is inversely associated with craving. Several studies showed effects of adiponectin on the CNS (Kos et al.,2007) by an involvement in the central nervous appetite regulation via enhancement of the AMPK (AMP-activated protein kinase) activity in the arcuate hypothalamus (Kadowaki et al., 2008; Qi et al., 2004). It can be hypothesized that these effects on the hypothalamic level may influence mesolimbic neurotransmission and therefore alcohol craving, while profound studies are necessary to back up this hypothesis.






Ghrelin
Furthermore, the gastrointestinal and also appetite-regulating peptide ghrelin has received attention regarding a possible role in the neurobiology of alcohol dependence. Thisappetite-regulating neuropeptide is expressed in specialized cells in the pancreas and stomach and exerts different mechanisms of action. The main mechanisms of action seem to be the stimulation of the expression of growth hormone and the activation of the cholinergic-dopaminergic reward link in the brain reward system (Inui et al., 2004; Jerlhag, 2008; Jerlhag et al., 2006; Mondal et al., 2005). Preclinical studies have also focused on a possible role of ghrelin antagonists in the treatment of alcohol-dependent behaviour with promising results for further pharmacological approaches (Jerlhag et al., 2009), which has also been discussed in more detail in a recent review by Leggio (2010). Although the role of ghrelin in the central nervous reward system is well studied in animals, results regarding humans are contradictory (Addolorato et al., 2006; Kim et al., 2005; Kraus et al., 2005). While Kraus et al. described elevated ghrelin serum levels in alcohol-dependent patients at the beginning of alcohol withdrawal, Addolorato et al. found lowered ghrelin levels in actively drinking alcoholics. Similar results were described by Badaoui et al. (2008), who found decreased plasma ghrelin levels as well as lowered ghrelin levels in fundic biopsies in alcohol-dependent patients. Additionally, findings from the Addolorato study showed a positive association between ghrelin serum levels and alcohol craving. In an own investigation regarding different types of alcohol dependence by using Lesch’s typology of alcohol dependence (Lesch and Walter, 1996), we found a trend for an association between ghrelin and craving scores particularly in patients of Lesch’s type 1 (Hillemacher et al., 2007c). Furthermore, a previous investigation described elevated ghrelin serum levels in abstinent patients (Kim et al., 2005), which may poin to long-lasting disturbance of ghrelin metabolism in alcohol dependence. Taken together, human studies on alterations of ghrelin metabolism in alcohol dependence are contradictory and difficult to intepret, as most of these studies investigated different patients groups (e.g. psychiatric patients vs. internal patients) and settings and at variable time-points of withdrawal/abstinence.
INFLUENCE OF TRANSCRIPTION FACTORS ON ENDOCRINOLOGICAL MECHANISMS IN ALCOHOL DEPENDENCE
Many factors influencing protein transcription have been identified in the past. One of these is the influence of transcription factors, adhering to the DNA and promoting or inhibiting mRNA transcription. However, little is known regarding the role of transcription factors in the regulation and expression of transmitters relevant for addictive behaviour. One recent investigation from our group focused on the role of the CAG trinucleotide repeat of the androgen receptor (AR). The AR, located on chromosome Xq11-12, belongs to a family of ligand-activated nuclear transcription factors. Two isoforms of the AR have been identified (AR-A,AR-B), both encoded by the same gene (Wilson and McPhaul, 1994; Zhou et al., 1994). Testosterone or dihydro-testosterone binds to the testosterone-binding domain of the AR, building a complex (Mooradian et al., 1987). This complex binds to the DNA, acting as a transcription factor forvarious transmitters, including leptin and POMC (Fig.1). However, the function of the AR is regulated partially by a trinucleotide CAG repeat in the encoding sequence of the receptor gene (Chamberlain et al., 1994).

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

แนะนำวิจัยกลไก neurobiological ในพยาธิกำเนิดของการพึ่งพาเหล้าในปีที่ผ่านมาได้นำไปเปลี่ยนแปลงขั้นพื้นฐานในความเข้าใจของโรคนี้เป็นโรค neurobiological ดังนั้น การศึกษาแสดงให้เห็นว่าแอลกอฮอล์โดยเฉพาะอย่างยิ่งพฤติกรรมการแสวงหาอย่างใกล้ชิดที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงในส่ง dopaminergic ในวงจรสมองของ mesocorticolimbic (Soderpalm et al., 2009 Tupala และ Tiihonen, 2004) แต่ยัง ระบบประสาทส่วนกลางอื่น ๆ เช่นระบบ opioid (เมนเดสและราเลสห้อง 2008 Rodriguez-Arias et al., 2010), glutamatergic- และ ergic น้ำนมข้าวกล้องงอก neurotransmission (Bleich และ Hillemacher, 2009 โคลอมโบเอ็ด al., 2004 Heinzร้อยเอ็ด al., 2009), ระบบ serotonergic และการเปลี่ยนแปลงในฟังก์ชัน neuroendocrinological ได้อธิบายไว้ (คลาร์ก et al., 2008 Hillemacher et al., 2007aคีเฟอร์แล้ว Wiedemann, 2004) ข้างแปลง neurotransmission และทันต ศึกษายังเน้นการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรม และ epigenetic ในพึ่งพาเหล้า อธิบายชุดของยีนผู้พึ่งพาเหล้า (Bleich และ Hillemacher, 2009 Ducci และโกลด์แมน 2008 Gelernter ก Kranzler, 2009) บทความนี้จะเน้นการวิจัยล่าสุดเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงของฮอร์โมนที่ควบคุมความอยากอาหารในแอลกอฮอล์พึ่งพาและความสำคัญของการเปลี่ยนแปลงใน transcription ของยีนเนื่องจากกลไก epigenetic และฟังก์ชันใน transcription ปัจจัยการเปลี่ยนแปลงบทบาทของการควบคุมความอยากอาหารในแอลกอฮอล์พึ่งพา และแกะสลัก ตรวจสอบล่าสุดได้เน้นบทบาทของระบบการควบคุมความอยากอาหารในพึ่งพาเหล้า (คีเฟอร์ และWiedemann, 2004 Pelchat, 2002) เกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลง neuroenddocrinological ของ neuropeptides ควบคุมความอยากอาหาร leptin และ ghrelin ได้รับความสนใจมากที่สุด (Addolorato และ al., 2006 คี al. et, 2001a, b Kraus et al., 2005) อย่างไรก็ตาม มนต์อื่น ๆ ควบคุมความอยากอาหารได้ยังถูกตรวจสอบในบริบทของการพึ่งพาเหล้า ซึ่งไม่ได้อยู่ในโฟกัสของบทความนี้ เหล่านี้ไว้ ทางเดินเช่นลำไส้ตับสมองรวมถึงการเปลี่ยนแปลงในการหลั่งอินซูลินและฮอร์โมน appetitive อื่น ๆ เช่น เช่นไทรอยด์ฮอร์โมน สำหรับคำอธิบายเพิ่มเติมของมนต์เหล่านี้ดูเช่น Ronis et al., 2007 และ Leggio, 2009LeptinLeptin เป็น adipocytokine เป็น secreted โดย adipose เซลล์สีขาว Leptin มีหลายวิธีการดำเนินการ (และคงยังไม่ใช่ทั้งหมดอย่างมีเงื่อนงำถึงตอนนี้), กลไกหลักน่าจะ เป็นการดำเนินการในนิวเคลียส arcuate mediobasal hypothalamus มี leptin ยับยั้งการดำเนินการของ neurons แสดง neuropeptide กระตุ้นความอยากอาหาร agouti เกี่ยวข้องเพปไทด์และ neuropeptide Y และเรียกใช้ลดความอยากอาหารกระ POMC (proopiomelanocortin) และโคเคนและเสียงบรรยายกำหนดแอมเฟตามีน (ตรวจสอบการกระทำของ leptin ดู Schwart และพอร์ต 2005) ก่อน เรียนโดยคี et al. (2001a, c) อธิบายการเพิ่มขึ้นของระดับพลาสมา leptin ในผู้ป่วยขึ้นอยู่กับเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ที่ถูกเชื่อมโยงกับแอลกอฮอล์สูงอยากวัดตามมาตราส่วนแบบอนาล็อกภาพ การศึกษาอื่น ๆ แสดงให้เห็นว่า ความเข้มข้นของพลาสมา leptin ได้ยกระดับระหว่างแอลกอฮอล์เรื้อรัง (Nicolas et al., 2001) โดย มีฟื้นฟูระหว่างโมทนาพระคุณ (Wurst et al., 2003) ใช้ตัวอย่างการศึกษาขนาดใหญ่ของผู้ป่วยขึ้นอยู่กับแอลกอฮอล์ 189 ที่จุดเริ่มต้นของการล้างพิษแอลกอฮอล์ เราไม่สามารถยืนยันข้อมูลก่อนหน้านี้ผสานระหว่างเพศทั้งสอง ค้นหาความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญสูงระหว่าง leptin ระดับ serum และวัด โดย Obsessive Compulsive Dinking สเกล (Hillemacher et al., 2007a) ขณะ pathophysiology อยู่เบื้องหลังความสัมพันธ์ระหว่าง leptin และอยากอยากแอลกอฮอล์ยังคง unrevealed และการเก็งกำไร หนึ่งสมมติฐานสำคัญเน้นอิทธิพลของ leptin หลั่งของ POMC ซึ่งผ่านไปรษณีย์ translational แก้ไขนำไปใช้งานแตกต่างกัน derivate, adrenocorticotropic ฮอร์โมน (ACTH) และ-เอ็นดอร์ฟิน (Muschler et al., 2010) ที่เปิดใช้งาน ทั้ง ACTH ชัก (HPA) แกนและ-เอ็นดอร์ฟิน hypothalamic-ต่อมใต้สมอง-adrenocortical กระทบ syetem รางวัล mesolimbic อย่างใกล้ชิดเชื่อมโยงกับการแกะสลักและความวิตกกังวลในการพึ่งพาเหล้า (Junghanns et al., 2003 คีและ al., 2002 คีเฟอร์แล้ว Wiedemann, 2004)Adiponectin และ resistinยัง adipocytokines อื่น ๆ เช่น adiponectin resistin ได้ มีงานวิจัยล่าสุด ล่าสุดทางคลินิกก่อน และคลินิกศึกษาพบว่าการเพิ่มขึ้นของระดับ serum ทั้งภายใต้บริโภคแอลกอฮอล์ (Pravdova et al., 2007 Sierksma et al., 2004) ในการศึกษาครั้งแรก เรา analysed ตัวอย่างของผู้ป่วยที่ 88 ที่ครบถ้วน สำหรับการล้างพิษของแอลกอฮอล์ และหลัง จาก 1 สัปดาห์ถอนรักษาโดยควบคุมสุขภาพ 89 (Hillemacher et al., 2009b) ผลการวิจัยของการศึกษานี้แสดงให้เห็นว่า ขอบเขตของแอลกอฮอล์ซื้อ รับใช้ Obsessive Compulsive ดื่มสเกล (OCDS), มีสัมพันธ์ทางลบกับ adiponectin เซรั่มระดับ inmale แอลกอฮอล์ผู้ป่วยในระดับสำคัญ Adiponectin และ resistin ระดับได้ทั้งสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วยที่มีแอลกอฮอล์การพึ่งพาที่ทั้งสองวัน (ชมและ หลังรักษา 1 สัปดาห์) เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมเพื่อสุขภาพ ในหลักสูตรถอนและโมทนาพระคุณต้น adiponectin ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในช่วงระยะเวลา 7 วันขณะ resistin ระดับ serum พบการเพิ่มขึ้นเล็กน้อย ไม่สำคัญ ผลการวิจัยเหล่านี้ให้หลักฐานแรกที่ยัง adipocytokines อื่น ๆ อาจจะเกี่ยวข้องกับ pathophysiology พึ่งพาสุราและแอลกอฮอล์พฤติกรรมแสวงหา อย่างไรก็ตาม pathophysiology หลังค้นพบเหล่านี้ยังคงไม่ชัดเจน ดีพอว่า adiponectin รู้จักทำหน้าที่เป็นคู่ต่อสู้ของ leptin ในการควบคุมความอยากอาหาร inversely เกี่ยวข้องกับอยาก หลายการศึกษาพบว่าผลของ adiponectin ใน CNS (คอส et al., 2007) โดยการมีส่วนร่วมในการควบคุมอาหารกลางประสาทผ่านของกิจกรรม AMPK (เรียกใช้แอมป์โปรตีน kinase) ใน hypothalamus arcuate (Kadowaki et al., 2008 ชี่ et al., 2004) มันสามารถจะตั้งสมมติฐานว่าที่ระดับ hypothalamic ผลเหล่านี้อาจมีอิทธิพลต่อ mesolimbic neurotransmission และแอลกอฮอล์ซื้อ ในขณะที่ศึกษาลึกซึ้งจำเป็นต้องสำรองข้อมูลสมมติฐานนี้GhrelinFurthermore, the gastrointestinal and also appetite-regulating peptide ghrelin has received attention regarding a possible role in the neurobiology of alcohol dependence. Thisappetite-regulating neuropeptide is expressed in specialized cells in the pancreas and stomach and exerts different mechanisms of action. The main mechanisms of action seem to be the stimulation of the expression of growth hormone and the activation of the cholinergic-dopaminergic reward link in the brain reward system (Inui et al., 2004; Jerlhag, 2008; Jerlhag et al., 2006; Mondal et al., 2005). Preclinical studies have also focused on a possible role of ghrelin antagonists in the treatment of alcohol-dependent behaviour with promising results for further pharmacological approaches (Jerlhag et al., 2009), which has also been discussed in more detail in a recent review by Leggio (2010). Although the role of ghrelin in the central nervous reward system is well studied in animals, results regarding humans are contradictory (Addolorato et al., 2006; Kim et al., 2005; Kraus et al., 2005). While Kraus et al. described elevated ghrelin serum levels in alcohol-dependent patients at the beginning of alcohol withdrawal, Addolorato et al. found lowered ghrelin levels in actively drinking alcoholics. Similar results were described by Badaoui et al. (2008), who found decreased plasma ghrelin levels as well as lowered ghrelin levels in fundic biopsies in alcohol-dependent patients. Additionally, findings from the Addolorato study showed a positive association between ghrelin serum levels and alcohol craving. In an own investigation regarding different types of alcohol dependence by using Lesch’s typology of alcohol dependence (Lesch and Walter, 1996), we found a trend for an association between ghrelin and craving scores particularly in patients of Lesch’s type 1 (Hillemacher et al., 2007c). Furthermore, a previous investigation described elevated ghrelin serum levels in abstinent patients (Kim et al., 2005), which may poin to long-lasting disturbance of ghrelin metabolism in alcohol dependence. Taken together, human studies on alterations of ghrelin metabolism in alcohol dependence are contradictory and difficult to intepret, as most of these studies investigated different patients groups (e.g. psychiatric patients vs. internal patients) and settings and at variable time-points of withdrawal/abstinence.อิทธิพลของปัจจัย TRANSCRIPTION ENDOCRINOLOGICAL กลไกในแอลกอฮอล์พึ่งพาหลายปัจจัยที่มีอิทธิพลต่อ transcription โปรตีนได้รับการระบุในอดีต หนึ่งของเหล่านี้เป็นอิทธิพลของปัจจัย transcription ยึดมั่นในดีเอ็นเอ และส่งเสริม การ inhibiting mRNA transcription อย่างไรก็ตาม น้อยเป็นที่รู้จักกันเกี่ยวกับบทบาทของ transcription ปัจจัยในข้อบังคับของเครื่องส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับพฤติกรรมการเสพติด ตรวจสอบล่าสุดหนึ่งจากกลุ่มของเราเน้นบทบาทของ CAG trinucleotide ซ้ำของตัวรับ androgen (AR) AR ตั้งอยู่บนโครโมโซม Xq11-12 สมาชิกครอบครัวปัจจัยเรียกลิแกนด์ transcription นิวเคลียร์ 2 isoforms ของ AR ได้รับการระบุ (AR-A, AR-บี), ทั้งการเข้ารหัสจากยีนเดียวกัน (Wilson และ McPhaul, 1994 โจว et al., 1994) ฮอร์โมนเพศชายหรือฮอร์โมน dihydro binds กับฮอร์โมนรวมโดเมนของ AR อาคารคอมเพล็กซ์ (Mooradian et al., 1987) ที่ซับซ้อน binds กับดีเอ็นเอ ห้ามการ transcription ปัจจัย forvarious กระ leptin และ POMC (ภาพ) อย่างไรก็ตาม การทำงานของ AR ที่กำหนดบางส่วนเป็น trinucleotide CAG ซ้ำในลำดับการเข้ารหัสของยีนตัวรับ (แชมเบอร์เลน et al., 1994)

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

บทนำวิจัยเกี่ยวกับกลไกในการเกิดโรค neurobiological ของการพึ่งพาเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ในปีที่ผ่านมาได้นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงขั้นพื้นฐานในการทำความเข้าใจของโรคนี้เป็นโรค neurobiological
ดังนั้นการศึกษาได้แสดงให้เห็นว่าเครื่องดื่มแอลกอฮอล์โดยเฉพาะอย่างยิ่งพฤติกรรมการแสวงหามีสัมพันธ์ใกล้ชิดกับการเปลี่ยนแปลงในการส่ง dopaminergic ในวงจรสมอง mesocorticolimbic (Soderpalm et al, 2009;. Tupala และ Tiihonen, 2004) แต่ก็ยังมีระบบประสาทเช่นระบบ opioid (เม็นเดสและโมราเลส-Mulia 2008; Rodriguez-เรียส et al, 2010.) glutamatergic และ GABA-ergic neurotransmission (Bleich และ Hillemacher 2009; โคลัมโบ et al, 2004. ไฮนซ์
et al, 2009) ระบบ serotonergic และการเปลี่ยนแปลงในการทำงาน neuroendocrinological ได้รับการอธิบาย (คลาร์ก, et al, 2008;.. Hillemacher, et al, 2007A.
Kiefer และ Wiedemann, 2004) นอกจากการเปลี่ยนแปลงใน neurotransmission และต่อมไร้ท่อ, การศึกษานอกจากนี้ยังมุ่งเน้นไปที่การเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมและ epigenetic ในสุราอธิบายชุดของยีนสำหรับสุรา (Bleich และ Hillemacher 2009; Ducci และโกลด์แมน 2008; Gelernter และ Kranzler 2009) ตรวจสอบนี้จะมุ่งเน้นไปที่การวิจัยล่าสุดเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงของฮอร์โมนความอยากอาหารควบคุมในการพึ่งพาเครื่องดื่มแอลกอฮอล์และความสำคัญของการเปลี่ยนแปลงในการถอดรหัสยีนเนื่องจากกลไก epigenetic และฟังก์ชั่นการเปลี่ยนแปลงปัจจัยการถอดความ. บทบาทของความอยากอาหารกฎระเบียบในการติดสุราและอยากสืบสวนที่ผ่านมาได้มุ่งเน้นไปที่เกี่ยวกับบทบาทของระบบการควบคุมความอยากอาหารในสุรา (Kiefer และWiedemann 2004; Pelchat, 2002) เกี่ยวกับการปรับเปลี่ยน neuroenddocrinological ความอยากอาหารควบคุม neuropeptides, leptin และ ghrelin ได้รับความสนใจมากที่สุด (Addolorato et al, 2006;.. Kiefer, et al, 2001a, ข. Kraus et al, 2005) แต่เส้นทางการควบคุมความอยากอาหารอื่น ๆ ได้รับการตรวจสอบนอกจากนี้ยังมีในบริบทของการติดสุราที่ไม่ได้อยู่ในจุดสำคัญของการตรวจสอบนี้ เหล่านี้รวมถึงเช่นทางเดินลำไส้ตับสมองรวมถึงการเปลี่ยนแปลงในการหลั่งของอินซูลินและฮอร์โมน appetitive อื่น ๆ เช่นเช่นฮอร์โมนไทรอยด์ สำหรับการอภิปรายต่อไปของทางเดินเหล่านี้เห็นเช่น Ronis et al., 2007 และ Leggio 2009 Leptin Leptin เป็น adipocytokine ที่หลั่งมาจากเซลล์ไขมันสีขาว ในขณะที่ leptin มีหลายวิธีในการดำเนินการ (และอาจจะยังคงไม่ได้ทั้งหมดเก็บตัวถึงตอนนี้) หนึ่งในกลไกหลักที่ดูเหมือนว่าจะมีการดำเนินการในนิวเคลียสคันศรของมลรัฐ mediobasal มี leptin ยับยั้งการกระทำของเซลล์ประสาทแสดงความกระหายกระตุ้น neuropeptide หนูบางชนิดเปปไทด์ที่เกี่ยวข้องและ neuropeptide Y และเปิดใช้งานเครื่องส่งสัญญาณความอยากอาหารลด POMC (proopiomelanocortin) และโคเคนและหลักฐานยาบ้าควบคุม (สำหรับการตรวจสอบการกระทำของ leptin ให้ดู Schwart และท่าเรือ, 2005) การศึกษาครั้งแรกโดย Kiefer et al, (2001a, c) อธิบายการเพิ่มขึ้นของระดับ leptin พลาสม่าในผู้ป่วยติดสุราการเชื่อมโยงกับความอยากดื่มเครื่องดื่มแอลกอฮอล์สูงวัดจากขนาดของภาพที่คล้ายกัน การศึกษาอื่น ๆ พบว่าความเข้มข้นในพลาสมา leptin อยู่สูงในระหว่างการบริโภคเครื่องดื่มแอลกอฮอล์เรื้อรัง (นิโคลัส et al., 2001) ที่มีการฟื้นฟูในระหว่างการเลิกบุหรี่ (ไส้กรอก et al., 2003) ใช้กลุ่มตัวอย่างขนาดใหญ่ 189 ผู้ป่วยติดสุราที่จุดเริ่มต้นของการล้างพิษแอลกอฮอล์เราสามารถที่จะยืนยันข้อมูลก่อนหน้านี้ทั้งสองเพศในการค้นหาความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญระหว่างระดับซีรั่ม leptin และความอยากดื่มเครื่องดื่มแอลกอฮอล์วัดโดยบังคับครอบงำคิดสเกล ( Hillemacher et al., 2007A) ในขณะที่พยาธิสรีรวิทยาที่อยู่เบื้องหลังความสัมพันธ์ระหว่าง leptin และความอยากยังคงเก็บตัวและการเก็งกำไรหนึ่งโฟกัสสมมติฐานที่สำคัญเกี่ยวกับอิทธิพลของ leptin ในการเปิดใช้งานการหลั่งของ POMC ซึ่งผ่านการปรับเปลี่ยนโพสต์แปลนำไปสู่การ derivate การใช้งานที่แตกต่างกันรวมทั้งฮอร์โมน adrenocorticotropic (ACTH) และ-endorphins (Muschler et al., 2010) ACTH ทั้งสองที่มีอิทธิพลต่อ hypothalamic-ต่อมใต้สมอง-adrenocortical (HPA) แกนและ-endorphins มีผลกระทบต่อ syetem รางวัล mesolimbic ได้รับการเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับความอยากและความวิตกกังวลในการพึ่งพาเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ (Junghanns et al, 2003;. Kiefer et al, 2002. . Kiefer และ Wiedemann, 2004) Adiponectin และ resistin ยัง adipocytokines อื่น ๆ เช่น adiponectin และ resistin ได้รับเรื่องการวิจัยที่ผ่านมา ล่าสุดก่อนทางคลินิกและทางคลินิกแสดงให้เห็นว่าศึกษาการเพิ่มขึ้นของทั้งสองระดับซีรั่มภายใต้การบริโภคเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ (Pravdova et al, 2007;.. Sierksma, et al, 2004) ในการศึกษาครั้งแรกที่เราวิเคราะห์ตัวอย่างของผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษา 88 สำหรับการล้างพิษเครื่องดื่มแอลกอฮอล์และหลังวันที่ 1 สัปดาห์ของการรักษาถอนตัวเมื่อเทียบกับ 89 การควบคุมที่ดีต่อสุขภาพ (Hillemacher et al., 2009b) ผลการศึกษานี้แสดงให้เห็นว่าขอบเขตของความอยากดื่มเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ที่ได้รับโดยใช้มาตราส่วนดื่มบังคับครอบงำ (OCDS) มีความสัมพันธ์เชิงลบกับระดับซีรั่ม adiponectin inmale ผู้ป่วยที่มีแอลกอฮอล์ในระดับที่มีนัยสำคัญ Adiponectin และระดับ resistin ทั้งสองอย่างมีนัยสำคัญสูงในผู้ป่วยติดสุราในวันที่ทั้งสอง (เข้าชมและหลัง 1 สัปดาห์ของการรักษา) เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ดีต่อสุขภาพ ในหลักสูตรของการถอนตัวและเว้นช่วงต้น adiponectin ลดลงอย่างมากในช่วงระยะเวลา 7 วันในขณะที่ระดับซีรั่ม resistin แสดงให้เห็นเล็กน้อยไม่ได้เพิ่มขึ้นอย่างมาก การค้นพบนี้แสดงหลักฐานแรกที่ยัง adipocytokines อื่น ๆ ที่อาจจะเกี่ยวข้องกับพยาธิสรีรวิทยาของการติดสุราและเครื่องดื่มแอลกอฮอล์พฤติกรรมการแสวงหา แต่พยาธิสรีรวิทยาที่อยู่เบื้องหลังการค้นพบเหล่านี้ยังไม่ชัดเจน มันพอดี adiponectin ที่รู้จักกันในการทำหน้าที่เป็นฝ่ายตรงข้ามของ leptin ในการควบคุมความอยากอาหารมีความสัมพันธ์ผกผันกับความอยาก งานวิจัยหลายชิ้นแสดงให้เห็นผลกระทบของ adiponectin ในระบบประสาทส่วนกลาง (คอส et al., 2007) โดยการมีส่วนร่วมในการควบคุมความอยากอาหารประสาทส่วนกลางผ่านการเพิ่มประสิทธิภาพของ AMPK (โปรตีนไคเนสแอมป์เปิดใช้งาน) กิจกรรมในมลรัฐคันศร (Kadowaki et al., 2008 ; ฉี, et al, 2004). ก็สามารถที่จะตั้งสมมติฐานว่าผลกระทบเหล่านี้ในระดับ hypothalamic อาจมีผลต่อ neurotransmission mesolimbic และดังนั้นจึงอยากดื่มเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ขณะที่การศึกษาอย่างลึกซึ้งจำเป็นต้องมีการสำรองข้อมูลสมมติฐานนี้. Ghrelin นอกจากนี้ทางเดินอาหารและยังอยากอาหารควบคุม ghrelin เปปไทด์ได้รับความสนใจเกี่ยวกับบทบาทที่เป็นไปได้ ในชีววิทยาของการพึ่งพาเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ Thisappetite ควบคุม neuropeptide จะแสดงในเซลล์พิเศษในตับอ่อนและกระเพาะอาหารและออกแรงกลไกที่แตกต่างกันของการดำเนินการ กลไกหลักของการกระทำที่ดูเหมือนจะกระตุ้นการแสดงออกของฮอร์โมนการเจริญเติบโตและการเปิดใช้งานของการเชื่อมโยงรางวัล cholinergic-dopaminergic ในระบบการให้รางวัลสมอง (Inui et al, 2004;. Jerlhag 2008. Jerlhag et al, 2006; Mondal et al., 2005) การศึกษา Preclinical ได้มุ่งเน้นไปยังบทบาทเป็นไปได้ของคู่อริ ghrelin ในการรักษาของพฤติกรรมติดสุราที่มีแนวโน้มผลสำหรับวิธีการใช้ยาต่อไป (Jerlhag et al., 2009) ซึ่งได้รับการกล่าวถึงในรายละเอียดในการตรวจสอบที่ผ่านมาโดย Leggio (2010) แม้ว่าบทบาทของ ghrelin ในระบบกลางรางวัลประสาทที่มีการศึกษาดีในสัตว์ผลเกี่ยวกับมนุษย์ขัดแย้ง (Addolorato et al, 2006;. คิม et al, 2005;.. Kraus et al, 2005) ในขณะที่ Kraus et al, อธิบายระดับซีรั่ม ghrelin สูงในผู้ป่วยติดสุราที่จุดเริ่มต้นของการถอนแอลกอฮอล์ Addolorato et al, พบว่าลดระดับ ghrelin ในสุราดื่มอย่างแข็งขัน ผลที่คล้ายกันถูกอธิบายโดย Badaoui et al, (2008) ซึ่งพบว่าลดระดับ ghrelin พลาสม่าเช่นเดียวกับการลดระดับ ghrelin ในขริบ fundic ในผู้ป่วยติดสุรา นอกจากนี้ผลการวิจัยจากการศึกษาแสดงให้เห็นว่า Addolorato สมาคมบวกระหว่างระดับซีรั่มและ ghrelin อยากดื่มเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ ในการตรวจสอบของตัวเองเกี่ยวกับประเภทที่แตกต่างกันของการพึ่งพาเครื่องดื่มแอลกอฮอล์โดยใช้การจำแนกประเภท Lesch ของสุรา (Lesch และวอลเตอร์, 1996) เราพบว่ามีแนวโน้มความสัมพันธ์ระหว่าง ghrelin และอยากคะแนนโดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ป่วยประเภท Lesch 1 (Hillemacher et al., 2007c) นอกจากนี้การตรวจสอบก่อนหน้านี้อธิบายระดับซีรั่ม ghrelin สูงในผู้ป่วยที่ดื่มสุรา (Kim et al., 2005) ซึ่งอาจจะรบกวน Poin ยาวนานของการเผาผลาญ ghrelin ในสุรา ที่ร่วมกันศึกษาของมนุษย์ในการเปลี่ยนแปลงของการเผาผลาญใน ghrelin ติดสุรามีความขัดแย้งและยากที่จะ intepret เป็นส่วนใหญ่ของการศึกษาเหล่านี้ตรวจสอบกลุ่มผู้ป่วยที่แตกต่างกัน (เช่นผู้ป่วยจิตเวชเมื่อเทียบกับผู้ป่วยภายใน) และการตั้งค่าและตัวแปรเวลาจุดของการถอน / การเลิกบุหรี่ . อิทธิพลของปัจจัยการถอดความบน endocrinological กลไกในสุราหลายปัจจัยที่มีอิทธิพลต่อการถอดความโปรตีนได้รับการระบุในอดีตที่ผ่านมา หนึ่งในนั้นคืออิทธิพลของปัจจัยถอดความยึดมั่นในดีเอ็นเอและการส่งเสริมหรือยับยั้งการถอดความ mRNA แต่ไม่ค่อยมีใครรู้เกี่ยวกับบทบาทของการถอดความปัจจัยในการควบคุมและการแสดงออกของเครื่องส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับพฤติกรรมการเสพติด หนึ่งในการตรวจสอบที่ผ่านมาจากกลุ่มของเรามุ่งเน้นไปที่บทบาทของ CAG ซ้ำ trinucleotide รับของแอนโดรเจนนี้ (AR) เท่ที่ตั้งอยู่บนโครโมโซม Xq11-12, เป็นของครอบครัวของแกนด์เปิดใช้งานถอดความปัจจัยนิวเคลียร์ สองไอโซฟอร์มของ AR ได้รับการระบุ (AR-A, AR-B) ทั้งเข้ารหัสโดยยีนเดียวกัน (วิลสันและ McPhaul 1994. โจว, et al, 1994) ฮอร์โมนเพศชายหรือ dihydro-ฮอร์โมนเพศชายผูกกับโดเมนฮอร์โมนเพศชายที่มีผลผูกพันของ AR, สร้างที่ซับซ้อน (Mooradian et al., 1987) ที่ซับซ้อนนี้จะไปจับกับดีเอ็นเอทำหน้าที่เป็นเครื่องส่งสัญญาณถอดความปัจจัย forvarious รวมทั้ง leptin และ POMC (รูปที่ 1) อย่างไรก็ตามการทำงานของ AR ที่มีการควบคุมบางส่วนโดยทำซ้ำ CAG trinucleotide ในลำดับการเข้ารหัสของยีนที่รับ (แชมเบอร์เลน et al., 1994)

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

บทนำ
วิจัยกลไก neurobiological ในโรคติดสุรา ในปีที่ผ่านมาได้นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงขั้นพื้นฐานในความเข้าใจของโรคนี้เป็น โรค neurobiological . ดังนั้นมีการศึกษาแสดงให้เห็นว่าพฤติกรรมการแสวงหาโดยเฉพาะแอลกอฮอล์สัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการเปลี่ยนแปลงในการส่งข้อมูลเกี่ยวกับโดปามีนในวงจรสมอง mesocorticolimbic ( soderpalm et al . , 2009 ; และ tupala tiihonen , 2004 ) แต่ยังอื่น ๆระบบ เช่น ระบบประสาทส่วนกลางวัน ( เมนเดสโมราเลส Rodriguez และ Mulia , 2008 ; Arias et al . , 2010 )glutamatergic และ สารกาบา ergic นิวโรทราน ิสชั่น ( bleich และ hillemacher , 2009 ; โคลัมโบ et al . , 2004 ; ไฮนซ์
et al . , 2009 ) , และการเปลี่ยนแปลงในระบบ serotonergic ฟังก์ชัน neuroendocrinological ได้รับการอธิบาย ( คลาร์ก et al . , 2008 ; hillemacher et al . , 2007a ;
คีเฟอร์ และวิดเมิ่น , 2547 ) นอกจากการเปลี่ยนแปลงในนิวโรทราน ิสชั่น และโรคหัวใจการศึกษาที่เน้นทางพันธุกรรม Epigenetic ติดสุราและการดัดแปลงในการอธิบายชุดของยีนสำหรับผู้สมัคร ( bleich ติดสุรา และ hillemacher , 2009 ; ducci และโกลด์แมน , 2008 ; gelernter และ kranzler , 2009 )รีวิวนี้จะมุ่งเน้นไปที่การวิจัยล่าสุดเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงของฮอร์โมนที่ควบคุมความหิวในการติดสุราและความสำคัญของการเปลี่ยนแปลงของยีนถอดความเนื่องจากกลไกการเปลี่ยนแปลงการทำงานและปัจจัยการถอดความ Epigenetic

บทบาทของการควบคุมความหิวและความอยาก

ติดสุราในการสอบสวนล่าสุดได้เน้นบทบาทของความอยาก ควบคุมระบบในการติดสุรา ( Kiefer และ
วิดเมิ่น , 2004 ; pelchat , 2002 ) เกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงความอยากอาหารควบคุม neuroenddocrinological นิวโรเพ็พไทด์ , leptin และ กรีลินได้รับความสนใจมากที่สุด ( addolorato et al . , 2006 ; คีเฟอร์ et al . , 2001a , B ; เคราส์ et al . , 2005 ) อย่างไรก็ตามอาหารอื่น ๆที่ควบคุมเส้นทางยังถูกสอบสวนในบริบทของการพึ่งพาเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ ซึ่งไม่ได้อยู่ในโฟกัสของรีวิวนี้ เหล่านี้รวม เช่น ตับ สมอง ลำไส้ทางเดินรวมทั้งการดัดแปลงในการหลั่งของอินซูลินและฮอร์โมนความอยากอาหารอื่น ๆเช่น สำหรับฮอร์โมนไทรอยด์ เป็นต้น สำหรับการอภิปรายเพิ่มเติมของเส้นทางเหล่านี้ดู เช่น ronis et al . , 2007 , และ




Leggio 2009Leptin
leptin เป็น adipocytokine หลั่งโดยเซลล์ไขมันสีขาว ขณะที่ leptin ได้หลายวิธีของการกระทำ ( และอาจจะยังไม่เปิดเผยนะ ) เป็นกลไกหลักที่ดูเหมือนว่าจะกระทำใน arcuate นิวเคลียสของ hypothalamus mediobasal . มี ผลยับยั้งการกระทำของเซลล์ประสาทแสดงความหิวกระตุ้นนิวโรเพปไทด์ กูติ เปปไทด์ที่เกี่ยวข้องและนิวโรเปปไทด์ Y ,และกระตุ้นความอยากอาหารลดการส่งสัญญาณ pomc ( proopiomelanocortin ) และโคเคนและแอมเฟตามีนระเบียบฉบับ ( เพื่อการตรวจสอบในการกระทำของ leptin , เห็น schwart และพอร์ต , 2005 ) ก่อนเรียนโดยคีเฟอร์ et al . ( 2001a , C ) อธิบายการเพิ่มขึ้นของระดับพลาสมาเลปตินในผู้ป่วยติดสุรามีการเกี่ยวข้องกับการยกระดับแอลกอฮอล์วัดระดับความอยากแบบภาพการศึกษาอื่น ๆพบว่า ความเข้มข้นในพลาสมาเลปตินสูงแอลกอฮอล์เรื้อรัง ( Nicolas et al . , 2001 ) กับบรรทัดฐานในระหว่างการอด ( ไส้กรอก et al . , 2003 ) โดยใช้ตัวอย่างการศึกษาขนาดใหญ่ของ 189 ผู้ป่วยติดสุราที่จุดเริ่มต้นของการล้างพิษเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ , เราสามารถยืนยันข้อมูลก่อนหน้าสำหรับทั้งสองเพศค้นหาสมาคมสูงอย่างมีนัยสำคัญระหว่างระดับไขมันและแอลกอฮอล์ โดยวัดจากความอยากครอบงำบังคับ dinking มาตราส่วน ( hillemacher et al . , 2007a ) ในขณะที่พยาธิสรีรวิทยาหลังความสัมพันธ์ของ leptin และความอยากยังคงซ่อนอยู่และเก็งหนึ่งสำคัญสมมติฐานมุ่งเน้นอิทธิพลของเลปตินในการกระตุ้นการหลั่งของ pomc ,ซึ่งผ่านการโพสต์ภาพ นำไปสู่การใช้งานแตกต่างกัน derivate รวมถึงแผนกลยุทธ์ ( ACTH ) และ - endorphins ( muschler et al . , 2010 ) ทั้งสองมีผลต่อต่อมใต้สมอง ACTH ข , อะดรีโนคอร์ติคัล ( HPA ) แกนและ - endorphins มีผลต่อ syetem รางวัลวิถีมีโซลิมบิค ได้ถูกเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับความอยากและความวิตกกังวลในการพึ่งพาเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ ( junghanns et al . ,2003 ; คีเฟอร์ et al . , 2002 ; คีเฟอร์ และวิดเมิ่น , 2547 )




อะดิโพเนคทินและยังอื่น ๆเช่น รีซีสติน
adipocytokines อะดิโพเนคทิน และ รีซีสตินได้รับภายใต้การวิจัยล่าสุด ล่าสุดก่อนคลินิกและคลินิกศึกษาแสดงให้เห็นว่าการเพิ่มขึ้นของทั้งเซรั่มระดับภายใต้การบริโภคแอลกอฮอล์ ( pravdova et al . , 2007 ; sierksma et al . , 2004 ) ในการศึกษาแรกเราได้วิเคราะห์ตัวอย่างของผู้ป่วยที่เข้าชม 88 สำหรับการล้างพิษเครื่องดื่มแอลกอฮอล์และหลังจากสัปดาห์ที่ 1 ของการถอนการรักษาเปรียบเทียบกับ 89 มีสุขภาพดีการควบคุม ( hillemacher et al . , 2009b ) ผลการวิจัยพบว่าขอบเขตของความอยากเหล้าได้ใช้หมกมุ่นขนาดดื่มบังคับ ( ocds )มีความสัมพันธ์ทางลบกับระดับซีรั่มอะดิโพเนคทิน inmale แอลกอฮอล์ผู้ป่วยในระดับนัยสําคัญ อะดิโพเนคทินรีซีสติน ระดับทั้งสูงและอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วยติดสุราในวันที่ ( ทั้งเข้าและหลังจาก 1 สัปดาห์ของการรักษา ) เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดี ในหลักสูตรของการถอนและต้นการอดอะดิโพเนคทินลดลงอย่างมีนัยสำคัญในช่วงระยะเวลา 7 วัน ในขณะที่ระดับของซีรั่มรีซีสติน พบเล็กน้อย , ไม่สําคัญเพิ่มขึ้น ผลการวิจัยเหล่านี้มีหลักฐานแรกที่ยัง adipocytokines อื่นอาจเกี่ยวข้องกับพยาธิสรีรวิทยาของการพึ่งพาเครื่องดื่มแอลกอฮอล์เครื่องดื่มแอลกอฮอล์และพฤติกรรมการแสวงหา . อย่างไรก็ตาม พยาธิสรีรวิทยาหลังการค้นพบนี้ยังไม่ชัดเจน พอดีว่า อะดิโพเนคทิน ,ที่รู้จักกันเป็นฝ่ายตรงข้ามของเลปตินในการควบคุมความอยากอาหาร เป็นตรงกันข้ามที่เกี่ยวข้องกับความอยาก หลายการศึกษาแสดงผลของดิโพเนคตินต่อระบบประสาทส่วนกลาง ( คอส et al . , 2007 ) โดยการมีส่วนร่วมในการควบคุมความอยากอาหาร ประสาทกลาง ผ่านการเพิ่มประสิทธิภาพของ ampk ( แอมป์เปิดโปรตีนไคเนส ) กิจกรรมใน arcuate hypothalamus ( kadowaki et al . , 2008 ; ฉี et al . , 2004 )ได้ตั้งสมมติฐานว่า ผลกระทบเหล่านี้ในระดับขอาจมีอิทธิพลต่อวิถีมีโซลิมบิคนิวโรทราน ิสชั่นและดังนั้นความอยากแอลกอฮอล์ในขณะที่ลึกซึ้งศึกษาจำเป็นที่จะกลับขึ้นสมมติฐานนี้






กรีลิน
นอกจากนี้ ระบบทางเดินอาหารและยังควบคุมความอยากเปปไทด์กรีลินได้รับความสนใจเกี่ยวกับบทบาทที่เป็นไปได้ในชีววิทยาของการพึ่งพาเครื่องดื่มแอลกอฮอล์