BACKGROUNDThe Reelin gene (RELN) en

BACKGROUND
The Reelin gene (RELN) encodes an extracellular matrix protein critical in neuronal migration, cortical lamination, and overall brain development [Fatemi, 2005]. Reelin is secreted into the extracellular space, where it binds to one of two receptors (VLDL-receptor and/or the APOE receptor 2), setting off a phosphorylation cascade that, among many targets, leads to the phosphorylation of glycogen synthase kinase 3 (GSK3), a key component of the Wnt pathway [Herz and Chen, 2006]. In the adult brain, Reelin is strongly expressed in GABAergic interneurons of the hippocampus, where it has been found to play an important role in neuroplasticity and long-term potentiation, by modulating and recruiting the glutamatergic NMDA receptor to the post-synaptic cleft [Chen et al., 2005].

How to Cite this Article

Goes FS, Willour VL, Zandi PP, Belmonte PL, MacKinnon DF, Mondimore FM, Schweizer B, National Institute of Mental Health Genetics Initiative Bipolar Disorder Consortium, DePaulo JR Jr, Gershon ES, McMahon FJ, Potash JB. 2010. Sex-Specific Association of the Reelin Gene With Bipolar Disorder.

Am J Med Genet Part B 153B:549–553.

The RELN gene, which spans 517.7 kb on chromosome 7q22 and contains 65 annotated exons, is a putative candidate for involvement in both schizophrenia and bipolar disorder (BP). The chromosomal region of 7q22 has been implicated in a joint meta-analysis of BP and schizophrenia linkage studies [Badner and Gershon, 2002]. Studies have found lower Reelin mRNA expression and protein levels in GABAergic neurons of patients with schizophrenia and BP [Fatemi et al., 2000; Guidotti et al., 2000; Veldic et al., 2007], which have suggested that lower levels of Reelin expression may be associated with susceptibility to both disorders. In addition, upstream of the RELN promoter sequence is a CpG island that has been observed to be hypermethylated in the post-mortem prefrontal cortex of cases with schizophrenia compared with controls [Grayson et al., 2005], which could explain the reduced expression; notably, pharmacological agents used in the treatment of schizophrenia (clozapine [Dong et al., 2008]) and BP (valproic acid [Dong et al., 2007]) have been shown to reverse this hypermethylation. We note, however, that some recent studies have failed to replicate the observation of RELN hypermethylation in schizophrenia [Tochigi et al., 2008].

Convergent support for the involvement of Reelin in psychotic disorders has also emerged from mechanistic studies in the heterozygous reeler mouse. Although the heterozygous mouse does not have marked anatomical abnormalities of the brain, more subtle behavioral abnormalities such as delayed pre-pulse inhibition (PPI) [Barr et al., 2008] and attenuated methamphetamine-induced hyper-locomotion [Matsuzaki et al., 2007] have been reported. Interestingly, PPI abnormalities have been routinely found in schizophrenia [Greenwood et al., 2007] and, to a more modest degree, in BP [Schulze et al., 2007], while methamphetamine-induced hyper-locomotion is a widely used animal model of mania.

While there have been relatively few genetic association studies of RELN, a recent pooled genome-wide association study (GWAS) of schizophrenia found replicated evidence for association with a marker (rs7341475) in intron 4 of the RELN gene [Shifman et al., 2008]. Both the initial study and the subsequent large replication analysis of 2,274 cases and 4,401 controls found this association to be specific to females (ORgenotype = 1.58, combined P = 8.8 × 10–7), raising the possibility that the association of RELN is modified by sex. However, no subsequent replications have been reported.

In addition to the post-mortem and animal studies described, increasing genetic evidence suggests that schizophrenia and BP may share some aspects of common etiology [Potash, 2006]. In this study, we test the hypothesis that common genetic variation in RELN may be associated with BP, by performing a comprehensive linkage disequilibrium (LD)-based study of RELN in a well-characterized BP sample of 1,194 individuals from 319 nuclear families.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

พื้นหลังยีน Reelin (RELN) จแมปโปรตีนเคลือบสำคัญในการโยกย้าย neuronal เนื้อแน่นเคลือบ และพัฒนาสมองโดยรวม [Fatemi, 2005] Reelin เป็น secreted ลงในช่องว่าง extracellular ซึ่งมัน binds สอง receptors (VLDL ตัวรับ/ ตัวรับ APOE 2) อย่างใดอย่างหนึ่ง ตั้งซ้อน phosphorylation ที่ ระหว่างเป้าหมายมาก การ phosphorylation ของไกลโคเจน synthase kinase 3 (GSK3), ส่วนประกอบที่สำคัญของทางเดิน Wnt [Herz และเฉิน 2006] ในสมองผู้ใหญ่ Reelin ขอแสดง interneurons GABAergic ของฮิพโพแคมปัส ซึ่งก็ได้พบว่ามีบทบาทสำคัญใน neuroplasticity potentiation ระยะยาว โดยการเกี่ยว และสรรหาตัวรับ NMDA glutamatergic กับเพดานหลัง synaptic [เฉิน et al., 2005]วิธีการอ้างอิงบทความนี้ไป FS, Willour VL, Zandi PP, Belmonte PL, MacKinnon DF, Mondimore FM, Schweizer B สถาบันสุขภาพจิตพันธุศาสตร์โรค Bipolar ริเริ่มกิจการร่วมค้า เจอาร์ DePaulo JR, Gershon ES, FJ แม็กแมเฮิน Potash JB. 2010 สมาคมเฉพาะเพศยีน Reelin กับโรค BipolarAm J Med Genet ส่วน B 153B:549-553ยีน RELN ซึ่งครอบคลุม kb 517.7 บนโครโมโซม 7q22 และ exons 65 ประกอบประกอบด้วย เป็นต้อง putative ในโรคจิตเภทและโรค bipolar (BP) ภูมิภาคของโครโมโซมของ 7q22 มีการเกี่ยวข้องในการร่วม meta-analysis ของ BP และโรคจิตเภทเชื่อมโยงการศึกษา [Badner และ Gershon, 2002] ศึกษาพบ mRNA Reelin ล่างระดับนิพจน์และโปรตีน neurons GABAergic ของผู้ป่วยด้วยโรคจิตเภทและ BP [Fatemi et al., 2000 Guidotti และ al., 2000 Veldic et al., 2007], ซึ่งได้แนะนำว่า ระดับล่างของนิพจน์ Reelin อาจเกี่ยวข้องกับง่ายโรคทั้งสอง นอกจากนี้ ขั้นต้นน้ำลำดับโปรโมเตอร์ RELN เป็นเกาะประเภทวัสดุสิ้นเปลืองที่มีการสังเกตจะ hypermethylated ในคอร์เทกซ์ลงพ้น prefrontal กรณีมีโรคจิตเภทเปรียบเทียบกับตัวควบคุม [Grayson et al., 2005], ซึ่งจะอธิบายนิพจน์ลดลง ยวด ตัวแทน pharmacological ที่ใช้ในการรักษาโรคจิตเภท (clozapine [Dong et al., 2008]) และ BP (valproic กรด [Dong et al., 2007]) มีการแสดงกลับ hypermethylation นี้ เราทราบ อย่างไรก็ตาม ว่า บางการศึกษาล่าสุดล้มเหลวในการจำลองการสังเกตของ RELN hypermethylation ในโรคจิตเภท [โท et al., 2008]มีส่วนร่วมของ Reelin ในโรค psychotic convergent สนับสนุนได้ยังผงาดขึ้นจากเมาส์ heterozygous reeler ศึกษากลไกการทำ แม้ ว่าเมาส์ heterozygous ไม่ได้กำหนดความผิดปกติของกายวิภาคของสมอง เพิ่มเติมรายละเอียดพฤติกรรมผิดปกติเช่นล่าช้าชีพจรก่อนยับยั้ง (PPI) [บารร์ et al., 2008] ไฟฟ้าเคร...ยาบ้าทำให้เกิดไฮเปอร์-locomotion [Matsuzaki et al., 2007] มี การรายงาน เป็นเรื่องน่าสนใจ PPI ความผิดปกติเป็นประจำพบในโรคจิตเภท [Greenwood et al., 2007] ก ระดับ เจียมเนื้อเจียมตัวมากขึ้นใน BP [ชูลซ์ et al., 2007], ในขณะที่ยาบ้าทำให้เกิดไฮเปอร์-locomotion เป็นรูปสัตว์ที่ใช้กันอย่างแพร่หลายของความบ้าคลั่งในขณะที่มีการศึกษาความสัมพันธ์ทางพันธุกรรมค่อนข้างน้อย RELN สมาคมทั้งจีโนมรวมล่าสุดเรียน (GWAS) ของโรคจิตเภทที่พบหลักฐานที่จำลองแบบแล้วสำหรับสมาคมมีเครื่องหมาย (rs7341475) ใน intron 4 ของยีน RELN [Shifman et al., 2008] การศึกษาเบื้องต้นและการวิเคราะห์จำลองขนาดใหญ่ต่อมากรณี 2,274 และควบคุม 4,401 พบความสัมพันธ์นี้ให้เฉพาะหญิง (ORgenotype = 1.58 รวม P = 8.8 × 10-7), เพิ่มความเป็นไปได้ว่า ความสัมพันธ์ของ RELN แก้ไข โดยเพศ อย่างไรก็ตาม ไม่ระยะต่อมามีการรายงานลงพ้นและอธิบายการศึกษาสัตว์ เพิ่มหลักฐานทางพันธุกรรมชี้ให้เห็นว่า โรคจิตเภทและ BP อาจใช้ร่วมกันบางส่วนของวิชาการทั่วไป [Potash, 2006] ในการศึกษานี้ เราทดสอบสมมติฐานที่ว่า ความผันแปรทางพันธุกรรมทั่วไปใน RELN อาจจะเกี่ยวข้องกับ BP โดยทำการเชื่อมโยงครอบคลุม disequilibrium (LD) -จากการศึกษาของ RELN ในตัวอย่าง BP characterized เชิญบุคคล 1,194 จากครอบครัวนิวเคลียร์ 319

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ภูมิหลังยีน Reelin (RELN) ถอดรหัสโปรตีน extracellular เมทริกซ์ที่สำคัญในการย้ายถิ่นของเซลล์ประสาทเคลือบเยื่อหุ้มสมองและการพัฒนาสมองโดยรวม [Fatemi 2005]
Reelin จะหลั่งในพื้นที่นอกที่มันผูกกับหนึ่งในสองตัวรับ (VLDL-รับและ / หรือรับ ApoE 2) การปิดน้ำตก phosphorylation ว่าในหมู่เป้าหมายจำนวนมากนำไปสู่การ phosphorylation ของไคเนสเทสไกลโคเจน 3 ( GSK3) ซึ่งเป็นองค์ประกอบสำคัญของทางเดิน Wnt [เฮิร์ซและ Chen, 2006] ในสมองของผู้ใหญ่ Reelin จะแสดงมั่นใน GABAergic interneurons ของฮิบโปที่ได้รับพบว่ามีบทบาทสำคัญในการ neuroplasticity และ potentiation ในระยะยาวโดยเลตและสรรหา glutamatergic รับ NMDA กับแหว่งโพสต์ synaptic [เฉิน et al., 2005]. วิธีการ Cite ข้อนี้ไปFS, Willour VL, Zandi PP, เบลมอนต์ PL, MacKinnon DF, Mondimore FM, Schweizer B, สถาบันสุขภาพจิตแห่งชาติพันธุศาสตร์ความคิดริเริ่ม Bipolar Consortium ความผิดปกติ DePaulo จูเนียร์จูเนียร์ชั่น ES , ฮอน FJ, JB โปแตช 2010 เพศเฉพาะสมาคมยีน Reelin ด้วยโรค Bipolar. Am J Med จำพวกส่วน B 153B:. 549-553 ยีน RELN ซึ่งครอบคลุม 517.7 กิโลไบต์บนโครโมโซม 7q22 และมี 65 exons ข้อเขียนเป็นผู้สมัครสมมุติการมีส่วนร่วมใน ทั้งโรคจิตเภทและโรคสองขั้ว (BP) ภูมิภาคของโครโมโซม 7q22 ได้รับการเกี่ยวข้องใน meta-analysis ร่วมกันของความดันโลหิตและการเชื่อมโยงการศึกษาโรคจิตเภท [Badner และชั่น 2002] มีการศึกษาพบต่ำแสดงออก Reelin และระดับโปรตีนในเซลล์ประสาท GABAergic ของผู้ป่วยที่มีอาการจิตเภทและ BP [Fatemi et al, 2000. Guidotti et al, 2000. Veldic et al., 2007] ซึ่งได้ชี้ให้เห็นว่าการลดระดับของการแสดงออก Reelin อาจจะเกี่ยวข้องกับความผิดปกติของความไวต่อการทั้ง นอกจากนี้ต้นน้ำของลำดับก่อการ RELN เป็นเกาะ CpG ที่ได้รับการปฏิบัติที่จะ hypermethylated ใน prefrontal นอกชันสูตรศพของผู้ป่วยที่มีอาการจิตเภทเมื่อเทียบกับการควบคุมซึ่งสามารถอธิบายได้ว่าการแสดงออกที่ลดลง [เกรย์สัน et al, 2005.]; สะดุดตาตัวแทนยาที่ใช้ในการรักษาโรคจิตเภท (clozapine [ดง et al., 2008]) และ BP (valproic กรด [ดง et al., 2007]) ได้รับการแสดงที่จะกลับ hypermethylation นี้ เราทราบ แต่การศึกษาที่ผ่านมามีบางคนล้มเหลวที่จะทำซ้ำการสังเกตของ RELN hypermethylation ในโรคจิตเภท [Tochigi et al., 2008]. สนับสนุนบรรจบการมีส่วนร่วมของ Reelin ในความผิดปกติทางจิตยังได้เกิดจากการศึกษากลไกในเมาส์ reeler heterozygous . แม้ว่าเมาส์ heterozygous ไม่ได้มีการทำเครื่องหมายผิดปกติทางกายวิภาคของสมองผิดปกติของพฤติกรรมที่ลึกซึ้งยิ่งขึ้นเช่นความล่าช้าในการยับยั้งก่อนชีพจร (PPI) [Barr et al., 2008] และจางยาบ้าที่เกิดขึ้นมากเกินไปการเคลื่อนไหว [Matsuzaki et al., 2007] ที่ได้รับรายงาน ที่น่าสนใจความผิดปกติของ PPI ได้รับพบประจำในโรคจิตเภท [กรีนวูด et al., 2007] และในระดับที่เจียมเนื้อเจียมตัวมากขึ้นใน BP [ชูลซ์ et al., 2007] ในขณะที่ยาบ้าที่เกิดขึ้นมากเกินไปการเคลื่อนที่เป็นรูปแบบที่สัตว์ใช้กันอย่างแพร่หลาย ของความบ้าคลั่ง. ขณะที่มีพันธุกรรมค่อนข้างน้อยการศึกษาความสัมพันธ์ของ RELN การศึกษาความสัมพันธ์ของจีโนมทั้ง pooled ล่าสุด (GWAS) ของโรคจิตเภทพบหลักฐานจำลองสำหรับการเชื่อมโยงกับเครื่องหมาย (rs7341475) ใน intron 4 ของยีน RELN [Shifman et al, . 2008] ทั้งการศึกษาเบื้องต้นและการวิเคราะห์การทำแบบจำลองขนาดใหญ่ที่ตามมาของ 2,274 รายและ 4401 พบว่าการควบคุมการเชื่อมโยงนี้จะเป็นที่เฉพาะเจาะจงกับหญิง (ORgenotype = 1.58 รวม p = 8.8 × 10-7) เพิ่มความเป็นไปได้ที่ความสัมพันธ์ของ RELN มีการแก้ไขโดย เพศ. อย่างไรก็ตามยังไม่มีการซ้ำต่อมาได้รับรายงาน. นอกเหนือจากการชันสูตรศพและการศึกษาสัตว์อธิบายหลักฐานทางพันธุกรรมที่เพิ่มขึ้นแสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยโรคจิตเภทและความดันโลหิตอาจจะใช้ลักษณะบางอย่างของสาเหตุที่พบบ่อย [โปแตช 2006] ในการศึกษานี้เราจะทำการทดสอบสมมติฐานที่ว่าการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่พบบ่อยใน RELN อาจจะเกี่ยวข้องกับความดันโลหิตโดยการดำเนินการเชื่อมโยงครอบคลุมสมดุล (LD) การศึกษาของ RELN ชั่นในลักษณะที่ดีตัวอย่างของ BP 1194 บุคคลจาก 319 ครอบครัวนิวเคลียร์

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

พื้นหลังรีลินยีน ( reln Intel เมทริกซ์นอกเซลล์ ) โปรตีนสำคัญในการโยกย้าย และเปลือกเคลือบและพัฒนาสมองโดยรวมฟัตมี [ 2005 ] รีลินหลั่งลงในพื้นที่ที่เหมาะสม ซึ่งมันก็เป็นสองตัวรับ ( receptor VLDL และ / หรือ apoE ตัวรับ 2 ) ปิดการตั้งค่าฟอสโฟริเลชันน้ำตกที่ ระหว่างเป้าหมายหลายนำไปสู่ปฏิกิริยาฟอสโฟรีเลชันของไคเนส ( gsk3 ไกลโคเจน และ 3 ) เป็นส่วนประกอบสำคัญของเฮิร์ส และ เฉิน ช่อง WNT ทางเดิน [ 2006 ] ในผู้ใหญ่สมองดึงขอแสดงใน gabaergic interneurons ของฮิปโปแคมปัส ซึ่งมันได้ถูกพบว่ามีบทบาทสำคัญในเอ็น - neuroplasticity และระยะยาว ,โดย modulating การตัวรับ NMDA glutamatergic ที่ทำการไปรษณีย์ Synaptic ปากแหว่ง [ Chen et al . , 2005 ] .

วิธีการอ้างอิงบทความนี้

ไป FS , willour 6 zandi PP , คุณ แมคคินนอน เบลมอนเต้ , ผลผลิต mondimore FM , ชไวเซอร์ B , สถาบันแห่งชาติของสุขภาพจิตพันธุศาสตร์ริเริ่มไบโพลาร์กลุ่มดิพอโล้เจอาร์เจอาร์เกอร์ , ES , McMahon FJ , เจบีเกลือสินเธาว์ . 2010เพศที่เฉพาะเจาะจงของสมาคมดึงยีนโรคไบโพลาร์ .

เป็น J Med พันธุศาสตร์ส่วน B 153b : 549 ( 553 .

reln ยีน ซึ่งครอบคลุม 517.7 KB บนโครโมโซมและมีบันทึกย่อที่มี 7q22 65 , ซึ่งเป็นผู้สมัครสำหรับการมีส่วนร่วมทั้งในโรคจิตเภท โรคอารมณ์สองขั้ว ( BP )ภูมิภาคของโครโมโซมของ 7q22 ได้รับเกี่ยวข้องในการวิเคราะห์ร่วมกันของ BP และจิตเภทและการเชื่อมโยงการศึกษา badner เกอร์ [ 2002 ] การศึกษาพบกว่าดึงของการแสดงออกและระดับโปรตีนใน gabaergic เซลล์ประสาทของผู้ป่วยจิตเภทและ BP [ ฟัตมี et al . , 2000 ; guidotti et al . , 2000 ; veldic et al . , 2007 )ซึ่งชี้ให้เห็นว่ามี ระดับการแสดงออกของรีลินอาจจะเกี่ยวข้องกับทั้งเกิดความผิดปกติ นอกจากนี้ ต้นน้ำของ reln การลําดับคือ CPG เกาะที่ได้รับการตรวจสอบเพื่อให้ hypermethylated ในการชันสูตรศพพรีฟรอนท คอร์เทกซ์ของรายที่เป็นโรคจิตเภทเมื่อเทียบกับการควบคุม [ เกรย์สัน et al . , 2005 ) ซึ่งสามารถอธิบายการลดการแสดงออก โดยเฉพาะ