breakage syndrome (NBS) with NBS1 g

breakage syndrome (NBS) with NBS1 germ-line mutation is a human autosomal recessive disease characterized by genomic instability and enhanced cancer predisposition. The NBS1 gene codes for a protein, Nbs1(p95/Nibrin), involved in the processing/repair of DNA double-strand breaks. Hepatocellular carcinoma (HCC) is a complex and heterogeneous tumor with several genomic alterations. Recent studies have shown that heterozygous NBS1 mice exhibited a higher incidence of HCC than did wild-type mice. The objective of the present study is to assess whether NBS1 mutations play a role in the pathogenesis of human primary liver cancer, including HBV-associated HCC and intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC). Eight missense NBS1 mutations were identified in six of 64 (9.4%) HCCs and two of 18 (11.1%) ICCs, whereas only one synonymous mutation was found in 89 control cases of cirrhosis and chronic hepatitis B. Analysis of the functional consequences of the identified NBS1 mutations in Mre11-binding domain showed loss of nuclear localization of Nbs1 partner Mre11, one of the hallmarks for Nbs1 deficiency, in one HCC and two ICCs with NBS1 mutations. Moreover, seven of the eight tumors with NBS1 mutations had at least one genetic alteration in the TP53 pathway, including TP53 mutation, MDM2 amplification, p14ARF homozygous deletion and promoter methylation, implying a synergistic effect of Nbs1 disruption and p53 inactivation. (C) Our findings provide novel insight on the molecular pathogenesis of primary liver cancer characterized by mutation inactivation of NBS1, a DNA repair associated gene.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ซินโดรมความแตกแยก (NBS) ที่มีการกลายพันธุ์เชื้อโรคสาย nbs1 เป็นมนุษย์ autosomal ถอยโรคที่โดดเด่นด้วยความไม่แน่นอนของจีโนมและจูงใจโรคมะเร็งเพิ่มขึ้น รหัสยีน nbs1 สำหรับโปรตีน nbs1 (p95/nibrin) มีส่วนร่วมในการประมวลผล / การซ่อมแซมดีเอ็นเอแบ่งสองฝั่ง มะเร็งตับ (HCC) เป็นเนื้องอกที่ซับซ้อนและแตกต่างกันที่มีการเปลี่ยนแปลงจีโนมหลายการศึกษาล่าสุดได้แสดงให้เห็นว่าหนู nbs1 heterozygous แสดงอุบัติการณ์สูงขึ้นของมะเร็งตับกว่าไม่ป่าชนิดหนู วัตถุประสงค์ของการศึกษานี้คือการประเมินว่าการกลายพันธุ์ nbs1 มีบทบาทสำคัญในการเกิดโรคมะเร็งตับหลักของมนุษย์รวมทั้ง HCC ไวรัสตับอักเสบบีที่เกี่ยวข้องและมะเร็งท่อน้ำดี intrahepatic (ICC) แปดกลายพันธุ์ missense nbs1 ถูกระบุในหกจาก 64 (94%) hccs และสองของ 18 (11.1%) ICCS ในขณะที่มีเพียงหนึ่งความหมายเหมือนกันการกลายพันธุ์ที่พบใน 89 กรณีการควบคุมของโรคตับแข็งและโรคตับอักเสบเรื้อรังข การวิเคราะห์ผลกระทบการทำงานของการกลายพันธุ์ที่ระบุไว้ใน nbs1 โดเมน mre11 มีผลผูกพันแสดงให้เห็นว่าการสูญเสียของการ จำกัด อาวุธนิวเคลียร์ของ mre11 พันธมิตร nbs1 ซึ่งเป็นหนึ่งในการปฏิบัตการขาด nbs1 ในหนึ่งและสอง HCC ICCS ด้วยการกลายพันธุ์ nbs1 ยิ่งไปกว่านั้นเจ็ดแปดเนื้องอกที่มีการกลายพันธุ์ nbs1 มีการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมอย่างน้อยหนึ่งในทาง TP53 รวมทั้งการกลายพันธุ์ TP53 ขยาย Mdm2, p14arf ลบ homozygous และก่อการ methylation หมายความผลเสริมฤทธิ์กันของการหยุดชะงัก nbs1 และ p53 พลัง(ค) ผลการวิจัยของเราให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับนวนิยายการเกิดโรคในระดับโมเลกุลของโรคมะเร็งตับหลักที่โดดเด่นด้วยพลังการกลายพันธุ์ของ nbs1 ซ่อมแซมดีเอ็นเอของยีนที่เกี่ยวข้อง

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

กลุ่มอาการเคมีฯ (NBS) กับ NBS1 จมูกสายการกลายพันธุ์เป็นมนุษย์ autosomal recessive โรคลักษณะโดยความไม่เสถียรของ genomic predisposition มะเร็งเพิ่มขึ้น รหัสยีน NBS1 สำหรับโปรตีน Nbs1(p95/Nibrin) เกี่ยวข้องในการประมวลผล/ซ่อมแบ่งสาระคู่ดีเอ็นเอ ตับ (คาร์โล) คือ เนื้องอกที่ซับซ้อน และแตกต่างกันกับการเปลี่ยนแปลงทาง genomic หลาย การศึกษาล่าสุดได้แสดงว่า หนู NBS1 heterozygous จัดแสดงที่สูงเกิดคาร์โลมากกว่าป่าชนิดหนูไม่ได้ วัตถุประสงค์ของการศึกษาปัจจุบันคือเพื่อ ประเมินว่าการกลายพันธุ์ NBS1 มีบทบาทในพยาธิกำเนิดของมนุษย์หลักมะเร็งตับ มะเร็งท่อน้ำดี intrahepatic (ICC) และคาร์โลสัมพันธ์ด้วยขั้น ระบุในหก 64 (9 การกลายพันธุ์ NBS1 missense แปด4%) HCCs และสอง 18 (11.1%) ICCs ในขณะที่เฉพาะหนึ่งกลายพันธุ์พ้องพบในกรณีควบคุม 89 ของตับแข็งและโรคเรื้อรัง B. วิเคราะห์ลำดับหน้าที่ของกลายพันธุ์ NBS1 ระบุในโดเมน Mre11 ผูกพบสูญเสียแปลนิวเคลียร์ของคู่ค้า Nbs1 Mre11 หนึ่งของการขาด Nbs1 คาร์โลหนึ่งและสอง ICCs กับกลายพันธุ์ NBS1 นอกจากนี้ เจ็ดเนื้องอก 8 มีการกลายพันธุ์ NBS1 มีแก้ไขพันธุกรรมน้อยในทางเดิน TP53 TP53 กลายพันธุ์ MDM2 ขยาย p14ARF ลบ homozygous และโปรโมเตอร์ ปรับ หน้าที่ผลพลังของยกเลิกการ Nbs1 ทรัพยและ p53 เรียก (C) ค้นพบของเราให้เข้าใจนวนิยายเกี่ยวกับพยาธิกำเนิดโมเลกุลหลักโรคมะเร็งตับโดยยกเลิกการเรียกการกลายพันธุ์ของ NBS1 ยีนเกี่ยวข้องซ่อมแซมดีเอ็นเอ

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

เสียงแตก( NBS )พร้อมด้วยคือมัน 1 เชื้อ - สายแสดงเป็นโรคลด autosomal ของมนุษย์ที่ไร้ เสถียรภาพ genomic และปรากฏชัดว่าเป็นมะเร็งเพิ่มมากขึ้น แสดงรหัสที่ 1 ยีนโปรตีนที่แสดงสำหรับ 1 ( P 95 / nibrin )มีส่วนร่วมในการหยุดพักแบบเตียงนอนเดี่ยวขนาดใหญ่หนึ่งเตียง - เกลียวการประมวลผล/การซ่อมแซมของดีเอ็นเอ hepatocellular carcinoma (เอชซีซี)เป็นเนื้องอกที่ซับซ้อนและจากผู้ผลิตหลายรายที่มีเปลี่ยนแปลงหลาย genomicการศึกษาเมื่อเร็วๆนี้ได้แสดงให้เห็นว่า heterozygous NBS 1 หนูร่วมแสดงนิทรรศการการตกสูงกว่าของแห่งกว่าเมาส์ทำป่า - พิมพ์ วัตถุประสงค์ของการศึกษาในปัจจุบันที่มีการประเมินว่าจะแสดง 1 เข้าไปเปลี่ยนแปลงรหัสเล่นบทบาทที่ในสาเหตุของโรคหลอดเลือดสมองการป้องกันการเป็นมะเร็งตับหลักของมนุษย์รวมถึงแห่ง hbv - ที่เกี่ยวข้องและ cholangiocarcinoma intrahepatic ( ICC ) แปด missense NBS 1 เข้าไปเปลี่ยนแปลงรหัสได้รับการระบุว่าเป็น 6 ใน 64 ( 94% ) hccs และสองของ 18 ( 11.1% ) iccs ,ในขณะที่เพียงหนึ่งมีความหมายว่าคือมันมีอยู่ใน 89 การควบคุมกรณีของโรคตับแข็งและเรื้อรังโรคตับอักเสบ B .การวิเคราะห์ของที่เต็มไปด้วยประโยชน์ใช้สอยผลของที่ระบุไว้ว่าประชากร 1 เข้าไปเปลี่ยนแปลงรหัส mre 11 - มีผลผูกพันโดเมนให้เห็นความสูญเสียของนิวเคลียร์การแปลเอกสารข้อมูลของคู่ค้าแสดง 1 mre11 ,หนึ่งในความโดดเด่นสำหรับแสดงอาการขาดธาตุ 1 ,หนึ่งในสองแห่งและ iccs พร้อมด้วยประชากร 1 เข้าไปเปลี่ยนแปลงรหัส. ยิ่งไปกว่านั้นเจ็ดแปดเนื้องอกที่มีประชากร 1 เข้าไปเปลี่ยนแปลงรหัสได้อย่างน้อยหนึ่งการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมในทางเดิน TP 53 รวมถึง TP 53 คือมัน MDM 2 การขยายสัญญาณเสียง P 14 เช่นกัน...การลบ homozygous methylation แนะนำจากแพทย์และส่งเสริมซึ่งกันและกันส่อมีผลของประชากร 1 และการหยุดชะงัก inactivation P 53( c )จากการสำรวจของเราจัดให้บริการความรู้ความเข้าใจเกี่ยวกับเรื่องสาเหตุของโรคหลอดเลือดสมองการป้องกันในระดับโมเลกุลของมะเร็งตับหลักโดย inactivation คือมันของประชากร 1 ซ่อมแซมดีเอ็นเอที่เกี่ยวข้องยีน