3.3. Vitamin D and redox signalling

3.3. Vitamin D and redox signalling
The internal environment of cells is normally highly reduced,
which is critical for normal cell function and survival. Any shift from
a reduced to an oxidized state leads to oxidative stress and
dysfunction of multiple cellular processes. A large number of proteins,
which are sensitive to oxidation, have been referred to as the
redox proteome [74]. Cells have evolved a sophisticated mechanism
of intracellular signalling that is based on a localized formation of
reactive oxygen species (ROS) [75,76], which is a collective term
that refers to those oxygen species such as superoxide (O
2 ),
hydrogen peroxide (H2O2) and peroxynitrite (ONOO) that act to
modify members of the redox proteome, in the same way that
protein functions are altered through reversible phosphorylationedephosphorylation
reactions.
There are two main sites of ROS formation: the plasma membrane
and the mitochondria (Fig. 4). External signals such as cytokines,
growth factors and hormones activate receptors coupled to
PtdIns 3-kinase (PI 3-K) to produces PtdIns3,4,5P3 (PIP3) that then
stimulates NADPH oxidase (NOX) to generate O
2 , which is transformed
to H2O2 by superoxide dismutase (SOD).
Another important activator of NOX is the receptor for advanced
glycation end-product (RAGE), which senses signalling molecules
such as the advanced glycation end products (AGEs), high mobility
group box 1 (HMGB1), amyloid beta (Ab), lysophosphatidic acid
(LPA), phosphatidylserine, C3a and S100 Ca2þ-binding proteins
(Fig. 4). RAGE levels are enhanced in a number of diseases states
such as cardiovascular disease, Alzheimer's diseases (AD), diabetes,
osteoarthritis, and various tumours [77,78]. Many of these diseases
are associated with RAGE-induced inflammation so it is significant
that Vitamin D may act to modulate RAGE expression [79].
Formation of ROS by the mitochondria is a consequence of its
role in energy metabolism. Most of the electrons that enter the
electron transport chain are transferred to oxygen in an orderly
manner, but there is always a 1e2% leakage during which an
electron is transferred directly to oxygen to form O
2 , which is then
converted to H2O2 by SOD (Fig. 4). Opening of the mitochondrial
KATP channels by diazoxide reduces ROS formation [80,81]. The
resulting hyperpolarization of the mitochondrial membrane potential
will reduce both mitochondrial Ca2þ uptake and the
resulting increase in ROS production and this may explain the
beneficial effects of diazoxide in neurodegenerative diseases such
as AD [81] and multiple sclerosis (MS) [80].
A key element of the normal ROS signalling pathway is its
reversibility [82]. Once an oxidized protein has carried out its signalling
function, it has to be rapidly reduced to switch it back into
an inactive state (Fig. 4). Vitamin D acting in conjunction with
Klotho and Nrf2 regulates expression of many of the antioxidant
systems that prevent oxidative stress by removing ROS and also by
reversing the oxidative changes that occur during normal ROS
signalling. Vitamin D regulates expression of the g-glutamyl
transpeptidase (g-GT), which contributes to the synthesis of GSH 83]. It down-regulates the NOX that generates ROS [84] while
upregulating the SOD that rapidly converts O
2 to H2O2 [85].
Vitamin D also increases the activity of G6PD, glutamate cysteine
ligase (GCLC) and glutathione reductase (GR) to increase the formation
of the major redox buffer GSH [86,87]. Up-regulating the
expression of the glutathione peroxidase (Gpx) drives the conversion
of H2O2 to water [85].

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

3.3 วิตามิน D และการส่งสัญญาณรีดอกซ์สภาพแวดล้อมภายในของเซลล์เป็นปกติลดลงอย่างมากซึ่งเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการทำงานของเซลล์ปกติและความอยู่รอด การเปลี่ยนแปลงใด ๆ จากการลดลงไปยังรัฐออกซิไดซ์จะนำไปสู่ความเครียดออกซิเดชันและความผิดปกติของเซลล์กระบวนการหลาย จำนวนมากของโปรตีนที่มีความไวต่อการเกิดออกซิเดชันได้รับการเรียกว่าโปรตีนอกซ์[74] เซลล์มีการพัฒนากลไกที่มีความซับซ้อนของการส่งสัญญาณภายในเซลล์ที่อยู่บนพื้นฐานของการก่อตัวแปลออกซิเจน(ROS) [75,76] ซึ่งเป็นกลุ่มคำที่หมายถึงชนิดออกซิเจนเหล่านั้นเช่นsuperoxide (O ?? 2) ไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ (H2O2) และ peroxynitrite (? ONOO) ที่ทำหน้าที่ในการปรับเปลี่ยนสมาชิกของโปรตีนรีดอกซ์ในลักษณะเดียวกับที่ฟังก์ชั่นโปรตีนที่มีการเปลี่ยนแปลงผ่านphosphorylationedephosphorylation ย้อนกลับ. ปฏิกิริยามีสองเว็บไซต์หลักของ ROS ก่อ: เมมเบรนพลาสม่าและที่mitochondria (รูปที่. 4) สัญญาณภายนอกเช่น cytokines, ปัจจัยการเจริญเติบโตและฮอร์โมนเปิดตัวรับคู่กับPtdIns 3 ไคเนส (PI 3-K) เพื่อผลิต PtdIns3,4,5P3 (PIP3) นั้นจะช่วยกระตุ้นเอนไซม์NADPH (NOX) เพื่อสร้าง ?? O 2 ซึ่ง จะถูกเปลี่ยนไปH2O2 โดย superoxide dismutase (SOD). อีกกระตุ้นที่สำคัญของ NOX เป็นตัวรับสำหรับขั้นสูงglycation end-สินค้า (RAGE) ซึ่งรู้สึกสัญญาณโมเลกุลเช่นผลิตภัณฑ์ที่สิ้นสุดglycation ขั้นสูง (อายุ) ความคล่องตัวสูงกลุ่มกล่องที่1 ( HMGB1) เบต้า amyloid (Ab) กรด lysophosphatidic (LPA) phosphatidylserine, C3A และ S100 โปรตีนCa2þผูกพัน(รูปที่. 4) ระดับ RAGE จะเพิ่มขึ้นในจำนวนของโรคกล่าวเช่นโรคหัวใจและหลอดเลือดโรคอัลไซเม(AD), เบาหวาน, โรคข้อเข่าเสื่อมและเนื้องอกต่างๆ [77,78] หลายโรคเหล่านี้มีความเกี่ยวข้องกับการอักเสบ RAGE ที่เกิดขึ้นจึงเป็นสิ่งที่สำคัญที่วิตามินดีอาจทำหน้าที่ในการปรับเปลี่ยนการแสดงออกRAGE [79]. การก่อตัวของอนุมูลอิสระโดย mitochondria เป็นผลมาจากการที่มีบทบาทในการเผาผลาญพลังงาน ส่วนใหญ่ของอิเล็กตรอนที่เข้าสู่ห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนจะถูกโอนไปออกซิเจนในระเบียบลักษณะแต่ยังมีการรั่วไหลของ 1e2% ในช่วงที่ผู้อิเล็กตรอนจะถูกโอนโดยตรงกับออกซิเจนในรูปแบบO ?? 2 ซึ่งจะถูกแปลงเป็นH2O2 โดย SOD (รูปที่. 4) เปิดยลช่อง KATP โดย diazoxide ช่วยลดการก่อตัว ROS [80,81] hyperpolarization ที่เกิดจากศักยภาพเยื่อยลจะช่วยลดการดูดซึมCa2þทั้งยลและเพิ่มขึ้นส่งผลให้การผลิตROS และอาจอธิบายผลประโยชน์ของdiazoxide ในโรคที่เกี่ยวกับระบบประสาทเช่นเป็นโฆษณา[81] และหลายเส้นโลหิตตีบ (MS) [80]. องค์ประกอบที่สำคัญของการส่งสัญญาณทางเดินปกติ ROS เป็นของreversibility [82] เมื่อโปรตีนออกซิไดซ์ได้ดำเนินการส่งสัญญาณของฟังก์ชั่นก็จะต้องมีการลดลงอย่างรวดเร็วสลับกลับเข้ามาในสภาพที่ใช้งาน(รูปที่. 4) วิตามิน D ทำหน้าที่ร่วมกับKlotho NRF2 และควบคุมการแสดงออกของหลายสารต้านอนุมูลอิสระระบบที่ป้องกันไม่ให้ความเครียดออกซิเดชันโดยการเอาROS และโดยการย้อนกลับของการเปลี่ยนแปลงออกซิเดชันที่เกิดขึ้นระหว่างROS ปกติการส่งสัญญาณ วิตามิน D ควบคุมการแสดงออกของ G-glutamyl transpeptidase (g-GT) ซึ่งก่อให้เกิดการสังเคราะห์ของ GSH 83] มันลงควบคุม NOX ที่สร้าง ROS [84] ในขณะที่upregulating SOD ที่แปลงอย่างรวดเร็ว O ?? 2 H2O2 [85]. วิตามินดีนอกจากนี้ยังเพิ่มการทำงานของ G6PD ที่ cysteine ​​กลูตาเมลิกาเซ(GCLC) และกลูตาไธโอน reductase (GR) เพื่อเพิ่มการก่อตัวของบัฟเฟอร์รีดอกซ์ที่สำคัญGSH [86,87] ขึ้นการควบคุมการแสดงออกของกลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเด (Gpx) ไดรฟ์การแปลงของH2O2 ลงไปในน้ำ [85]

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

3.3 . วิตามิน D และรีดอกซ์สัญญาณ
สภาพแวดล้อมภายในเซลล์เป็นปกติสูงลดลง
ซึ่งสำคัญหน้าที่ของเซลล์ปกติและการอยู่รอด ใด ๆ เปลี่ยนจากการลดลงเป็นออกซิไดซ์รัฐนำไปสู่ความผิดปกติของความเครียดออกซิเดชันและ
กระบวนการโทรศัพท์มือถือหลาย เป็นจำนวนมากของโปรตีน ซึ่งมีความไวต่อปฏิกิริยาออกซิเดชัน
, ได้รับการเรียกว่า
รีดอกซ์โปรตีน [ 74 ]เซลล์ได้วิวัฒนาการมาเป็นกลไกที่ซับซ้อนของการส่งสัญญาณ
อยู่ในถิ่นเกิด
ชนิดออกซิเจนปฏิกิริยา ( ROS ) [ 75,76 ] ซึ่งรวมระยะเวลา
นั่นหมายถึงผู้ชนิดออกซิเจน เช่น ซุปเปอร์ ( O  
2 )
ไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ ( H2O2 ) และ peroxynitrite ( onoo  ) ที่ทำ

แก้ไขสมาชิกของรีดอกซ์โปรตีนในวิธีเดียวกับที่
หน้าที่ของโปรตีนมีการเปลี่ยนแปลงผ่านปฏิกิริยา phosphorylationedephosphorylation
, .
มีอยู่สองเว็บไซต์หลักของการก่อตัว ROS : พลาสมาเมมเบรน
และ mitochondria ( รูปที่ 4 ) สัญญาณภายนอกเช่น cytokines
ปัจจัยการเจริญเติบโตและฮอร์โมน , เปิดใช้งานตัวรับคู่

ptdins 3-kinase ( PI 3-k ) เพื่อผลิต ptdins3,4,5p3 ( pip3 แล้ว )
nadph oxidase ( NOx ) กระตุ้นการสร้าง  
o2 ซึ่งจะถูกเปลี่ยนโดยการสลาย
Superoxide Dismutase ( SOD ) .
อีกกิจกรรมที่สำคัญของบริษัทคือการสิ้นสุด glycation ผลิตภัณฑ์ขั้นสูง
( ความโกรธ ) ซึ่งรับรู้สัญญาณโมเลกุล
เช่น glycation ขั้นสูงผลิตภัณฑ์ ( อายุ ) )
กลุ่มสูงกล่อง 1 ( hmgb1 แอมีลอยด์เบต้า ( AB ) ) , lysophosphatidic กรด
( LPA ) , แคลเซียมและฟอสฟาทิดิลซีรีน c3a , s100 þ - ปกโปรตีน
( รูปที่ 4 )ความโกรธระดับการเพิ่มจำนวนของโรคสหรัฐอเมริกา
เช่นโรคหัวใจและหลอดเลือด โรคอัลไซเมอร์ ( AD ) , เบาหวาน , โรคข้อเข่าเสื่อมและเนื้องอกต่าง ๆ
, [ 77,78 ] หลายโรคเหล่านี้เกี่ยวข้องกับความโกรธ
กระตุ้นการอักเสบดังนั้นมันเป็นสิ่งสำคัญที่วิตามิน D อาจ
ต้องปรับสีหน้าเดือดดาล [ 79 ] .
สร้างผลตอบแทนโดยไมโทคอนเดรียเป็นเวรของ
บทบาทในการเผาผลาญพลังงาน ที่สุดของอิเล็กตรอนที่ระบุ
ห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนจะถูกออกซิเจนในลักษณะที่เป็นเอง
, แต่มีเสมอ 1e2 % รั่วไหลในการถ่ายโอนโดยตรงไปยัง
อิเล็กตรอนเป็นออกซิเจนในรูปแบบ  
O
2 ซึ่งจะแปลงเป็น H2O2 โดยข่าวสด ( รูปที่ 4 ) เปิดตัด
katp ช่องโดยการลดผลตอบแทน diazoxide [ 80,81 ]