1.Despite the usefulness, interesti

1.Despite the usefulness, interesting bioactivity and their simple
structures of a,b-unsaturated imines, the preparation, especially
alkyl and cyclic enimines, is problematic due to the tendency toward
polymerizations and hydrolysis by strong reactivity.

2.Simple condensation of unsaturated carbonyls and amines, and some
elimination strategies have been developed, but their heating
conditions should be avoided for the reactivity of products.

3.On the other hand, organic azides are important chemical substances
possessing nucleophilic amido position and diazonium site
of strong leaving group.

4.By using their intrinsic property, the
Schmidt reaction and [3þ2] cycloaddition to afford imines, have
been utilized in natural product synthesis.5

5.However, Schmidt
reaction with alcohols or olefins and azides gives corresponding
imines via aminodiazonium intermediates, and this requires strong
acids and the substrates are limited to benzyl alcohols and styrenes
to generate carbocations

6.Although simple olefins can also produce
imines with azide by way of [3þ2] cyclization, high temperatures
(>100 C) and long reaction times (from several hours to days) are required.


7.Moreover, direct transformation to ‘unsaturated’ imines
through these procedures is quite limited.

8.For these reasons a more
efficient method is required.

9.Previously, we reported novel Schmidt-type reaction of allyl
alcohols and azides to produce cyclic unsaturated imines.

10.9 Our
method can afford labile a,b-unsaturated imines under mild conditions
(0 Cert) in a short period (mostly in 10 min) (Scheme 1,
Eq. 1).10

11.0 To demonstrate further efficiency of our method, we
envisioned that pentadienyl alcohols could lead desired
a,b,g,d-unsaturated cyclic imines via pentadienyl cations, which
seem to be lesser stable than the case of azido allyl alcohols (Eq. 2).

12.Herein, we describe the full detail of total synthesis of Costa Rican
ant venom alkaloids of a,b-unsaturated imine 1, and more unstable
a,b,g,d-unsaturated imine 2 by way of allyl/pentadienyl cationmediated
Schmidt reactions.

2. Results and discussion

13.Retrosynthetic analyses of Costa Rican ant venoms are shown in
Scheme 2.

14.We envisioned that two unsaturated imine alkaloids 1 and 2 could be synthesized through common strategy

15. Thus, both
pipeline rings of unsaturated cyclic imine moieties of 1 and 2 could
be constructed from azido compounds 3 and 4 by allyl/pentadienyl
cation-mediated Schmidt reactions we developed

16. Although it is
challenging that our key step to the unsaturated imine was set at
the last stage of synthesis, the demonstrated mild reaction conditions
(0 C in 10 min) would be expected to achieve the total synthesis.
To the best of our knowledge, no example of Schmidt
reaction with pentadienol compounds has been appeared.

17.The cyclization
precursors 3 and 4 were planned to be prepared from
common intermediate 5 by chain-elongation through Hornere-Wadsworth-Emmons
reactions.

18.Aldehyde 5 was thought to
synthesize by alkylation of commercially available valeraldehyde 6.

19.Our synthetic route to ant venom alkaloid of a,b-unsaturated
imine 1 was summarized in Scheme 3.

20.First, allylation of valeraldehyde
6 followed by silylation of hydroxy group afforded 7,
which was subjected to hydroboration-oxidation to give primary
alcohol 8.

21. Unexpectedly, oxidation of 8 with SO3$pyridine complex
did not proceed (Scheme 4).

22.Dess-Martin oxidation gave desired
product 9, but the yield was slightly irreproducible.

23.We finally
found that oxidation with trifluoroacetic anhydride (TFAA) could
produce aldehyde 9 in good yield with reproducibility.

24.HornereWadswortheEmmons reaction of obtained aldehyde 9
with phosphonate 10 gave enone 11 in good yield.

25.Luche reduction
successfully afforded allyl alcohols as a diastereomeric mixture.11

26.Because the stereochemistry at allylic position would be
diminished at the stage of cyclizations, we did not separate the
diastereomers.

27.The allylic hydroxy group of product was masked
with methoxymethyl group (MOM) followed by desilylation with
TBAF under heating conditions afforded secondary alcohol 12.

28.Mitsunobu azidation of 12 with diphenylphosphoryl azide successfully
generated key intermediate 13 for a,b-unsaturated imine
synthesis.12

29.Since we have confirmed that protected hydroxy
groups can be also applicable to the cyclization reactions,9 the
MOM-masked precursor 13 was treated with trimethylsilyl tri-
fluoromethanesulfonate (TMSOTf) in dichloromethane, and the
desired reaction mediated by allyl cation 14 was successfully
proceeded to afford ant venom of a,b-unsaturated imine 1.

30.The
obtained a,b-unsaturated imine 1 was slightly unstable against
silica gel purifications, the isolation yield was moderate.

31. Alumina
column chromatography or silica gel with triethylaminecontaining
elution was not effective for purification of 1

32.Although optical rotation values of 1 or 2 were not mentioned in
the report, other spectroscopic characterization data of synthetic 1
were in accord with published values.

33.We next turned our attention to the total synthesis of
a,b,g,d-unsaturated imine alkaloid 2 though pentadienyl cations
(Scheme 5)

34. Starting from common compound alcohol 8, oxidation
with TFAA and DMSO followed by HornereWadswortheEmmons
reaction gave (E)-unsaturated ester 15 in good yield.

35.Ester 15 was
reduced to alcohol, which easily formed dimeric ether under purification.

36.Resulting alcohol was subjected to TFAA oxidation
without purification to afford aldehyde 16

37.Oxidation with manganese
dioxide was quite sluggish even in the presence of excess
oxidant.

38.The crude 16 and phosphonate 17 was successfully coupled
to afford dienyl ketone 18 in 66% for three steps.

39.The 1,2-reduction
of unstable 18 followed by MOM protection and desilylation gave
secondary alcohol 19 in 79% yield for three steps.

40.Surprisingly,
although compounds 12 and 19 were quite similar, Mitsunobu
azidation of 19 under the same condition in Scheme 3 did not afford
desired azide 20, and the starting material was recovered.

41.After
investigation of reaction conditions, benzene as a solvent could
afford 20 in 63% yield.

42.In final step, the cyclization precursor 20 was
treated with TMSOTf in dichloromethane at 0 C. Pleasingly, the
reaction was successfully completed in 10 min to afford our desired
compound, a,b,g,d-unsaturated imine alkaloid 2 via pentadienyl cation intermediate 21.


43.The product was obtained in lower yield
with triflate equivalents TfOH (32%), and Tf2NH (37%).

44. Catalytic
scandium triflate could not consume the starting material, and the
2 was yielded in 20% along with 30% of 20.

45. Although our desired
alkaloid was successfully synthesized, 2 was less stable than
a,b-unsaturated imine 1, and was easily decomposed by alumina
purification, heat, and concentrated conditions.

46.After careful research of treatment, extraction, and purification methods, ant
venom 2 was successfully purified to afford 2 in 51% yield by extraction
with ether and silica gel purification with chloroform/ether
elution.

47.The spectroscopic data for both synthetic and natural 2
were in good agreement with published values.

3. Conclusion

48.We accomplished total synthesis of labile Costa Rican ant venom
alkaloids possessing a,b-, and a,b,g,d-unsaturated imine structures.

49.The allyl/pentadienyl cation-mediated Schmidt reactions developed
by our group were set as key reactions at the last stage of
syntheses.

50. Our reactions successfully afforded unstable a,b- and
a,b,g,d-unsaturated imine alkaloids.

51.Our method could be applicable
to complex natural products containing conjugated imine
structures.

4. Experimental section
4.1. General
52.1
H and 13C NMR were recorded on a JEOL JNM-ECP500 spectrometer
(500 MHz for 1
H NMR, 125 MHz for 13C NMR).

53.Chemical
shifts are reported as d values in ppm and calibrated by residual
solvent peak (CDCl3, d 7.26 for 1
H NMR, d 77.00 for 13C NMR) or
tetramethylsilane (d 0 for 1
H NMR).

54.Abbreviations are following: s
(singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), br (broad peak), m
(complex multiplet).

55.Inflared spectra were measured on a JASCO FT/
IR-4200 spectrometer.

56.Mass spectra were recorded on a doublefocusing
mass spectrometer JEOL JMS-700 MStaion [EI (70 eV), CI,
FAB and ESI].

57.Flush column chromatography was performed by
MERCK Silica gel 60.

58.The progress of reactions was monitored by
silica gel thin layer chromatography plates (MERCK TLC Silicagel 60
F254).

59. Phosphomolybdic acid ethanol solution, ninhydrin-acetic
acid butanol solution and anisaldehyde-acetic acid-sulfuric acid
ethanol solution were used as TLC stain.

60.All reagents were purchased
from SigmaeAldrich, Wako pure chemical industries, Ltd,
TCI (Tokyo Chemical Industry, Co. Ltd), Kanto Chemical Co. Inc., and
Nakalai Tesque.

61.Used Dehydrated solventsdtetrahydrofuran,
dichloromethane and toluenedwere purchased from Kanto
Chemical, Wako pure chemical industries, Ltd, and Nakalai Tesque.

62.For the analytical data not described here, see previous report.9

4.2. 4-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)octan-1-ol (8)

63.To a solution of 2-methyl-2-butene (0.813 mL, 7.65 mmol) in
THF (12 mL) was added borane dimethylsulfide complex (0.27 mL,
3.70 mmol) at 0 C, and then the resulted solution was stirred at the
same temperature for 1 h.

64. To this solution was added olefin 7
(0.299 g, 1.23 mmol) in THF (1þ1 mL rinse).

65.The mixture was stirred
at 0 C for 3 h before treatment with saturated sodium bicarbonate
aqueous solution (2.4 mL) and 30% H2O2 solution (1.2 mL).

66.Stirred at
room temperature for 1 h, the reaction mixture was extracted by
ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and
brine.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

1.Despite the usefulness, interesting bioactivity and their simplestructures of a,b-unsaturated imines, the preparation, especiallyalkyl and cyclic enimines, is problematic due to the tendency towardpolymerizations and hydrolysis by strong reactivity. 2.Simple condensation of unsaturated carbonyls and amines, and someelimination strategies have been developed, but their heatingconditions should be avoided for the reactivity of products.3.On the other hand, organic azides are important chemical substancespossessing nucleophilic amido position and diazonium siteof strong leaving group.4.By using their intrinsic property, theSchmidt reaction and [3þ2] cycloaddition to afford imines, havebeen utilized in natural product synthesis.55.However, Schmidtreaction with alcohols or olefins and azides gives correspondingimines via aminodiazonium intermediates, and this requires strongacids and the substrates are limited to benzyl alcohols and styrenesto generate carbocations6.Although simple olefins can also produceimines with azide by way of [3þ2] cyclization, high temperatures(>100 C) and long reaction times (from several hours to days) are required.7.Moreover, direct transformation to ‘unsaturated’ iminesthrough these procedures is quite limited. 8.For these reasons a moreefficient method is required.9.Previously, we reported novel Schmidt-type reaction of allylalcohols and azides to produce cyclic unsaturated imines.10.9 เราวิธีสามารถ labile imines a, b-ในระดับที่สมภายใต้เงื่อนไขที่ไม่รุนแรง(ใบรับรอง 0) ในระยะเวลาสั้น ๆ (ส่วนใหญ่อยู่ใน 10 นาที) (แผน 1Eq. 1) .10 11.0 การสาธิตเพิ่มเติมประสิทธิภาพของวิธีการของเรา เราจินตนาการว่า pentadienyl alcohols อาจต้องa, b, g, imines d-ในระดับที่สมทุกรอบที่ผ่าน pentadienyl เป็นของหายาก ซึ่งดูเหมือนจะ คอกน้อยกว่ากรณีของ azido allyl alcohols (Eq. 2)12.Herein เราอธิบายรายละเอียดทั้งหมดของสังเคราะห์รวมคอสตาริกามดพิษ alkaloids ของ a, b-ในระดับที่สม imine 1 และเสถียรมากขึ้นa, b, g, d-ในระดับที่สม imine 2 ใช้ allyl/pentadienyl cationmediatedSchmidt ปฏิกิริยา2. ผลลัพธ์ และสนทนา13. Retrosynthetic วิเคราะห์ของ Costa Rican มดดีจะแสดงในแผนงานที่ 214. เราจินตนาการว่า สามารถสังเคราะห์ alkaloids imine ในระดับที่สมสอง 1 และ 2 ผ่านกลยุทธ์ทั่วไป15. ดังนั้น ทั้งสองตอนแหวนของ imine ทุกรอบในระดับที่สม moieties 1 และ 2 สามารถสร้างจากสาร azido ที่ 3 และ 4 โดย allyl/pentadienylcation mediated ชมิดท์ปฏิกิริยาเราพัฒนา16. แม้ว่าจะเป็นสิ่งที่ท้าทายว่า เราก้าวสำคัญสู่ imine ในระดับที่สมถูกตั้งค่าที่ขั้นตอนสุดท้ายของการสังเคราะห์ เงื่อนไขปฏิกิริยาอ่อนสาธิต(0 C ใน 10 นาที) จะคาดหวังให้มีการสังเคราะห์รวมกับความรู้ของเรา ตัวอย่างของชมิดท์ปฏิกิริยากับสาร pentadienol มีการปรากฏ 17. cyclizationprecursors 3 และ 4 ได้วางแผนเตรียมจาก5 ระดับกลางทั่วไป โดยโซ่-elongation ผ่าน Hornere วาดส์วอลทช์ Emmonsปฏิกิริยาการ18.แอลดีไฮด์ 5 มีความคิดสังเคราะห์ โดย alkylation ของ valeraldehyde ใช้ได้ในเชิงพาณิชย์ 619.ของกระบวนการผลิตสังเคราะห์ให้มดพิษอัลคาลอยด์ของ a, b-ในระดับที่สมimine 1 ถูกสรุปใน 3 แผนงาน 20.First, allylation valeraldehyde6 ตาม ด้วย silylation ของกลุ่ม hydroxy นี่ 7ที่ถูกต้อง hydroboration-ออกซิเดชันให้หลักแอลกอฮอล์ 821. อย่างกะทันหัน การเกิดออกซิเดชันของ 8 กับ SO3$ pyridine ซับซ้อนได้ดำเนินการ (แผน 4)22.Dess-มาร์ตินออกซิเดชันให้ระบุผลิตภัณฑ์ 9 แต่ผลตอบแทนมี irreproducible เล็กน้อย23. เราในที่สุดพบการเกิดออกซิเดชันที่ มี trifluoroacetic anhydride (TFAA) สามารถผลิตแอลดีไฮด์ 9 ผลตอบแทนดีกับ reproducibilityสุนัขราวแขวน HornereWadswortheEmmons ปฏิกิริยาของแอลดีไฮด์ได้รับ 9กับ phosphonate 10 ให้ enone 11 ผลตอบแทนที่ดี25. ลด Lucheสำเร็จนี่ allyl alcohols เป็น diastereomeric mixture.1126. เนื่องจาก stereochemistry ที่ตำแหน่ง allylic จะลดลงในระยะของ cyclizations เรายังไม่แยกตัวdiastereomers 27. allylic hydroxy กลุ่มของผลิตภัณฑ์หลอกลวงกลุ่ม methoxymethyl (แม่) ตาม ด้วย desilylation ด้วยTBAF ภายใต้เงื่อนไขความร้อนนี่รองแอลกอฮอล์ 1228. Mitsunobu azidation 12 กับ diphenylphosphoryl azide เรียบร้อยแล้วสร้างกลาง 13 คีย์สำหรับ imine a, b-ในระดับที่สมsynthesis.1229. เนื่องจากเราได้ยืนยันที่ป้องกัน hydroxygroups can be also applicable to the cyclization reactions,9 theMOM-masked precursor 13 was treated with trimethylsilyl tri-fluoromethanesulfonate (TMSOTf) in dichloromethane, and thedesired reaction mediated by allyl cation 14 was successfullyproceeded to afford ant venom of a,b-unsaturated imine 1. 30.Theobtained a,b-unsaturated imine 1 was slightly unstable againstsilica gel purifications, the isolation yield was moderate. 31. Aluminacolumn chromatography or silica gel with triethylaminecontainingelution was not effective for purification of 132.Although optical rotation values of 1 or 2 were not mentioned inthe report, other spectroscopic characterization data of synthetic 1were in accord with published values.33.We next turned our attention to the total synthesis ofa,b,g,d-unsaturated imine alkaloid 2 though pentadienyl cations(Scheme 5)34. Starting from common compound alcohol 8, oxidationwith TFAA and DMSO followed by HornereWadswortheEmmonsreaction gave (E)-unsaturated ester 15 in good yield.35.Ester 15 wasreduced to alcohol, which easily formed dimeric ether under purification.36.Resulting alcohol was subjected to TFAA oxidationwithout purification to afford aldehyde 1637.Oxidation with manganesedioxide was quite sluggish even in the presence of excessoxidant. 38.The crude 16 and phosphonate 17 was successfully coupledto afford dienyl ketone 18 in 66% for three steps.39.The 1,2-reduction18 เสถียรตามแม่ desilylation และคุ้มครองให้ผลผลิต% 19 ใน 79 รองแอลกอฮอล์ในสามขั้นตอน40.Surprisinglyแม้ว่าสาร 12 และ 19 ได้คล้าย Mitsunobuไม่ได้จ่าย azidation 19 ภายใต้เงื่อนไขเดียวกันใน 3 แผนงานต้อง azide 20 และวัสดุเริ่มต้นถูกกู้คืน41. หลังจากการตรวจสอบเงื่อนไขปฏิกิริยา เบนซีนเป็นตัวทำละลายไม่สามารถจ่าย 20 ใน 63% ผลตอบแทน42. ในขั้นตอนสุดท้าย มีสารตั้งต้น cyclization 20รับ TMSOTf ใน dichloromethane ที่ 0 C. Pleasingly การปฏิกิริยาตั้งเสร็จใน 10 นาทีเราต้องซื้อได้ผสม a, b, g, d-ในระดับที่สม imine อัลคาลอยด์ 2 ผ่าน pentadienyl cation กลาง 2143. ผลิตภัณฑ์ได้รับผลตอบแทนต่ำมีเทียบเท่า triflate TfOH (32%), และ Tf2NH (37%) 44. ตัวเร่งปฏิกิริยาสแกนเดียม triflate ไม่สามารถใช้วัสดุเริ่มต้น และ2 ได้ผล 20% กับ 30% ของ 20 45. แม้ว่าเราต้องเรียบร้อยถูกสังเคราะห์อัลคาลอยด์ 2 มีเสถียรภาพน้อยกว่าimine 1, a, b-ในระดับที่สม และถูกย่อยสลายไปได้อย่างง่ายดาย ด้วยอลูมินาทำให้บริสุทธิ์ ความร้อน และเงื่อนไขเข้มข้น46. หลังจากการวิจัยของมดรักษา แยก และ วิธีการทำให้บริสุทธิ์ ระมัดระวังสำเร็จที่บริสุทธิ์การจ่ายผลตอบแทน% 2 ใน 51 พิษ 2 โดยแยกด้วยอีเทอร์และซิลิก้าเจลฟอกด้วยคลอโรฟอร์มอีเทอร์ /elution 47. 2 ธรรมชาติ และสังเคราะห์ข้อมูลด้านอยู่ในข้อตกลงที่ดีกับค่าเผยแพร่3. Conclusion48.We accomplished total synthesis of labile Costa Rican ant venomalkaloids possessing a,b-, and a,b,g,d-unsaturated imine structures.49.The allyl/pentadienyl cation-mediated Schmidt reactions developedby our group were set as key reactions at the last stage ofsyntheses.50. Our reactions successfully afforded unstable a,b- anda,b,g,d-unsaturated imine alkaloids. 51.Our method could be applicableto complex natural products containing conjugated iminestructures.4. Experimental section4.1. General52.1H and 13C NMR were recorded on a JEOL JNM-ECP500 spectrometer(500 MHz for 1H NMR, 125 MHz for 13C NMR). 53.Chemicalshifts are reported as d values in ppm and calibrated by residualsolvent peak (CDCl3, d 7.26 for 1H NMR, d 77.00 for 13C NMR) ortetramethylsilane (d 0 for 1H NMR). 54.Abbreviations are following: s(singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), br (broad peak), m(complex multiplet).55.Inflared spectra were measured on a JASCO FT/IR-4200 spectrometer.56.Mass spectra were recorded on a doublefocusingmass spectrometer JEOL JMS-700 MStaion [EI (70 eV), CI,FAB and ESI].57.Flush column chromatography was performed byMERCK Silica gel 60.58.The progress of reactions was monitored bysilica gel thin layer chromatography plates (MERCK TLC Silicagel 60F254).59. Phosphomolybdic acid ethanol solution, ninhydrin-aceticacid butanol solution and anisaldehyde-acetic acid-sulfuric acidethanol solution were used as TLC stain.

60.All reagents were purchased
from SigmaeAldrich, Wako pure chemical industries, Ltd,
TCI (Tokyo Chemical Industry, Co. Ltd), Kanto Chemical Co. Inc., and
Nakalai Tesque.

61.Used Dehydrated solventsdtetrahydrofuran,
dichloromethane and toluenedwere purchased from Kanto
Chemical, Wako pure chemical industries, Ltd, and Nakalai Tesque.

62.For the analytical data not described here, see previous report.9

4.2. 4-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)octan-1-ol (8)

63.To a solution of 2-methyl-2-butene (0.813 mL, 7.65 mmol) in
THF (12 mL) was added borane dimethylsulfide complex (0.27 mL,
3.70 mmol) at 0 C, and then the resulted solution was stirred at the
same temperature for 1 h.

64. To this solution was added olefin 7
(0.299 g, 1.23 mmol) in THF (1þ1 mL rinse).

65.The mixture was stirred
at 0 C for 3 h before treatment with saturated sodium bicarbonate
aqueous solution (2.4 mL) and 30% H2O2 solution (1.2 mL).

66.Stirred at
room temperature for 1 h, the reaction mixture was extracted by
ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and
brine.

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

1.Despite
ประโยชน์ที่ทางชีวภาพที่น่าสนใจและง่ายของพวกเขาโครงสร้างของ, imines B-ไม่อิ่มตัวการเตรียมความพร้อมโดยเฉพาะอย่างยิ่ง
enimines อัลคิลและวงจรเป็นปัญหาอันเนื่องมาจากแนวโน้มไปทาง
polymerizations และการย่อยสลายโดยการเกิดปฏิกิริยาที่แข็งแกร่ง. 2.Simple รวมตัวของสำเนาไม่อิ่มตัว และเอมีนและบางส่วนกลยุทธ์การกำจัดได้รับการพัฒนาแต่ความร้อนของพวกเขาเงื่อนไขที่ควรหลีกเลี่ยงสำหรับปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์. 3.On มืออื่น ๆ ที่ azides อินทรีย์เป็นสารเคมีที่สำคัญที่มีตำแหน่งamido nucleophilic และไดอะโซเนียมเว็บไซต์ของกลุ่มออกที่แข็งแกร่ง. 4 .By ใช้ทรัพย์สินที่แท้จริงของพวกเขาปฏิกิริยาSchmidt และ [3þ2] cycloaddition ที่จะจ่าย imines ได้ถูกนำมาใช้ในผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติsynthesis.5 5.However ชมิดท์ทำปฏิกิริยากับแอลกอฮอล์หรือโอเลฟินและazides ให้สอดคล้องimines ผ่านตัวกลาง aminodiazonium และนี้ต้อง ที่แข็งแกร่งกรดและพื้นผิวจะถูกจำกัด ให้เบนซิลแอลกอฮอล์และ styrenes เพื่อสร้าง carbocations 6.Although โอเลฟินที่เรียบง่ายยังสามารถผลิตimines กับ azide โดยวิธีการ [3þ2] cyclization อุณหภูมิสูง(> 100 C) และเวลาปฏิกิริยายาว (จากหลายชั่วโมง วัน) จะต้อง. 7.Moreover การเปลี่ยนแปลงตรงไปยัง 'ไม่อิ่มตัว' imines ผ่านขั้นตอนเหล่านี้ค่อนข้าง จำกัด . 8.For ด้วยเหตุผลเหล่านี้มากขึ้นวิธีที่มีประสิทธิภาพจำเป็นต้องมี. 9.Previously เรารายงานปฏิกิริยานวนิยาย Schmidt-allyl ชนิดของแอลกอฮอล์และazides การผลิต imines ไม่อิ่มตัววงจร. 10.9 ของเราวิธีการสามารถจ่ายlabile ที่ imines B-ไม่อิ่มตัวภายใต้ภาวะที่ไม่รุนแรง(0 Cert) ในช่วงเวลาสั้น (ส่วนใหญ่ในเวลา 10 นาที) (โครงการ 1, สมการ 1) 0.10 11.0 แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพในการต่อไปของวิธีการของเราเราจินตนาการว่าแอลกอฮอล์pentadienyl อาจนำไปสู่ที่ต้องการA, B, G, imines วงจร D-ไม่อิ่มตัวผ่านไพเพอร์ pentadienyl ซึ่งดูเหมือนจะมีเสถียรภาพน้อยกว่ากรณีของแอลกอฮอล์allyl azido นี้ ( สม. 2). 12.Herein เราจะอธิบายรายละเอียดเต็มรูปแบบของการสังเคราะห์รวมของคอสตาริกาลคาลอยด์พิษของมด, imine B-1 ไม่อิ่มตัวและไม่แน่นอนมากขึ้นA, B, G, D-imine ไม่อิ่มตัว 2 โดยวิธีการของแอลลี / pentadienyl cationmediated ปฏิกิริยา Schmidt. 2 และการอภิปรายผล13.Retrosynthetic วิเคราะห์ออกฤทธิ์มดคอสตาริกาที่แสดงอยู่ในโครงการ2. 14.We จินตนาการว่าทั้งสองไม่อิ่มตัว imine ลคาลอยด์ที่ 1 และ 2 จะได้รับการสังเคราะห์ผ่านกลยุทธ์ที่พบบ่อย15 ดังนั้นทั้งแหวนท่อของ moieties imine วงจรไม่อิ่มตัว 1 และ 2 จะถูกสร้างขึ้นจากสารazido ที่ 3 และ 4 โดย allyl / pentadienyl ไอออนบวกพึ่งปฏิกิริยา Schmidt เราพัฒนา16 แม้ว่ามันจะเป็นความท้าทายที่ขั้นตอนสำคัญของเราที่จะ imine ไม่อิ่มตัวตั้งอยู่ที่ขั้นตอนสุดท้ายของการสังเคราะห์เงื่อนไขปฏิกิริยาอ่อนแสดงให้เห็น(0 C ในเวลา 10 นาที) จะได้รับการคาดหวังว่าจะประสบความสำเร็จในการสังเคราะห์รวม. ที่ดีที่สุดของความรู้ของเราไม่มี ตัวอย่างของชมิดท์ทำปฏิกิริยากับสารpentadienol ได้รับปรากฏ. 17.The cyclization สารตั้งต้นที่ 3 และ 4 ได้รับการวางแผนที่จะจัดทำขึ้นจากการร่วมกันกลาง5 โดยการยืดตัวห่วงโซ่ผ่าน Hornere-Wadsworth-Emmons ปฏิกิริยา. 18.Aldehyde 5 เป็นความคิดที่สังเคราะห์โดยalkylation ใช้ได้ในเชิงพาณิชย์ของ valeraldehyde 6. 19.Our เส้นทางสังเคราะห์สารพิษมดของ A, B ไม่อิ่มตัวimine 1 สรุปในโครงการ 3. 20.First, allylation ของ valeraldehyde 6 ตามด้วย silylation ของกลุ่มไฮดรอกซีอึด 7 ซึ่งถูกยัดเยียดให้ hydroboration ออกซิเดชันที่จะให้หลักแอลกอฮอล์8. 21 โดยไม่คาดคิดเกิดออกซิเดชันของ 8 SO3 $ ไพริดีนที่ซับซ้อนไม่ได้ดำเนินการ(โครงการ 4). การเกิดออกซิเดชัน 22.Dess มาร์ตินที่ต้องการให้สินค้าที่9 แต่ผลผลิตที่ได้เป็น irreproducible เล็กน้อย. 23.We ในที่สุดก็พบว่ามีการเกิดออกซิเดชันสารประกอบTRIFLUOROACETIC (TFAA) สามารถลดีไฮด์ผลิต 9 ในอัตราผลตอบแทนที่ดีกับการทำสำเนา. 24.HornereWadswortheEmmons ปฏิกิริยาของลดีไฮด์ที่ได้รับ 9 กับ 10 phosphonate ให้ enone 11 ผลตอบแทนที่ดี. ลด 25.Luche เจ้าตัวประสบความสำเร็จแอลกอฮอล์ allyl เป็น diastereomeric mixture.11 26.Because สเตอริโอที่ตำแหน่ง allylic จะ จะลดลงในขั้นตอนของcyclizations เราไม่ได้แยกdiastereomers. 27.The allylic กลุ่มไฮดรอกซีของผลิตภัณฑ์ได้รับการสวมหน้ากากกับกลุ่มmethoxymethyl (MOM) ตามด้วย desilylation กับTBAF ภายใต้เงื่อนไขความร้อน afforded เครื่องดื่มแอลกอฮอล์รอง 12. 28.Mitsunobu azidation 12 กับ azide diphenylphosphoryl ประสบความสำเร็จในการสร้างสื่อกลางที่สำคัญ13 A, B ไม่อิ่มตัว imine synthesis.12 29.Since เราได้รับการยืนยันว่าได้รับการคุ้มครองไฮดรอกซีกลุ่มสามารถยังใช้กับปฏิกิริยาcyclization, 9 ปูชนียบุคคล MOM-สวมหน้ากาก 13 รับการรักษาด้วยไตร trimethylsilyl fluoromethanesulfonate (TMSOTf) ในไดคลอโรมีเทนและปฏิกิริยาที่ต้องการไกล่เกลี่ยโดยไอออนบวกallyl 14 ประสบความสำเร็จได้รับการดำเนินการต่อไปจ่ายพิษมดของA, B ไม่อิ่มตัว imine 1. 30.The ได้, imine B-1 ไม่อิ่มตัวเล็กน้อยที่ไม่แน่นอนกับซิลิก้าเจลบริสุทธิ์ผลผลิตแยกปานกลาง. 31 อลูมิคอลัมน์หรือซิลิกาเจลที่มี triethylaminecontaining ชะไม่ได้มีประสิทธิภาพสำหรับการทำให้บริสุทธิ์ 1 32.Although ค่าการหมุนแสงของ 1 หรือ 2 ที่ไม่ได้กล่าวถึงในรายงานข้อมูลตัวละครอื่นๆ ของสเปกโทรสโกสังเคราะห์ 1 อยู่ในสอดคล้องกับค่าตีพิมพ์. 33.We ต่อไปหันความสนใจของเราที่จะสังเคราะห์รวมของA, B, G, D-imine ไม่อิ่มตัวอัลคาลอย 2 แม้ว่า pentadienyl ไพเพอร์(โครงการ 5) 34 เริ่มต้นจากการดื่มเครื่องดื่มแอลกอฮอล์เป็นสารประกอบที่พบบ่อย 8 ออกซิเดชันกับTFAA DMSO และตามด้วย HornereWadswortheEmmons ปฏิกิริยาให้ (E) เอสเตอร์ 15 -unsaturated ผลผลิตที่ดี. 35.Ester 15 ลดลงไปดื่มเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ที่เกิดขึ้นได้อย่างง่ายดายอีเทอร์ dimeric ภายใต้การทำให้บริสุทธิ์. เครื่องดื่มแอลกอฮอล์เป็น 36.Resulting ภายใต้การออกซิเดชั่ TFAA โดยไม่บริสุทธิ์ที่จะจ่าย 16 ลดีไฮด์37.Oxidation แมงกานีสไดออกไซด์เป็นค่อนข้างซบเซาแม้ในการปรากฏตัวของส่วนเกินอนุมูลอิสระ. 38.The น้ำมันดิบที่ 16 และ 17 phosphonate เป็นคู่ที่ประสบความสำเร็จที่จะจ่ายคีโตนdienyl 18 66% สำหรับสามขั้นตอน39.The 1,2 ลด18 ไม่แน่นอนตามมาด้วยการป้องกันและ MOM desilylation ให้เครื่องดื่มแอลกอฮอล์รอง19 ในอัตราผลตอบแทน 79% สำหรับสามขั้นตอน. 40.Surprisingly, แม้ว่าสารที่ 12 และ 19 มีความคล้ายคลึงกันมาก Mitsunobu azidation 19 ภายใต้เงื่อนไขเดียวกัน ในโครงการ 3 ไม่ได้จ่ายazide ต้องการ 20 และวัสดุที่เริ่มต้นก็หาย. 41.After ตรวจสอบเงื่อนไขปฏิกิริยาเบนซินเป็นตัวทำละลายสามารถจ่ายได้ 20 ผลผลิต 63%. 42.In ขั้นตอนสุดท้ายผู้นำ cyclization 20 ได้รับการรักษาด้วยTMSOTf ในไดคลอโรมีเทนที่ 0 องศาเซลเซียสอย่างสนุกสนานที่เกิดปฏิกิริยาเสร็จสมบูรณ์ในเวลา10 นาทีที่จะจ่ายเราต้องการสาร, A, B, G, D-ไม่อิ่มตัว imine 2 อัลคาลอยผ่าน pentadienyl ไอออนบวกกลาง 21. ผลิตภัณฑ์ 43.The ได้รับผลตอบแทนที่ลดลงในเทียบเท่า triflate TfOH (32%) และ Tf2NH (37%). 44 ตัวเร่งปฏิกิริยาtriflate แคนไม่สามารถใช้วัสดุที่เริ่มต้นและ2 ให้ผลใน 20% พร้อมกับ 30% ของ 20 45 แม้ว่าเราต้องการสารสังเคราะห์ที่ประสบความสำเร็จ 2 มีเสถียรภาพน้อยกว่าที่imine B-1 ไม่อิ่มตัวและถูกย่อยสลายได้โดยง่ายด้วยอลูมิเนียมบริสุทธิ์, ความร้อน, และเงื่อนไขเข้มข้น. 46.After วิจัยอย่างระมัดระวังของการรักษาและการสกัดและวิธีการฟอกมดพิษ 2 บริสุทธิ์ประสบความสำเร็จที่จะจ่ายใน 2 อัตราผลตอบแทน 51% โดยการสกัดด้วยอีเทอร์และซิลิกาเจลที่มีการทำให้บริสุทธิ์คลอโรฟอร์ม/ อีเทอร์ชะ. 47.The ข้อมูลสเปกโทรสโกทั้งสังเคราะห์และธรรมชาติ 2 อยู่ในข้อตกลงที่ดีกับค่าตีพิมพ์. 3 สรุป48.We สำเร็จการสังเคราะห์รวมของ labile พิษมดคอสตาริกาลคาลอยด์ที่มีการB- และ A, B, G, D-ไม่อิ่มตัวโครงสร้าง imine. 49.The allyl / pentadienyl ไอออนบวกพึ่งปฏิกิริยาชมิดท์ได้รับการพัฒนาโดยกลุ่มของเราที่ตั้งเป็นปฏิกิริยาที่สำคัญในขั้นตอนสุดท้ายของการสังเคราะห์. 50 ปฏิกิริยาของเราประสบความสำเร็จเจ้าตัวไม่แน่นอนที่ B- และA, B, G, D-ไม่อิ่มตัวลคาลอยด์ imine. วิธี 51.Our อาจจะบังคับกับผลิตภัณฑ์ธรรมชาติที่มีความซับซ้อนimine ผันโครงสร้าง. 4 ส่วนการทดลอง4.1 ทั่วไป52.1 H 13C NMR และถูกบันทึกไว้ในสเปกโตรมิเตอร์ JEOL JNM-ECP500 (500 MHz 1 H NMR 125 MHz สำหรับ 13C NMR). 53.Chemical กะจะมีการรายงานเป็นค่างใน ppm และการสอบเทียบโดยตกค้างสูงสุดตัวทำละลาย(CDCl3, d 7.26 1 H NMR, D 77.00 สำหรับ 13C NMR) หรือtetramethylsilane (ง 0 1 H NMR). 54.Abbreviations ต่อไปนี้: s (เสื้อกล้าม), D (คู่) ตัน (แฝด) คิว (สี่) br (สูงสุดในวงกว้าง), M (ซับซ้อน multiplet). 55.Inflared สเปกตรัมวัดใน JASCO FT / สเปกโตรมิเตอร์ IR-4200. 56.Mass เปคตรัมที่ถูกบันทึกไว้ใน doublefocusing สเปกโตรมิเตอร์มวล JEOL JMS-700 MStaion [EI (70 eV) , CI, FAB และ ESI]. คอลัมน์ 57.Flush ได้ดำเนินการโดยเมอร์คซิลิก้าเจล60 ความคืบหน้าในการเกิดปฏิกิริยา 58.The ได้รับการตรวจสอบโดยแผ่นโคซิลิกาเจลชั้นบาง(เมอร์ค TLC Silicagel 60 F254). 59 Phosphomolybdic แก้ปัญหาเอทานอลกรดอะซิติก ninhydrin-วิธีการแก้ปัญหาและกรดบิวทานอanisaldehyde-กรดอะซิติกกรดซัลฟูริกแก้ปัญหาเอทานอลถูกนำมาใช้เป็นคราบ TLC. น้ำยา 60.All กำลังซื้อจากSigmaeAldrich, Wako อุตสาหกรรมเคมีบริสุทธิ์ จำกัดTCI (โตเกียวเคมีอุตสาหกรรมร่วม Ltd.) คันโตเคมิคอล จำกัด อิงค์และNakalai Tesque. 61.Used solventsdtetrahydrofuran อบแห้ง, ไดคลอโรมีเทนและ toluenedwere ซื้อจากคันโตเคมีอุตสาหกรรมเคมีWako บริสุทธิ์ จำกัด และ Nakalai Tesque. 62.For ข้อมูลการวิเคราะห์ที่ไม่ได้อธิบายไว้ที่นี่ เห็นก่อนหน้า report.9 4.2 4 - ((tert-Butyldimethylsilyl) ออกซิเจน) Octan-1-OL (8) 63.To วิธีการแก้ปัญหาของ 2-methyl-2-butene (0.813 มิลลิลิตร 7.65 มิลลิโมล) ในบ่ายคล้อย(12 มิลลิลิตร) ถูกบันทึก borane dimethylsulfide ซับซ้อน ( 0.27 มิลลิลิตร3.70 มิลลิโมล) ที่ 0 องศาเซลเซียสและจากนั้นส่งผลให้การแก้ปัญหาที่ถูกกวนที่อุณหภูมิเดียวกันเป็นเวลา1 ชม. 64 เพื่อแก้ปัญหานี้ถูกบันทึกเลห 7 (0.299 กรัม 1.23 มิลลิโมล) ในบ่ายคล้อย (1þ1ล้างมล.) ส่วนผสม 65.The ถูกกวนที่0 องศาเซลเซียสเป็นเวลา 3 ชั่วโมงก่อนการรักษาด้วยโซเดียมไบคาร์บอเนตอิ่มตัวสารละลาย(2.4 มิลลิลิตร) และ 30% H2O2 วิธีการแก้ปัญหา (1.2 มิลลิลิตร). 66.Stirred ที่อุณหภูมิห้องเป็นเวลา1 ชั่วโมง, ผสมปฏิกิริยาถูกสกัดจากน้ำนมและชั้นอินทรีย์ถูกล้างด้วยน้ำและน้ำเกลือ

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

1 . แม้ประโยชน์ที่น่าสนใจทางชีวภาพและโครงสร้างอย่างง่ายของ b-unsaturated
, imines , เตรียม , แอลคิลโดยเฉพาะอย่างยิ่ง
และวงจร enimines เป็นปัญหาเนื่องจากแนวโน้มต่อ
polymerizations ย่อยโดยการแข็งแรง

2.simple การควบแน่นของ carbonyls ไม่อิ่มตัวและเอมีน และบาง
กลยุทธ์ขจัดได้ถูกพัฒนาขึ้น แต่
ของความร้อนเงื่อนไขที่ควรหลีกเลี่ยงสำหรับประสิทธิภาพของผลิตภัณฑ์ .

3.on อื่น ๆมือ , azides อินทรีย์ที่สำคัญสารเคมี
ครอบครองตำแหน่ง amido nucleophilic ไดอะโซเนียมแข็งแรงและเว็บไซต์

4.by ออกจากกลุ่ม ใช้ภายในอาคาร และ 3 þ
ชมิดท์ปฏิกิริยา [ 2 ] cycloaddition เท่าใด imines มี
มาใช้ ในการสังเคราะห์ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ 5


5.however ชมิดท์ปฏิกิริยากับแอลกอฮอล์หรือบริษัท azides ให้สอดคล้องกันและ imines
ผ่าน aminodiazonium intermediates และนี้ต้องแข็งแรง
กรดและพื้นผิวจะถูก จำกัด ไปยังฝนชุก styrenes
และสร้าง carbocations

6.although ง่าย ) สามารถผลิต
imines กับไซด์โดยวิธี [ 3 þ 2 ] อัล
, อุณหภูมิสูง( > 100 C ) และเวลาในการเกิดปฏิกิริยายาว ( จากหลายชั่วโมงวัน ) จะต้อง


7.moreover โดยตรงการเปลี่ยนแปลง ' หม่น ' imines
ผ่านขั้นตอนเหล่านี้เป็นค่อนข้าง จำกัด

8.for เหตุผลเหล่านี้เป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพเป็นสิ่งจำเป็นมากขึ้น


9.previously , เรารายงานนวนิยาย ชมิดท์ ประเภท ปฏิกิริยาของแอลกอฮอล์ allyl
azides ผลิตและเป็นกรดไขมันไม่อิ่มตัว imines

4
สามารถวิธีการที่เป็นb-unsaturated อ่อน imines ภายใต้เงื่อนไข
0 CERT ) ในช่วงเวลาสั้น ๆ ( ส่วนใหญ่ใน 10 นาที ) ( โครงการ 1
อีคิว 1 ) . 10

11.0 เพื่อแสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพของวิธีการของเราต่อไป เราเล็งเห็นว่า แอลกอฮอล์อาจทำให้ pentadienyl

ที่ต้องการ , B , G , d-unsaturated ไซคลิก imines ผ่าน pentadienyl ชนิดซึ่ง
ดูเหมือนจะมั่นคงน้อยกว่ากรณีของ azido ลิลแอลกอฮอล์ ( อีคิว 12.herein 2 )

,เราอธิบายรายละเอียดเต็มรูปแบบของการสังเคราะห์คอสตาริกา
มดพิษแอลคาลอยด์ของ , b-unsaturated อิมีน 1 และเสถียรมากขึ้น
, B , G , d-unsaturated อิมีน 2 โดยวิธีของลิล / pentadienyl ชมิดท์ปฏิกิริยา cationmediated


2 ผลและการอภิปราย

13.retrosynthetic วิเคราะห์ของคอสตาริกามดพิษจะแสดงในโครงการ 2


14เราเล็งเห็นว่า อัลคาลอยด์ 2 ชนิดไม่อิ่มตัวอิมีน 1 และ 2 สามารถสังเคราะห์ผ่านกลยุทธ์ทั่วไป

15 ดังนั้น ทั้ง
ท่อแหวนของกรดไขมันไม่อิ่มตัวโมเลกุลไซคลิก อิมีน 1 และ 2 สามารถถูกสร้างขึ้นจากสารประกอบ azido
3 และ 4 โดยลิล / pentadienyl
ไอออนบวก ( ชมิดท์ปฏิกิริยาเราพัฒนา

16 แม้ว่ามันจะ
ความท้าทายขั้นตอนสำคัญของเราจะไม่เท่ากับ
อิมีน