1. IntroductionCanagliflozin is a s

1. Introduction
Canagliflozin is a sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2)
inhibitor approved in over 30 countries, including the United
States and the European Union, as an adjunct to diet and exercise
for the treatment of adults with type 2 diabetes [1–8]. Clinical
studies in patients with inadequately controlled type 2 diabetes
have shown that canagliflozin lowers fasting and post-meal
glucose, reduces HbA1c, and is also associated with reductions in
body weight and blood pressure [1–8]. The decreases from
baseline in the total glucose area under the time-concentration
curve (AUC) after a standard meal reflect decreases in the premeal
glucose concentration as well as a decrease in the glucose
excursion above the pre-meal glucose level. The primary
mechanism by which canagliflozin treatment provides glucose
lowering in patients with type 2 diabetes is by reducing renal
tubular reabsorption of glucose, leading to increased urinary
glucose excretion (UGE), and thereby directly reducing elevated
plasma glucose (PG) concentrations. A previous single-dose study
of this agent, conducted in healthy volunteers, showed that
higher doses of canagliflozin (>200 mg) administered prior to a
standard meal challenge reduced the post-meal glucose excursion
to a greater extent than did lower doses, despite similar UGE
[9]. Although it is a selective SGLT2 inhibitor, canagliflozin is a
low-potency inhibitor of sodium glucose co-transporter 1
(SGLT1); it has ~160-fold greater potency against SGLT2 relative
to SGLT1 [10]. SGLT1 is an important glucose transporter in the
small intestine [11]. The observation that higher doses of
canagliflozin further reduced the increase in glucose level after
a meal raises the possibility that higher concentrations of
canagliflozin in the intestinal lumen after dose administration,
but prior to systemic drug absorption, might transiently inhibit
SGLT1-mediated glucose absorption in the gut, and thereby delay
the rate of glucose rise after a meal. Further evidence for this
hypothesis was provided by a dual-tracer study in healthy
participants demonstrating that a single dose of canagliflozin
300 mg delayed intestinal glucose absorption [12].
The present study was designed to assess the renal and nonrenal
(ie, gut glucose absorption) effects of canagliflozin on PG
excursion after a meal in patients with type 2 diabetes with
inadequate glycemic control on metformin. To examine this,
the effect of canagliflozin in lowering post-meal glucose
through SGLT2 inhibition of renal glucose reabsorption was
separated from the potential gastrointestinal effect of this
agent. Prior studies have shown that maximal effects on UGE are
sustained for 24 hours after treatment with canagliflozin doses
of ≥300 mg [4,9,13]. Based upon this, administration of canagliflozin
300 mg 24 hours prior to a meal would be expected to
provide the full renal tubular (SGLT2 inhibition) effect on glucose
excursion post-meal. If canagliflozin does delay intestinal
glucose absorption due to transiently high intraluminal drug
concentrations, administering an additional dose of canagliflozin
300 mg just prior to the meal would further lower the glucose
excursion, relative to administration only 24 hours prior to the
meal. To evaluate the dose response for a non-renal mechanism,
which would be expected to be different from the dose
response for renal SGLT2 inhibition, the present study included
doses of 150 and 300 mg based on the previous observation
suggesting effects of canagliflozin on gut glucose absorption at
doses >200 mg, but not at lower doses [9].
2. Methods
2.1. Patients and study design
This double-blind, placebo-controlled, randomized-sequence,
four-period crossover study (ClinicalTrials.gov NCT01381887)
was conducted from July 2011 to November 2011 at five
clinical centers in the United States and consisted of the
following three phases: pre-treatment, double-blind
treatment, and post-treatment. During the pre-treatment
phase, patients on metformin monotherapy (≥1,500 mg/day)
directly entered the 2-week run-in period while patients on
metformin dual therapy or metformin monotherapy at a dose
1.5 times the upper limit of normal.
The study protocol and amendment were approved by the
Sterling Institutional Review Board, which served as the
study’s central Institutional Review Board, and the study
was conducted in accordance with the ethical principles that
have their origin in the Declaration of Helsinki and that are
consistent with Good Clinical Practices and applicable regulatory
requirements. All patients provided written informed
consent prior to participation.
2.2. Randomization and treatments
During the double-blind treatment phase, patients were
admitted to the clinical research center during each of four
treatment periods. Careful attention was paid to maintaining
stable glycemic control throughout the four periods,
and matching meals and activity during each of the inpatient
stays. Patients were randomized to one of four treatment
sequences based on a computer-generated randomization
schedule prepared by the study sponsor; randomization was
balanced using randomly permuted blocks and stratified by
study site. Each period lasted 3 days, during which patients
were administered study drug on Days 2 and 3 based on their
randomized treatment sequence (ADBC, BACD, CBDA, or
DCAB) as follows: Treatment A, placebo/placebo (PBO/PBO);
Treatment B, canagliflozin 300 mg/placebo (C300/PBO); Treatment
C, canagliflozin 300 mg/canagliflozin 300 mg (C300/
C300); Treatment D, canagliflozin 300 mg/canagliflozin
150 mg (C300/C150) (Table 1). There were to be 14 days
between treatment periods (no fewer than 12 days were
allowed). Patients received their first dose of study drug on
Day 2 of the 3-day treatment period prior to the morning meal
after an overnight fast of ≥8 hours. Patients received the
second dose for that treatment period on the morning of Day
3, 20 minutes prior to starting the meal for the mixed-meal
tolerance test (MMTT). Study drug was administered with
240 mL of water. The standard meal for the MMTT consisted
of two servings of liquid supplement containing ~100 g of
total carbohydrates and ~700 kcal.
The dosing time for metformin remained the same throughout
the study. After randomization, central laboratory-measured
glucose valuesweremasked to the study sites, unless the FPGmet
Fig. 1 – Study design and treatments. MET, metformin; T2DM, type 2 diabetes mellitus; SU, sulfonylurea; DPP-4i, dipeptidyl
peptidase-4 inhibitor; CRC, clinical research center; MMTT, mixed-meal tolerance test.
Table 1 – Treatments per inpatient treatment period.
Treatment Day 2 a Day 3 a
Treatment A PBO PBO
Treatment B C300 PBO
Treatment C C300 C300
Treatment D C300 C150
PBO, placebo; C300, canagliflozin 300 mg; C150, canagliflozin
150 mg.
a Day of the 3-day inpatient treatment period.
Table 2 – Baseline demographic and disease characteristics. a
Characteristic Total (N = 37)
Sex, n (%)
Male 23 (62)
Female 14 (38)
Age, y 55.4 ± 9.0
Race, n (%) b
White 28 (76)
Black or African American 5 (14)
Not reported 4 (11)
Weight, kg 88.6 ± 16.6
BMI, kg/m2 31.2 ± 4.5
HbA1c, % (mmol/mol) 8.0 ± 0.7 (64 ± 7.7)
Duration of diabetes, y 8.5 ± 6.2
BMI, body mass index; SD, standard deviation.
a Data are mean ± SD unless otherwise indicated. b Percentages may not total 100% due to rounding.
1298 METABOLISM CLINICA

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

1. บทนำCanagliflozin จะเป็นโซเดียมกลูโคสร่วมขนส่ง 2 (SGLT2)ผลที่ได้รับการอนุมัติในกว่า 30 ประเทศ รวมทั้งสหรัฐอเมริกาและสหภาพยุโรป เป็นเกียรติคุณอาหาร และออกกำลังกายสำหรับการรักษาของผู้ใหญ่ที่มีโรคเบาหวานชนิดที่ 2 [1-8] ทางคลินิกศึกษาในผู้ป่วยที่มีโรคเบาหวาน inadequately ควบคุมชนิด 2ได้แสดงออก canagliflozin ที่อดอาหารและหลังอาหารกลูโคส ลด HbA1c และยังเชื่อมโยงกับประเภททั่วน้ำหนักตัวและความดันโลหิต [1-8] ลดลงจากพื้นฐานในพื้นที่ภายใต้เวลาความเข้มข้นกลูโคสรวมเส้นโค้ง (AUC) หลังจากอาหารมาตรฐานสะท้อนลดลงในการ premealความเข้มข้นของน้ำตาลกลูโคสเป็นน้ำตาลกลูโคสลดลงท่องเที่ยวระดับกลูโคสก่อนรับประทานอาหาร หลักกลไก โดย canagliflozin ที่รักษาช่วยให้น้ำตาลกลูโคสลดลงในผู้ป่วยที่มีโรคเบาหวานชนิดที่ 2 คือการลดไตท่อ reabsorption ของกลูโคส นำไปสู่เพิ่มท่อปัสสาวะการขับถ่ายน้ำตาลกลูโคส (UGE), และยกระดับโดยตรงจึงลดลงพลาสมากลูโคส (PG) ความเข้มข้น การศึกษายาเดียวก่อนหน้านี้ตัวแทนนี้ ในอาสาสมัครสุขภาพ พบว่าปริมาณสูงของ canagliflozin (> 200 mg) จัดการก่อนการความท้าทายอาหารมาตรฐานลดลงเที่ยวกลูโคสหลังอาหารขอบเขตที่มากขึ้นกว่าไม่ได้ลดปริมาณ แม้ มีคล้าย UGE[9] แม้ว่าสารยับยั้ง SGLT2 ที่เลือก canagliflozin เป็นการสมรรถภาพต่ำผลของโซเดียมกลูโคสร่วมขนส่ง 1(SGLT1); มี ~ รู้จักมากกว่า 160-fold จาก SGLT2 สัมพัทธ์การ SGLT1 [10] SGLT1 เป็นตัวขนส่งกลูโคสที่สำคัญในการลำไส้เล็ก [11] สังเกตที่ปริมาณสูงของcanagliflozin ลดการเพิ่มขึ้นของระดับกลูโคสหลังเพิ่มเติมอาหารเพิ่มความเป็นไปได้ที่ความเข้มข้นที่สูงขึ้นของcanagliflozin ใน lumen ลำไส้หลังจากบริหารยาแต่ก่อนที่จะดูดซึมยาระบบ อาจ transiently ยับยั้งการดูดซึมกลูโคส SGLT1 mediated ในลำไส้ และดังนั้นจึงเกิดความล่าช้าอัตราการเพิ่มขึ้นของกลูโคสหลังอาหาร หลักฐานต่อไปนี้สมมติฐานที่ได้รับจากการศึกษาติดตามคู่ในสุขภาพผู้เรียนเห็นที่เดียวยาของ canagliflozin300 มิลลิกรัมล่าช้าของการดูดซึมน้ำตาลในลำไส้ [12]การศึกษาปัจจุบันถูกออกแบบมาเพื่อประเมินไต และ nonrenal(ie ไส้น้ำตาลในการดูดซึม) ผลของ canagliflozin PGเที่ยวหลังอาหารในผู้ป่วยที่มีโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ด้วยควบคุม glycemic ไม่เพียงพอบนเมตฟอร์มิน การตรวจสอบนี้ผลของ canagliflozin ในการลดน้ำตาลในอาหารหลังโดย SGLT2 ยับยั้ง reabsorption น้ำตาลในไตได้แยกออกจากระบบผลศักยภาพนี้ตัวแทน การศึกษาก่อนหน้านี้ได้แสดงผลสูงสุด UGEยั่งยืนใน 24 ชั่วโมงหลังการรักษาด้วยปริมาณ canagliflozinของ ≥300 mg [4,9,13] ตามนี้ การจัดการ canagliflozin300 มิลลิกรัมต่อ 24 ชั่วโมงก่อนมื้ออาหารจะสามารถคาดว่าจะให้ผล (ยับยั้ง SGLT2) ท่อไตทั้งหมดในกลูโคสเที่ยวหลังอาหาร ถ้า canagliflozin เลื่อนลำไส้การดูดซึมกลูโคสจากยา intraluminal transiently สูงความเข้มข้น การจัดการยาเพิ่มเติมของ canagliflozin300 มิลลิกรัมก่อนอาหารเพิ่มเติมต่ำกว่าน้ำตาลกลูโคสท่องเที่ยว สัมพันธ์ดูแลเพียง 24 ชั่วโมงก่อนมื้ออาหาร เพื่อประเมินการตอบสนองยาสำหรับกลไกไม่ใช่ไตซึ่งจะต้องแตกต่างจากยาตอบสนองในการยับยั้ง SGLT2 ไต การศึกษาปัจจุบันที่รวมปริมาณของ 150 และ 300 มิลลิกรัมตามสังเกตการณ์ก่อนหน้านี้ผลของ canagliflozin ต่อการดูดซึมน้ำตาลในลำไส้ที่แนะนำปริมาณ > 200 มิลลิกรัม แต่ไม่ได้อยู่ ที่ปริมาณต่ำกว่า [9]2. วิธี2.1. ผู้ป่วยและการออกแบบการศึกษานี้คู่คนตาบอด ควบคุม ด้วยยาหลอก randomized- ลำดับการศึกษาระยะ 4 ไขว้ (ClinicalTrials.gov NCT01381887)ได้ดำเนินการตั้งแต่เดือน 2554 กรกฎาคมถึง 2554 พฤศจิกายนที่ห้าศูนย์วิจัยทางคลินิกในสหรัฐอเมริกา และประกอบด้วยการต่อระยะที่สาม: ก่อนรักษา คู่คนตาบอดรักษา และการรักษาหลังการ การรักษาก่อนขั้นตอน ผู้ป่วยใน monotherapy เมตฟอร์มิน (≥1, 500 มิลลิกรัม/วัน)ป้อนระยะ run-in 2 สัปดาห์ในขณะที่ผู้ป่วยในโดยตรงเมตฟอร์มินคู่บำบัดหรือเมตฟอร์มิน monotherapy ที่ปริมาณ< 1500 มิลลิกรัมก่อนป้อนยาเมตฟอร์มินการปรับปรุงและระยะเวลายาคอกในช่วงที่ sulfonylurea (SU),meglitinide หรือ dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) ผลการรักษายกเลิก (ถ้ามี) และ/หรือยาเมตฟอร์มินมีค่า titrated 1500 มิลลิกรัม/วัน (Fig. 1)สิทธิผู้ป่วยรวมชายและหญิง 25-70 ปีอายุกับการวินิจฉัยของโรคเบาหวานประเภท 2 เดือน ≥3 ที่พบเกณฑ์ต่อไปนี้อย่างใดอย่างหนึ่ง: monotherapy เมตฟอร์มิน (1) ในที่ยามีความมั่นคงของ ≥1, 500 มิลลิกรัม/วัน ≥8 สัปดาห์ก่อนตรวจ≤9.0% (75 mmol/โมล) และ HbA1c ≥7.0% (53 mmol/โมล)คัดกรอง (2) ใน monotherapy เมตฟอร์มินที่เป็นยาที่มีเสถียรภาพของ< 1500 มิลลิกรัม/วัน ≥8 สัปดาห์ก่อนตรวจ HbA1c ≥7.5%(58 mmol/โมล) และ ≤9.5% (80 mmol/โมล) คัดกรอง หรือ (3) ในชุดที่สองของเมตฟอร์มิน (มั่นคงยาของ ≥1, 000 มิลลิกรัม≥8 สัปดาห์ก่อนตรวจ) และ ที่ SU, meglitinide หรือผล DPP 4 กับ HbA1c ≥6.5% (48 mmol/โมล) และ ≤8.5%(69 mmol/โมล) ที่คัดกรอง ผู้ป่วยยังต้องมีกลูโคส fingerstick การถือศีลอดของ ≥7.2 mmol/L และ≤13.9 mmol/L เว็บไซต์ investigational ใน 1 วัน ผู้ป่วยได้แยกถ้ามีประวัติของโรคเบาหวานชนิดที่ 1ทำซ้ำการถือศีลอด PG (FPG) วัด ≥13.9 mmol/Lระหว่างขั้นตอนการรักษาก่อน ประวัติของอย่างน้อยหนึ่งตอน②ฤทธิ์ลดน้ำตาลอย่างรุนแรงภายใน 6 เดือนก่อนเผาผลาญ 63 ทดลอง และทางคลินิก (2014) 1296-1303 1297คัดกรอง ร่างกาย (BMI) ดัชนีที่มวล < 23 kg/m2 หรือ > 40 kg/m2;คอกไม่ใช่โรค การติดเชื้อใช้งานอยู่ล่าสุดโรคระบบที่ใช้งาน หรือก่อนผ่าตัด bariatricประเมิน GFR < 60 mL/min/1.73 m2; หรืออะลานีน aminotransferase> 1.5 เท่าขีดจำกัดบนของปกติศึกษาโพรโทคอลและการแก้ไขได้รับการอนุมัติโดยการสเตอร์ลิงสถาบันคณะกรรมการ ซึ่งเป็นการศึกษาของศูนย์กลางสถาบันคณะกรรมการ และการศึกษาได้ดำเนินการไปตามหลักจริยธรรมที่มีจุดเริ่มต้นของพวกเขาในปฏิญญาเฮลซิงกิ และสอดคล้องกับแนวทางปฏิบัติทางคลินิกที่ดี และมีระเบียบความต้องการ ผู้ป่วยทั้งหมดให้เขียนข่าวสารยินยอมก่อนที่จะมีส่วนร่วม2.2 การ randomization และรักษาระหว่างขั้นตอนการรักษาคนตาบอดคู่ ผู้ป่วยได้ชมศูนย์วิจัยทางคลินิกในแต่ละสี่รักษารอบระยะเวลา ล่างได้รับการจ่ายการรักษาควบคุม glycemic มั่นคงตลอดระยะเวลา 4และจับคู่อาหารและกิจกรรมในห้องคลอดในแต่ละช่วงเข้าพัก ผู้ป่วยมี randomized รักษาสี่อย่างใดอย่างหนึ่งลำดับตาม randomization ที่คอมพิวเตอร์สร้างขึ้นกำหนดการจัดทำ โดยผู้สนับสนุนการศึกษา randomization ถูกโดยใช้สมดุลสุ่ม permuted บล็อก และ stratified โดยศึกษาเว็บไซต์ แต่ละรอบกินเวลา 3 วัน ในระหว่างที่ผู้ป่วยได้ปกครองศึกษายาในวันที่ 2 และ 3 ตามการรักษาลำดับ randomized (BACD, ADBC, CBDA หรือDCAB) ได้ดังนี้: รักษา A ประการประการ (PBO/PBO);รักษา B, canagliflozin 300 mg/พลา ซีโบ (C300/PBO); รักษาC, canagliflozin 300 mg/canagliflozin 300 mg (C300 /C300); รักษา D, canagliflozin 300 mg/canagliflozin150 mg (C300/C150) (ตาราง 1) มีเป็น 14 วันระหว่างรอบระยะเวลาการรักษา (ไม่น้อยกว่า 12 วันได้ได้) ผู้ป่วยได้รับยาตัวแรกของยาศึกษาในวันที่ 2 ของรอบระยะเวลาการรักษา 3 วันก่อนอาหารเช้าหลังจากความเร็วแรม ≥8 ชั่วโมง ผู้ป่วยที่ได้รับการยาสองสำหรับรอบระยะเวลาที่รักษาในเช้าของวัน3, 20 นาทีก่อนเริ่มมื้ออาหารผสมอาหารทดสอบการยอมรับ (MMTT) ศึกษายาถูกจัดการด้วย240 มล.น้ำ อาหารมาตรฐานสำหรับ MMTT ประกอบด้วยของเหลวสองมั่นเสริมมี ~ 100 g ของรวมคาร์โบไฮเดรตและ ~ 700 กิโลแคลอรี่เวลาในสำหรับเมตฟอร์มินยังคงเหมือนเดิมตลอดการศึกษา หลังจากการ randomization กลางห้องปฏิบัติวัดvaluesweremasked น้ำตาลกลูโคสเพื่อการศึกษาไซต์ ยกเว้น FPGmetFig. 1 – ศึกษาออกแบบและรักษา พบ เมตฟอร์มิน T2DM ชนิดที่ 2 เบาหวาน SU, sulfonylurea DPP-4i, dipeptidylสารยับยั้ง peptidase 4 CRC ศูนย์วิจัยทางคลินิก MMTT ทดสอบการยอมรับอาหารผสมตาราง 1 – รักษาต่อรองรักษารอบระยะเวลารักษาวัน 2 วัน 3 ตัวรักษา A PBO PBOรักษา B C300 PBOรักษา C C300 C300รักษา D C300 C150PBO ประการ C300, canagliflozin 300 mg C150, canagliflozin150 mgวันที่ของรอบระยะเวลาการรักษาห้องคลอด 3 วันตาราง 2 – ข้อมูลพื้นฐานทางประชากรและลักษณะโรค มีลักษณะรวม (N = 37)เพศ n (%)ชาย 23 (62)หญิง 14 (38)อายุ y 55.4 ± 9.0แข่งขัน b n (%)ไวท์ 28 (76)สีดำหรือแอฟริกันอเมริกัน 5 (14)ไม่รายงาน 4 (11)น้ำหนัก กก. 88.6 ± 16.6BMI, kg/m2 31.2 ± 4.5HbA1c, % (mmol/โมล) 8.0 ± 0.7 (64 ± 7.7)ระยะเวลาของโรคเบาหวาน y 8.5 ± 6.2BMI ดัชนีมวลกาย SD ส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐานข้อมูลจะหมายถึง ± SD เว้นแต่ระบุเป็นอย่างอื่น ขเปอร์เซ็นต์อาจรวม 100% เนื่องจากการปัดเศษ1298 เผาผลาญสิ่ง

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

1. บทนำ
Canagliflozin เป็นน้ำตาลกลูโคสโซเดียมร่วมขนส่งที่ 2 (SGLT2)
ยับยั้งการอนุมัติในกว่า 30
ประเทศรวมทั้งประเทศสหรัฐอเมริกาและสหภาพยุโรปเป็นส่วนเสริมที่จะรับประทานอาหารและการออกกำลังกายสำหรับการรักษาผู้ใหญ่ที่เป็นโรคเบาหวานชนิดที่
2 [1 8] คลินิกการศึกษาในผู้ป่วยที่ควบคุมไม่เพียงพอเบาหวานชนิดที่ 2 ได้แสดงให้เห็น canagliflozin ที่ช่วยลดการอดอาหารและหลังอาหารกลูโคสลดHbA1c และยังเกี่ยวข้องกับการลดลงของน้ำหนักตัวและความดันโลหิต[1-8] ลดลงจากพื้นฐานในพื้นที่กลูโคสรวมภายใต้เวลาความเข้มข้นของเส้นโค้ง(AUC) หลังอาหารมาตรฐานสะท้อนให้เห็นถึงการลดลงใน premeal ความเข้มข้นของกลูโคสเช่นเดียวกับการลดลงของน้ำตาลกลูโคสเที่ยวเหนือระดับกลูโคสก่อนมื้ออาหาร หลักกลไกที่ canagliflozin รักษาให้ระดับน้ำตาลลดลงในผู้ป่วยที่เป็นโรคเบาหวานชนิดที่2 คือการทำงานของไตโดยการลดการดูดซึมของน้ำตาลกลูโคสท่อนำไปสู่การเพิ่มขึ้นปัสสาวะขับถ่ายกลูโคส(UGE) และจึงโดยตรงลดยกระดับน้ำตาลในเลือด(PG) ความเข้มข้น การศึกษา single-dose ก่อนหน้าของตัวแทนนี้ดำเนินการในอาสาสมัครสุขภาพดีแสดงให้เห็นว่าปริมาณที่สูงขึ้นของcanagliflozin (> 200 มก.) การบริหารก่อนที่จะมีความท้าทายมาตรฐานอาหารลดเที่ยวกลูโคสหลังอาหารในระดับที่สูงกว่าปริมาณที่ลดลงแม้จะมีที่คล้ายกัน UGE [9] แม้ว่ามันจะเป็นตัวยับยั้ง SGLT2 เลือก canagliflozin เป็นสารยับยั้งความแรงต่ำของน้ำตาลกลูโคสโซเดียมร่วมขนส่ง1 (SGLT1); มันมี ~ 160 เท่าความแรงมากขึ้นเมื่อเทียบกับ SGLT2 จะ SGLT1 [10] SGLT1 เป็นผู้ขนส่งกลูโคสสำคัญในการลำไส้เล็ก[11] สังเกตว่าปริมาณที่สูงขึ้นของการลดลง canagliflozin ต่อการเพิ่มขึ้นของระดับน้ำตาลหลังอาหารเพิ่มความเป็นไปได้ที่ความเข้มข้นที่สูงขึ้นของcanagliflozin ในลำไส้เซลล์หลังการบริหารยาแต่ก่อนที่จะมีการดูดซึมยาเสพติดระบบ transiently อาจยับยั้งการดูดซึมกลูโคสSGLT1 สื่อกลางใน ไส้และจึงชะลออัตราการเพิ่มขึ้นของระดับน้ำตาลหลังอาหาร หลักฐานอื่น ๆ เพิ่มเติมสำหรับเรื่องนี้สมมติฐานที่ได้รับจากการศึกษาแบบdual-ติดตามในที่ดีต่อสุขภาพผู้เข้าร่วมแสดงให้เห็นว่ายาเดียวของ canagliflozin 300 มิลลิกรัมล่าช้าการดูดซึมกลูโคสในลำไส้ [12]. การศึกษาครั้งนี้ได้รับการออกแบบเพื่อประเมินการทำงานของไตและ nonrenal (เช่นการดูดซึมกลูโคสลำไส้ ) ผลกระทบของ canagliflozin ใน PG เที่ยวหลังอาหารในผู้ป่วยที่เป็นโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ที่มีการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดไม่เพียงพอในmetformin ในการตรวจสอบนี้ผลของการ canagliflozin ในการลดระดับน้ำตาลหลังอาหารผ่านการยับยั้งSGLT2 ดูดซึมของน้ำตาลกลูโคสที่ไตถูกแยกออกจากผลกระทบในทางเดินอาหารที่อาจเกิดขึ้นจากการนี้ตัวแทน การศึกษาก่อนได้แสดงให้เห็นว่าผลกระทบสูงสุดใน UGE จะยั่งยืนตลอด24 ชั่วโมงหลังการรักษาด้วยยา canagliflozin ของ≥300มก. [4,9,13] ขึ้นอยู่กับการนี้การบริหารงานของ canagliflozin 300 มก. 24 ชั่วโมงก่อนมื้ออาหารจะได้รับการคาดหวังว่าจะให้ท่อไตเต็มรูปแบบ(ยับยั้ง SGLT2) ผลกระทบต่อระดับน้ำตาลในเที่ยวหลังอาหาร หาก canagliflozin ไม่ล่าช้าลำไส้ดูดซึมกลูโคสเนื่องจากการสูงtransiently ยาเสพติด intraluminal ความเข้มข้นของยายาที่เพิ่มขึ้นของ canagliflozin 300 มก. ก่อนอาหารมื้อต่อไปจะลดน้ำตาลเที่ยวเทียบกับการบริหารงานเพียง24 ชั่วโมงก่อนที่จะรับประทานอาหาร เพื่อประเมินการตอบสนองต่อยาสำหรับกลไกที่ไม่ใช่ไตซึ่งจะได้รับการคาดหมายว่าจะแตกต่างจากปริมาณการตอบสนองในการยับยั้งSGLT2 ไตศึกษาปัจจุบันรวมขนาด150 และ 300 มก. อยู่บนพื้นฐานของการสังเกตก่อนหน้านี้ผลกระทบที่แนะนำของcanagliflozin ในระดับน้ำตาลในลำไส้ การดูดซึมในปริมาณที่> 200 มิลลิกรัม แต่ไม่ได้ในปริมาณที่ต่ำกว่า [9]. 2 วิธี2.1 ผู้ป่วยและการออกแบบการศึกษานี้ double-blind, placebo-controlled แบบสุ่มลำดับ, การศึกษาครอสโอเวอร์สี่ระยะเวลา (NCT01381887 ClinicalTrials.gov) ได้ดำเนินการตั้งแต่เดือนกรกฎาคม 2011 ถึงเดือนพฤศจิกายน 2011 ที่ห้าศูนย์ทางคลินิกในสหรัฐอเมริกาและประกอบด้วยสามต่อไปนี้ขั้นตอนการรักษาก่อน double-blind การรักษาและหลังการรักษา ในช่วงก่อนการรักษาระยะที่ผู้ป่วยเกี่ยวกับยา metformin (≥1,500มิลลิกรัม / วัน) โดยตรงเข้ามาทำงานในระยะเวลา 2 สัปดาห์ในขณะที่ผู้ป่วยยาmetformin การรักษาคู่หรือยา metformin ในปริมาณ<1,500 มิลลิกรัม / วันแรกที่ป้อนยา metformin -adjustment ระยะเวลาและปริมาณที่มีความเสถียรในระหว่างที่กลุ่ม sulfonylurea (SU) meglitinide หรือ dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) การรักษาด้วยการยับยั้งเวท(ถ้ามี) และ / หรือยา metformin ถูกปรับขนาดขึ้นถึง 1,500 มิลลิกรัม / วัน (รูปที่ 1).. ผู้ป่วยมีสิทธิ์รวมชายและหญิง 25-70 ปีของอายุที่มีการวินิจฉัยของโรคเบาหวานชนิดที่2 ≥3เดือนที่ได้พบกับหนึ่งในเกณฑ์ดังต่อไปนี้(1) เกี่ยวกับยา metformin ในปริมาณที่มั่นคงของ≥1,500 mg / วัน≥8สัปดาห์ก่อนที่จะคัดกรองที่มีระดับHbA1c ≥7.0% (53 มิลลิโมล / โมล) และ≤9.0% (75 มิลลิโมล / โมล) ในการตรวจคัดกรอง; (2) ในยา metformin ในปริมาณที่มั่นคงของ<1,500 มก. / วัน≥8สัปดาห์ก่อนที่จะคัดกรองที่มีระดับ HbA1c ≥7.5% (58 มิลลิโมล / โมล) และ≤9.5% (80 มิลลิโมล / โมล) ในการตรวจคัดกรอง; หรือ (3) ในการรวมกันของคู่ของยาmetformin (ยามั่นคงของ≥1,000มิลลิกรัม / วันสำหรับ≥8สัปดาห์ก่อนที่จะคัดกรอง) และซู meglitinide หรือยับยั้งDPP-4 ที่มีระดับ HbA1c ≥6.5% (48 มิลลิโมล / โมล) และ≤ 8.5% (69 มิลลิโมล / โมล) ในการตรวจคัดกรอง ผู้ป่วยที่ยังจะต้องมีระดับน้ำตาลอดอาหารของ≥7.2มิลลิโมล / ลิตรและ≤13.9มิลลิโมล/ ลิตรที่เว็บไซต์การวิจัยในวันที่ 1 ผู้ป่วยที่ได้รับการยกเว้นถ้าพวกเขามีประวัติของโรคเบาหวานชนิดที่1; ซ้ำ PG อดอาหาร (FPG) วัด ≥13.9มิลลิโมล / ลิตรในช่วงก่อนการรักษา ประวัติความเป็นมาอย่างน้อยหนึ่งตอนฤทธิ์ลดน้ำตาลอย่างรุนแรงภายใน 6 เดือนก่อนที่จะเผาผลาญทดลองทางคลินิกและ63 (2014) 1296-1303 1297 คัดกรอง; ดัชนีมวลกาย (BMI) <23 กก. / m2 หรือ> 40 กก. / m2; เงื่อนไขทางการแพทย์ที่ไม่มั่นคงการติดเชื้อที่ใช้งานที่ผ่านมาการเกิดโรคระบบทางเดินอาหารที่ใช้งานหรือก่อนการผ่าตัด bariatric; ประมาณ GFR <60 มิลลิลิตร / นาที / 1.73 m2; หรือ aminotransferase อะลานีน> 1.5 เท่าของขีด จำกัด บนของปกติ. โปรโตคอลการศึกษาและการแก้ไขเพิ่มเติมหนังสือบริคณห์สนธิได้รับอนุมัติจากสเตอร์ลิงคณะกรรมการสถาบันซึ่งทำหน้าที่เป็นผู้ศึกษาของกลางคณะกรรมการสถาบันและการศึกษาได้ดำเนินการให้สอดคล้องกับหลักจริยธรรมที่มีของพวกเขาต้นกำเนิดในปฏิญญาเฮลซิงกิและที่มีความสอดคล้องกับการปฏิบัติทางคลินิกที่ดีและการบังคับตามกฎระเบียบข้อกำหนด ผู้ป่วยทุกรายให้เขียนแจ้งความยินยอมก่อนที่จะมีส่วนร่วม. 2.2 การสุ่มตัวอย่างและการรักษาในระหว่างขั้นตอนการรักษาแบบ double-blind, ผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาที่ศูนย์การวิจัยทางคลินิกในแต่ละสี่ระยะเวลาการรักษา ความเอาใจใส่และระมัดระวังได้จ่ายให้แก่การรักษาควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดคงที่ตลอดระยะเวลาสี่, และอาหารที่ตรงกันและกิจกรรมในแต่ละของผู้ป่วยในการเข้าพัก ผู้ป่วยที่ถูกสุ่มให้ได้หนึ่งในสี่ของการรักษาลำดับอยู่บนพื้นฐานของการสุ่มคอมพิวเตอร์สร้างตารางเวลาที่จัดทำขึ้นโดยสปอนเซอร์การศึกษา; สุ่มได้รับความสมดุลโดยใช้การสุ่ม Permuted บล็อกและแบ่งชั้นโดยพื้นที่ศึกษา แต่ละช่วงกินเวลา 3 วันในระหว่างที่ผู้ป่วยได้รับยายาเสพติดการศึกษาในวันที่2 และ 3 ตามด้วยลำดับการรักษาแบบสุ่ม(ADBC, BACD, CBDA หรือDCAB) ดังต่อไปนี้การรักษาได้รับยาหลอก / ยาหลอก (PBO / PBO); รักษา B, canagliflozin 300 mg / ยาหลอก (C300 / PBO); การรักษาซี canagliflozin 300 mg / canagliflozin 300 mg (C300 / C300); การรักษา D, canagliflozin 300 mg / canagliflozin 150 mg (C300 / C150) (ตารางที่ 1) จะต้องมี 14 วันอยู่ระหว่างช่วงเวลาการรักษา(ไม่น้อยกว่า 12 วันได้รับการได้รับอนุญาต) ผู้ป่วยที่ได้รับยาเป็นครั้งแรกของยาเสพติดการศึกษาในวันที่ 2 ของรอบระยะเวลาการรักษา 3 วันก่อนที่จะรับประทานอาหารเช้าหลังจากที่ได้อย่างรวดเร็วในชั่วข้ามคืนของ≥8ชั่วโมง ผู้ป่วยที่ได้รับยาที่สองสำหรับระยะเวลาการรักษาที่ในตอนเช้าของวันที่3, 20 นาทีก่อนที่จะเริ่มมื้ออาหารสำหรับผสมอาหารที่ทดสอบความอดทน(MMTT) การศึกษายาเสพติดเป็นยาที่มี240 มิลลิลิตรน้ำ อาหารมาตรฐานสำหรับ MMTT ประกอบด้วยสองรับประทานอาหารเสริมที่มีของเหลว~ 100 กรัมของคาร์โบไฮเดรตรวมและ~ 700 กิโลแคลอรี. และเวลาในการใช้ยา metformin สำหรับยังคงเหมือนเดิมตลอดการศึกษา หลังจากสุ่มห้องปฏิบัติการกลางวัดระดับน้ำตาลใน valuesweremasked ไปยังเว็บไซต์การศึกษาเว้นแต่ FPGmet รูป 1 - รูปแบบการศึกษาและการรักษา MET, metformin; T2DM, เบาหวานชนิดที่ 2; SU, sulfonylurea; DPP-4i, dipeptidyl peptidase-4 ยับยั้ง; ซีอาร์ซีศูนย์การวิจัยทางคลินิก . MMTT ผสมอาหารทดสอบความทนทานต่อตารางที่1 - การรักษาต่อระยะเวลาการรักษาผู้ป่วย. การรักษาวันที่ 2 วันที่ 3 การรักษา PBO PBO รักษา B C300 PBO รักษา C C300 C300 รักษา D C300 C150 PBO ยาหลอก; C300, canagliflozin 300 มิลลิกรัม; C150, canagliflozin. 150 มก. วันของระยะเวลาการรักษาผู้ป่วย 3 วันตารางที่2 - ลักษณะทางประชากรและโรคพื้นฐาน ลักษณะรวม (ยังไม่มี = 37) เพศ n (%) เพศชาย 23 ​​(62) หญิง 14 (38) อายุ, y 55.4 ± 9.0 การแข่งขัน, n (%) ขสีขาวที่28 (76) สีดำหรือแอฟริกันอเมริกันที่ 5 (14) รายงานไม่ได้ที่ 4 (11) น้ำหนักกิโลกรัม 88.6 ± 16.6 ดัชนีมวลกายกิโลกรัม / m2 31.2 ± 4.5 HbA1c,% (มิลลิโมล / mol) 8.0 ± 0.7 (64 ± 7.7) ระยะเวลาของการเป็นโรคเบาหวาน, y 8.5 ± 6.2 ค่าดัชนีมวลกายดัชนีมวลกาย; SD ส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐาน. ข้อมูลมีความหมาย± SD นอกจากที่ระบุ ขเปอร์เซ็นต์อาจไม่รวม 100% เนื่องจากการปัดเศษ. 1298 เผาผลาญ CLINICA

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

1 . บทนำ
canagliflozin เป็นขนส่งโซเดียมกลูโคส CO 2 ( sglt2 )
ยับยั้งการอนุมัติในกว่า 30 ประเทศ รวมถึง สหรัฐ
สหรัฐอเมริกา และสหภาพยุโรป เสริมอาหารและการออกกำลังกาย
สำหรับการรักษาผู้ใหญ่ที่เป็นโรคเบาหวานชนิดที่ 2 – 8 [ 1 ] การศึกษาทางคลินิก
ผู้ป่วยไม่เพียงพอที่จะควบคุมโรคเบาหวานชนิดที่ 2
แสดงว่า canagliflozin ลดการอดอาหารและอาหาร
โพสต์กลูโคส ลดการใช้ยา และยังเกี่ยวข้องกับการลดลงของน้ำหนักตัว และความดันโลหิต
1 ) [ 8 ] ที่ลดลงจาก
พื้นฐานในพื้นที่รวมภายใต้เวลาที่ความเข้มข้นของกลูโคส
โค้ง ( ยา ) หลังจากอาหารสะท้อนลดลงในความเข้มข้นของกลูโคส premeal
เช่นเดียวกับการลดลงในกลูโคส
เที่ยวด้านบนก่อนอาหารกลูโคสระดับ หลัก
กลไกที่ canagliflozin รักษาให้กลูโคส
ลดในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 โดยการลดแก้วท่อไต
ของกลูโคส กลูโคสในปัสสาวะเพิ่มขึ้น และนำไปสู่
( สัปดาห์ที่ผ่านมา ) และจึงโดยตรงลดการยกระดับ
พลาสมากลูโคส ( PG ) เข้มข้น ก่อนหน้านี้ครั้งเดียวศึกษา
ของสารทดลองในอาสาสมัครสุขภาพดีพบว่า
ปริมาณที่สูงขึ้นของ canagliflozin ( > 200 มก. ) และก่อนที่จะ
ท้าทายอาหารลดการโพสต์อาหารกลูโคสเที่ยว
ในขอบเขตที่มากกว่าได้ในปริมาณที่ลดลง ทั้งๆ ที่คล้ายกัน uge
[ 9 ] ถึงแม้ว่ามันเป็น sglt2 ยับยั้งการ canagliflozin เป็นสารยับยั้งแรงต่ำโซเดียมกลูโคส

( sglt1 Co Transporter 1 ) ; มันมี ~ 160 พับมากขึ้นศักยภาพกับ sglt2 ญาติ
เพื่อ sglt1 [ 10 ]sglt1 เป็นขนส่งที่สำคัญของกลูโคสในลำไส้เล็ก
[ 11 ] สังเกตว่าปริมาณที่สูงขึ้นของ
canagliflozin ลดลงเพิ่มขึ้นในระดับกลูโคสหลัง
อาหารพูดถึงความเป็นไปได้สูงกว่าความเข้มข้นของ
canagliflozin ในภายในลำไส้ หลังจากปริมาณงาน
แต่ก่อนการดูดซึมยาอาจยับยั้ง
ระบบ , บุคคลหรือสิ่งที่อยู่ชั่วคราวsglt1 โดยการดูดซึมกลูโคสในอุทร เพื่อชะลออัตราการเพิ่มขึ้นของกลูโคส
หลังมื้ออาหาร หลักฐานสำหรับข้อสมมุติฐานนี้
ถูกจัดให้โดยสองผู้เข้าร่วมการศึกษาติดตามสุขภาพ
แสดงให้เห็นว่าปริมาณเดียวของ canagliflozin
300 มก. ล่าช้าลำไส้การดูดซึมกลูโคส [ 12 ] .
การศึกษานี้มีวัตถุประสงค์เพื่อประเมินผู้ป่วย nonrenal
( เช่นการดูดซึมกลูโคสไส้ ) ผลของ canagliflozin ใน PG
เที่ยวหลังรับประทานอาหารในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 กับ
การควบคุมระดับน้ำตาลไม่เพียงพอบน metformin . เพื่อศึกษาผลของ canagliflozin นี้

อาหารกลูโคสในการโพสต์ผ่าน sglt2 การยับยั้งของแก้วคือกลูโคส
แยกจากศักยภาพ ส่วนผลของตัวแทนนี้

การศึกษาก่อนแสดงผลสูงสุดในสัปดาห์ที่ผ่านมามี
อย่างต่อเนื่องตลอด 24 ชั่วโมง หลังการรักษาด้วยยา canagliflozin
ของ≥ 300 มก. [ 4,9,13 ] ตามนี้ การบริหาร canagliflozin
300 mg 24 ชั่วโมงก่อนอาหารจะคาดว่า
ให้เต็มท่อไต ( sglt2 ยับยั้ง ) ต่อกลูโคส
เที่ยวหลังมื้ออาหาร ถ้า canagliflozin ไม่ล่าช้าลำไส้
การดูดซึมกลูโคสจากบุคคลหรือสิ่งที่อยู่ชั่วคราว intraluminal ยา
ความเข้มข้นสูง การบริหารปริมาณเพิ่มเติมของ canagliflozin
300 มิลลิกรัมก่อน มื้อต่อไปจะลดกลูโคส
เที่ยว เทียบกับการบริหารเพียง 24 ชั่วโมงก่อน
อาหาร เพื่อประเมินปริมาณการไม่ไตกลไก
ซึ่งจะคาดว่าจะแตกต่างจากยา
การ sglt2 ไตและการศึกษารวม
ขนาด 150 และ 300 มก. ตามก่อนหน้านี้สังเกต
แนะนำผลของ canagliflozin การดูดซึมกลูโคสในอุทรที่
( > 200 มิลลิกรัม แต่ไม่ได้ลดปริมาณ [ 9 ] .
2 2.1 วิธีการ
. ผู้ป่วยและการศึกษาออกแบบ
นี้สำคัญ และลำดับแบบสุ่มสี่สมัย ( clinicaltrials.gov ศึกษากัน

nct01381887 )