- ข้อความ
- ประวัติศาสตร์
Serotonin transporter geneMost of t
Serotonin transporter gene
Most of the 5-HTmolecules released into the synaptic cleft are
inactivated functionally by active transport of 5-HT from the
extracellular space into 5-HT terminals. The reuptake
mechanism allowing the same 5-HT molecule to be used
repeatedly is mediated by plasma membrane5-HT transporter
(SERT), which is expressed selectively on 5-HT neurons.
SERT terminates 5-HT action at the synapse and represents
one of the key regulators of 5-HT-ergic activity providing
effective control over the intensity 5-HT-mediated signaling.(
52,53) Deletion of SERT in knockout mice produces a
reduction in aggressive behavior: SERT-knockout males in
resident-intruder test have longer latency before attacking the
intruder and the number of attacks was decreased compared
to control mice.(54)
5-HT receptor genes and aggressive behavior
Another group of proteins that belong to the brain 5-HTsystem
is the 5-HT receptor superfamily. In recent decades, 14
different subtypes of 5-HT receptors were described, which
were subdivided in seven families based on operational (drugrelated),
transductional (receptor coupling), and structural
(primary amino acid sequence) characteristics. All 5-HT
receptors except one (5-HT3 type) are metabotropic Gprotein-
coupled receptors; structurally and functionally distinct
from all the other 5-HTreceptor types, the 5-HT3 receptor is an
ionotropic ligand-gated ion-channel receptor.
Among an impressive variety of cloned and identified 5-HT
receptors, particular attention has focused on the 5-HT1A
receptor. This attention has been due to the available selective
agonists and antagonists of the 5-HT1A receptor and the data
on its involvement in the control of (i) anxiety and depression,(
55–58) (ii) the autoregulation of 5-HT neurons in the
brain(59) and (iii) pharmacological data suggesting that 5-HT1A
receptor function is linked to aggression. An inhibitory effect of
5-HT1A receptor agonists on agonistic and social behavior in
mice and rats was shown.(60–64)
Considerable differences in 5-HT1A receptorswere found in
Norway rats bred for high aggression and for lack of aggressive
reactions to man.(65) 5-HT1A receptor density, the receptor
mRNAexpression in brain structures and functional correlates
for 5-HT1A receptors identified as 5-HT1A agonist 8-OH-DPATinduced
hypothermia and lower lip retraction (LLR) were
studied. A significant decrease in Bmax of specific receptor
binding of [3H]8-OH-DPAT in the frontal cortex, hypothalamus
and amygdala as well as a reduction in 5-HT1A receptor mRNA
expression in the midbrain of aggressive rats were found. 5-
HT1A receptor agonist 8-OH-DPAT (0.5 mg/kg, i.p.) produced a
distinct hypothermic reaction in nonaggressive rats and did not
affect significantly the body temperature in aggressive rats.
Similar differences were revealed in 8-OH-DPAT-induced LLR:
LLR was much more strongly expressed in nonaggressive
than in aggressive animals.
Hence, genetically defined low aggressiveness was shown
to be associated both with increased expression of 5-HT1A
receptor mRNA in the midbrain, their density in some brain
regions and functional activity of 5-HT1A receptors, suggesting
an important role of the 5-HT1A receptor in the aggressive
behavior suppression. This suggestion is in good agreement
with pharmacological studies demonstrating inhibitory effects
of 5-HT1A receptor agonists on different models of aggressive
behavior in mice and rats. Moreover, our data are consistent
with the studies carried out in man:
* an inverse correlation between response to 5-HT1A
receptor agonist ipsapirone and aggression in man was
shown: the subjects with a blunted neuroendocrine
response to ipsapirone challenge had significantly higher
self-ratings of aggressivity/(66). Furthermore, there was a
significant negative correlation found between binding
potential of 5-HT1A receptors measured by positron
emission tomography and lifetime aggression;(67)a correlation
of reduced 5-HT1A receptor binding in temporal cortex
with aggressive behavior in Alzheimer disease has
been described by Lai et al.(68) These authors suggested
that 5-HT1A receptor Bmax represented the best predictor
for aggression.
The decreased sensitivity of 5-HT1A receptors and the
decreased 5-HT1A receptor density in the limbic system of
aggressive rats found in our experiments are to some extent in
accordance with similar results obtained on displaying
aggressive phenotype MAO A-knockout mice.(45)
Taken together, the evidence reviewed above suggests that
5-HT1A receptors in the limbic system of the brain may fulfill a
significant role in the expression of aggressiveness, and
inherited high or low aggressiveness may be determined, at
least partly, by the expression and density of 5-HT1A receptors
in the limbic system.
At the same time, 5-HT1A receptor knockout mice display
anxiety-related behavior,(57) but there are no indications of
increased aggression.(69) Among the possible explanations of
this apparent discrepancy is the fact that the gene knockout
technique is excellent for animal models of human hereditary
disease but itmay have some limitations for studying the role of
the gene in the physiology or behaviour of adult animals. There
are two reasons for this. (i) The genetic defect is present from
the earliest stage of ontogeny, throughout the growth of the
nervous system. Compensatory genes may take over the
function of the mutated gene, during the course of development;(
70) Therefore, at least some of the changes observed in
adult mice with genetic knockout may be caused by
disturbances of developmental processes and are not
associated with the functional role of the given gene in adult
organism. ((ii)The deficiency of the 5-HT1A-receptor gene in
knockout mice results in a complete elimination of functionally
distinct 5-HT1A receptors. It is well known that 5-HT1A
receptors are localized both presynaptically and postsynaptically,
and according to their localization, they exert different
effect on the functional state of the 5-HT system. The
stimulation of presynaptic receptors inhibits this system,
whereas stimulation of postsynaptic receptors produces
effects typical of the functional activation of the 5-HT system.
The greatest differences between aggressive and nonaggressive
rats are found in the brain areas where postsynaptic 5-
HT1A receptors are predominantly located, i.e. in the frontal
cortex, hypothalamus and amygdala. In these structures, the
density of 5-HT1A receptors was decreased in highly aggressive
rats. Thus, it can be proposed that, in mutant mice lacking
both types of 5-HT1A receptor, the deficiency of postsynaptic 5-
HT1A receptors in the limbic system can be counteracted by
the deficiency of presynaptic 5-HT1A receptors.
Enhanced aggressive behavior was revealed in 5-HT1B
receptor knockout mice.(71,72) Mice lacking the 5-HT1B
receptor attacked the intruder faster and more intensely than
wild-type mice: the attack latency decreased, and number of
attacks increased in 5-HT1B knockout mice. These findings
are supported by preclinical studies showing the attenuating
effect of 5-HT1B receptor agonists on aggression heightened
by social instigation, frustration or alcohol.(73–76) Importantly,
a linkage of aggressive and impulsive behavior due to
alcoholism with the 5-HT1B receptor gene was revealed in
two human populations—in Finnish alcoholic criminal offenders
and in a large multigenerational family from an American
Indian tribe.(77)
The data on other 5-HT receptors are rather scarce. A
selective 5-HT7-receptor agonist SB 269970 did not produce
any significant changes in isolation-induced agonistic encounters
between male mice, suggesting that 5-HT7-receptor
might not be involved in the modulation of aggression.(78) The
results of pharmacological analysis implicate 5-HT3 receptor
in the regulation of aggressive behavior and alcohol-heightened
aggression in mice,(79) and a cocaine-induced aggressive
response in hamsters.(80) At the same time, no changes
were found in alcohol-induced intermale aggression in HT3-
overexpressing mice (TG), and 5-HT3 antagonist zacopride
reduced aggression in both TG and wild-type mice.(79) It was
shown that 5-HT2A/2C receptor agonist a-methyl-5-hydroxytryptamine
microinjected into the periaqueductus gray matter
decreased maternal aggression in rats.(81) However, to date
there is no evidence concerning the role of these receptors in
genetic regulation of aggressive behavior.
Most of the 5-HTmolecules released into the synaptic cleft are
inactivated functionally by active transport of 5-HT from the
extracellular space into 5-HT terminals. The reuptake
mechanism allowing the same 5-HT molecule to be used
repeatedly is mediated by plasma membrane5-HT transporter
(SERT), which is expressed selectively on 5-HT neurons.
SERT terminates 5-HT action at the synapse and represents
one of the key regulators of 5-HT-ergic activity providing
effective control over the intensity 5-HT-mediated signaling.(
52,53) Deletion of SERT in knockout mice produces a
reduction in aggressive behavior: SERT-knockout males in
resident-intruder test have longer latency before attacking the
intruder and the number of attacks was decreased compared
to control mice.(54)
5-HT receptor genes and aggressive behavior
Another group of proteins that belong to the brain 5-HTsystem
is the 5-HT receptor superfamily. In recent decades, 14
different subtypes of 5-HT receptors were described, which
were subdivided in seven families based on operational (drugrelated),
transductional (receptor coupling), and structural
(primary amino acid sequence) characteristics. All 5-HT
receptors except one (5-HT3 type) are metabotropic Gprotein-
coupled receptors; structurally and functionally distinct
from all the other 5-HTreceptor types, the 5-HT3 receptor is an
ionotropic ligand-gated ion-channel receptor.
Among an impressive variety of cloned and identified 5-HT
receptors, particular attention has focused on the 5-HT1A
receptor. This attention has been due to the available selective
agonists and antagonists of the 5-HT1A receptor and the data
on its involvement in the control of (i) anxiety and depression,(
55–58) (ii) the autoregulation of 5-HT neurons in the
brain(59) and (iii) pharmacological data suggesting that 5-HT1A
receptor function is linked to aggression. An inhibitory effect of
5-HT1A receptor agonists on agonistic and social behavior in
mice and rats was shown.(60–64)
Considerable differences in 5-HT1A receptorswere found in
Norway rats bred for high aggression and for lack of aggressive
reactions to man.(65) 5-HT1A receptor density, the receptor
mRNAexpression in brain structures and functional correlates
for 5-HT1A receptors identified as 5-HT1A agonist 8-OH-DPATinduced
hypothermia and lower lip retraction (LLR) were
studied. A significant decrease in Bmax of specific receptor
binding of [3H]8-OH-DPAT in the frontal cortex, hypothalamus
and amygdala as well as a reduction in 5-HT1A receptor mRNA
expression in the midbrain of aggressive rats were found. 5-
HT1A receptor agonist 8-OH-DPAT (0.5 mg/kg, i.p.) produced a
distinct hypothermic reaction in nonaggressive rats and did not
affect significantly the body temperature in aggressive rats.
Similar differences were revealed in 8-OH-DPAT-induced LLR:
LLR was much more strongly expressed in nonaggressive
than in aggressive animals.
Hence, genetically defined low aggressiveness was shown
to be associated both with increased expression of 5-HT1A
receptor mRNA in the midbrain, their density in some brain
regions and functional activity of 5-HT1A receptors, suggesting
an important role of the 5-HT1A receptor in the aggressive
behavior suppression. This suggestion is in good agreement
with pharmacological studies demonstrating inhibitory effects
of 5-HT1A receptor agonists on different models of aggressive
behavior in mice and rats. Moreover, our data are consistent
with the studies carried out in man:
* an inverse correlation between response to 5-HT1A
receptor agonist ipsapirone and aggression in man was
shown: the subjects with a blunted neuroendocrine
response to ipsapirone challenge had significantly higher
self-ratings of aggressivity/(66). Furthermore, there was a
significant negative correlation found between binding
potential of 5-HT1A receptors measured by positron
emission tomography and lifetime aggression;(67)a correlation
of reduced 5-HT1A receptor binding in temporal cortex
with aggressive behavior in Alzheimer disease has
been described by Lai et al.(68) These authors suggested
that 5-HT1A receptor Bmax represented the best predictor
for aggression.
The decreased sensitivity of 5-HT1A receptors and the
decreased 5-HT1A receptor density in the limbic system of
aggressive rats found in our experiments are to some extent in
accordance with similar results obtained on displaying
aggressive phenotype MAO A-knockout mice.(45)
Taken together, the evidence reviewed above suggests that
5-HT1A receptors in the limbic system of the brain may fulfill a
significant role in the expression of aggressiveness, and
inherited high or low aggressiveness may be determined, at
least partly, by the expression and density of 5-HT1A receptors
in the limbic system.
At the same time, 5-HT1A receptor knockout mice display
anxiety-related behavior,(57) but there are no indications of
increased aggression.(69) Among the possible explanations of
this apparent discrepancy is the fact that the gene knockout
technique is excellent for animal models of human hereditary
disease but itmay have some limitations for studying the role of
the gene in the physiology or behaviour of adult animals. There
are two reasons for this. (i) The genetic defect is present from
the earliest stage of ontogeny, throughout the growth of the
nervous system. Compensatory genes may take over the
function of the mutated gene, during the course of development;(
70) Therefore, at least some of the changes observed in
adult mice with genetic knockout may be caused by
disturbances of developmental processes and are not
associated with the functional role of the given gene in adult
organism. ((ii)The deficiency of the 5-HT1A-receptor gene in
knockout mice results in a complete elimination of functionally
distinct 5-HT1A receptors. It is well known that 5-HT1A
receptors are localized both presynaptically and postsynaptically,
and according to their localization, they exert different
effect on the functional state of the 5-HT system. The
stimulation of presynaptic receptors inhibits this system,
whereas stimulation of postsynaptic receptors produces
effects typical of the functional activation of the 5-HT system.
The greatest differences between aggressive and nonaggressive
rats are found in the brain areas where postsynaptic 5-
HT1A receptors are predominantly located, i.e. in the frontal
cortex, hypothalamus and amygdala. In these structures, the
density of 5-HT1A receptors was decreased in highly aggressive
rats. Thus, it can be proposed that, in mutant mice lacking
both types of 5-HT1A receptor, the deficiency of postsynaptic 5-
HT1A receptors in the limbic system can be counteracted by
the deficiency of presynaptic 5-HT1A receptors.
Enhanced aggressive behavior was revealed in 5-HT1B
receptor knockout mice.(71,72) Mice lacking the 5-HT1B
receptor attacked the intruder faster and more intensely than
wild-type mice: the attack latency decreased, and number of
attacks increased in 5-HT1B knockout mice. These findings
are supported by preclinical studies showing the attenuating
effect of 5-HT1B receptor agonists on aggression heightened
by social instigation, frustration or alcohol.(73–76) Importantly,
a linkage of aggressive and impulsive behavior due to
alcoholism with the 5-HT1B receptor gene was revealed in
two human populations—in Finnish alcoholic criminal offenders
and in a large multigenerational family from an American
Indian tribe.(77)
The data on other 5-HT receptors are rather scarce. A
selective 5-HT7-receptor agonist SB 269970 did not produce
any significant changes in isolation-induced agonistic encounters
between male mice, suggesting that 5-HT7-receptor
might not be involved in the modulation of aggression.(78) The
results of pharmacological analysis implicate 5-HT3 receptor
in the regulation of aggressive behavior and alcohol-heightened
aggression in mice,(79) and a cocaine-induced aggressive
response in hamsters.(80) At the same time, no changes
were found in alcohol-induced intermale aggression in HT3-
overexpressing mice (TG), and 5-HT3 antagonist zacopride
reduced aggression in both TG and wild-type mice.(79) It was
shown that 5-HT2A/2C receptor agonist a-methyl-5-hydroxytryptamine
microinjected into the periaqueductus gray matter
decreased maternal aggression in rats.(81) However, to date
there is no evidence concerning the role of these receptors in
genetic regulation of aggressive behavior.
0/5000
Serotonin ขนส่งยีน5-HTmolecules ปล่อยเพดาน synaptic มียกเลิกฟังก์ชัน โดยการขนส่งการใช้งานของเอชที 5 จากการพื้นที่ extracellular เป็นเทอร์มินัลเอชที 5 การ reuptakeกลไกที่ทำให้โมเลกุล 5 เอชทีเดียวจะใช้ซ้ำ ๆ mediated โดยขนส่ง membrane5 เอชทีพลาสม่า(SERT), ซึ่งจะแสดงเรียงบน neurons เอชที 5ยุติการดำเนินการ 5 เอชทีที่ไซแนปส์ SERT และแสดงถึงเร็คกูเลเตอร์หลักกิจกรรม 5-เอชที-ergic ให้อย่างใดอย่างหนึ่งควบคุมที่มีประสิทธิภาพกว่าความเข้ม 5-เอชที-mediated ตามปกติ (สร้าง 52,53) การลบของ SERT ในหนูชนะน็อกโดยเทคนิคการลดพฤติกรรมก้าวร้าว: SERT น่าพิศวงชายในทดสอบผู้บุกรุกอาศัยมีแฝงยาวก่อนที่จะโจมตีการงานและจำนวนการโจมตีลดลงเมื่อเทียบการควบคุมหนู (54)ยีนตัวรับเอชที 5 และพฤติกรรมก้าวร้าวกลุ่มอื่นของโปรตีนที่อยู่ในสมอง 5-HTsystemsuperfamily เอชที 5 ตัวรับได้ ในทศวรรษล่าสุด 14subtypes ที่แตกต่างกันของ 5 เอชที receptors ได้อธิบาย ที่มีปฐมภูมิในครอบครัวเจ็ดตามปฏิบัติ (drugrelated),transductional (ตัวรับคลัป), และโครงสร้าง(กรดอะมิโนหลักลำดับ) ลักษณะการ ทั้งหมด 5-เอชทีreceptors ยกเว้นหนึ่ง (5 HT3 ชนิด) มี metabotropic Gprotein-receptors ควบคู่ แตกต่างกัน structurally และฟังก์ชันจากทั้งหมด 5 HTreceptor ชนิดอื่น ตัวรับ 5-HT3 เป็นการionotropic gated ลิแกนด์ไอออนช่องตัวรับในการโคลน และระบุ 5-เอชทีหลากหลายน่าประทับใจreceptors ความสนใจเฉพาะได้เน้น 5-HT1Aตัวรับ ความสนใจนี้ได้เนื่องจากการว่างงานagonists และตัวของข้อมูลและตัวรับ 5-HT1Aในการมีส่วนร่วมในการควบคุม (i) ความวิตกกังวล และภาวะซึมเศร้า (55-58) neurons (ii) autoregulation ของเอชที 5 ในการbrain(59) และ (iii) pharmacological ข้อมูลแนะนำที่ 5 HT1Aมีการเชื่อมโยงฟังก์ชันของตัวรับการรุกราน ลิปกลอสไขลักษณะพิเศษของ5 HT1A ตัวรับ agonists ในลักษณะ agonistic และสังคมในหนูและหนูที่แสดง (60 – 64)พบความแตกต่างมากใน receptorswere 5 HT1Aหนูนอร์เวย์ bred และ ขาดการก้าวร้าวรุกรานสูงปฏิกิริยากับมนุษย์ (65) 5 HT1A ตัวรับความหนาแน่น ตัวรับการคู่ mRNAexpression ในโครงสร้างของสมอง และการทำงานสำหรับ 5 HT1A receptors เป็น 5 HT1A อะโกนิสต์ 8-OH-DPATinducedhypothermia และล่าง lip retraction (LLR)ศึกษา ลดลงอย่างมีนัยสำคัญใน Bmax ของตัวรับเฉพาะการมัด [3H] 8-OH-DPAT ในคอร์เทกซ์หน้าผาก hypothalamusและ amygdala เป็นลดตัวรับ 5-HT1A mRNAนิพจน์สมองส่วนกลางของหนูก้าวร้าวพบ 5-HT1A ตัวรับอะโกนิสต์ 8-OH-DPAT (0.5 mg/kg, i.p.) ผลิตเป็นปฏิกิริยาแตกต่าง hypothermic ที่ nonaggressive หนู และไม่ผลอุณหภูมิร่างกายในหนูที่ก้าวร้าวมากความแตกต่างคล้ายถูกเปิดเผยใน LLR 8-OH-DPAT-เกิด:LLR was much more strongly expressed in nonaggressivethan in aggressive animals.Hence, genetically defined low aggressiveness was shownto be associated both with increased expression of 5-HT1Areceptor mRNA in the midbrain, their density in some brainregions and functional activity of 5-HT1A receptors, suggestingan important role of the 5-HT1A receptor in the aggressivebehavior suppression. This suggestion is in good agreementwith pharmacological studies demonstrating inhibitory effectsof 5-HT1A receptor agonists on different models of aggressivebehavior in mice and rats. Moreover, our data are consistentwith the studies carried out in man:* an inverse correlation between response to 5-HT1Areceptor agonist ipsapirone and aggression in man wasshown: the subjects with a blunted neuroendocrineresponse to ipsapirone challenge had significantly higherself-ratings of aggressivity/(66). Furthermore, there was asignificant negative correlation found between bindingpotential of 5-HT1A receptors measured by positronemission tomography and lifetime aggression;(67)a correlationof reduced 5-HT1A receptor binding in temporal cortexwith aggressive behavior in Alzheimer disease hasbeen described by Lai et al.(68) These authors suggestedthat 5-HT1A receptor Bmax represented the best predictorfor aggression.The decreased sensitivity of 5-HT1A receptors and thedecreased 5-HT1A receptor density in the limbic system ofaggressive rats found in our experiments are to some extent in
accordance with similar results obtained on displaying
aggressive phenotype MAO A-knockout mice.(45)
Taken together, the evidence reviewed above suggests that
5-HT1A receptors in the limbic system of the brain may fulfill a
significant role in the expression of aggressiveness, and
inherited high or low aggressiveness may be determined, at
least partly, by the expression and density of 5-HT1A receptors
in the limbic system.
At the same time, 5-HT1A receptor knockout mice display
anxiety-related behavior,(57) but there are no indications of
increased aggression.(69) Among the possible explanations of
this apparent discrepancy is the fact that the gene knockout
technique is excellent for animal models of human hereditary
disease but itmay have some limitations for studying the role of
the gene in the physiology or behaviour of adult animals. There
are two reasons for this. (i) The genetic defect is present from
the earliest stage of ontogeny, throughout the growth of the
nervous system. Compensatory genes may take over the
function of the mutated gene, during the course of development;(
70) Therefore, at least some of the changes observed in
adult mice with genetic knockout may be caused by
disturbances of developmental processes and are not
associated with the functional role of the given gene in adult
organism. ((ii)The deficiency of the 5-HT1A-receptor gene in
knockout mice results in a complete elimination of functionally
distinct 5-HT1A receptors. It is well known that 5-HT1A
receptors are localized both presynaptically and postsynaptically,
and according to their localization, they exert different
effect on the functional state of the 5-HT system. The
stimulation of presynaptic receptors inhibits this system,
whereas stimulation of postsynaptic receptors produces
effects typical of the functional activation of the 5-HT system.
The greatest differences between aggressive and nonaggressive
rats are found in the brain areas where postsynaptic 5-
HT1A receptors are predominantly located, i.e. in the frontal
cortex, hypothalamus and amygdala. In these structures, the
density of 5-HT1A receptors was decreased in highly aggressive
rats. Thus, it can be proposed that, in mutant mice lacking
both types of 5-HT1A receptor, the deficiency of postsynaptic 5-
HT1A receptors in the limbic system can be counteracted by
the deficiency of presynaptic 5-HT1A receptors.
Enhanced aggressive behavior was revealed in 5-HT1B
receptor knockout mice.(71,72) Mice lacking the 5-HT1B
receptor attacked the intruder faster and more intensely than
wild-type mice: the attack latency decreased, and number of
attacks increased in 5-HT1B knockout mice. These findings
are supported by preclinical studies showing the attenuating
effect of 5-HT1B receptor agonists on aggression heightened
by social instigation, frustration or alcohol.(73–76) Importantly,
a linkage of aggressive and impulsive behavior due to
alcoholism with the 5-HT1B receptor gene was revealed in
two human populations—in Finnish alcoholic criminal offenders
and in a large multigenerational family from an American
Indian tribe.(77)
The data on other 5-HT receptors are rather scarce. A
selective 5-HT7-receptor agonist SB 269970 did not produce
any significant changes in isolation-induced agonistic encounters
between male mice, suggesting that 5-HT7-receptor
might not be involved in the modulation of aggression.(78) The
results of pharmacological analysis implicate 5-HT3 receptor
in the regulation of aggressive behavior and alcohol-heightened
aggression in mice,(79) and a cocaine-induced aggressive
response in hamsters.(80) At the same time, no changes
were found in alcohol-induced intermale aggression in HT3-
overexpressing mice (TG), and 5-HT3 antagonist zacopride
reduced aggression in both TG and wild-type mice.(79) It was
shown that 5-HT2A/2C receptor agonist a-methyl-5-hydroxytryptamine
microinjected into the periaqueductus gray matter
decreased maternal aggression in rats.(81) However, to date
there is no evidence concerning the role of these receptors in
genetic regulation of aggressive behavior.
accordance with similar results obtained on displaying
aggressive phenotype MAO A-knockout mice.(45)
Taken together, the evidence reviewed above suggests that
5-HT1A receptors in the limbic system of the brain may fulfill a
significant role in the expression of aggressiveness, and
inherited high or low aggressiveness may be determined, at
least partly, by the expression and density of 5-HT1A receptors
in the limbic system.
At the same time, 5-HT1A receptor knockout mice display
anxiety-related behavior,(57) but there are no indications of
increased aggression.(69) Among the possible explanations of
this apparent discrepancy is the fact that the gene knockout
technique is excellent for animal models of human hereditary
disease but itmay have some limitations for studying the role of
the gene in the physiology or behaviour of adult animals. There
are two reasons for this. (i) The genetic defect is present from
the earliest stage of ontogeny, throughout the growth of the
nervous system. Compensatory genes may take over the
function of the mutated gene, during the course of development;(
70) Therefore, at least some of the changes observed in
adult mice with genetic knockout may be caused by
disturbances of developmental processes and are not
associated with the functional role of the given gene in adult
organism. ((ii)The deficiency of the 5-HT1A-receptor gene in
knockout mice results in a complete elimination of functionally
distinct 5-HT1A receptors. It is well known that 5-HT1A
receptors are localized both presynaptically and postsynaptically,
and according to their localization, they exert different
effect on the functional state of the 5-HT system. The
stimulation of presynaptic receptors inhibits this system,
whereas stimulation of postsynaptic receptors produces
effects typical of the functional activation of the 5-HT system.
The greatest differences between aggressive and nonaggressive
rats are found in the brain areas where postsynaptic 5-
HT1A receptors are predominantly located, i.e. in the frontal
cortex, hypothalamus and amygdala. In these structures, the
density of 5-HT1A receptors was decreased in highly aggressive
rats. Thus, it can be proposed that, in mutant mice lacking
both types of 5-HT1A receptor, the deficiency of postsynaptic 5-
HT1A receptors in the limbic system can be counteracted by
the deficiency of presynaptic 5-HT1A receptors.
Enhanced aggressive behavior was revealed in 5-HT1B
receptor knockout mice.(71,72) Mice lacking the 5-HT1B
receptor attacked the intruder faster and more intensely than
wild-type mice: the attack latency decreased, and number of
attacks increased in 5-HT1B knockout mice. These findings
are supported by preclinical studies showing the attenuating
effect of 5-HT1B receptor agonists on aggression heightened
by social instigation, frustration or alcohol.(73–76) Importantly,
a linkage of aggressive and impulsive behavior due to
alcoholism with the 5-HT1B receptor gene was revealed in
two human populations—in Finnish alcoholic criminal offenders
and in a large multigenerational family from an American
Indian tribe.(77)
The data on other 5-HT receptors are rather scarce. A
selective 5-HT7-receptor agonist SB 269970 did not produce
any significant changes in isolation-induced agonistic encounters
between male mice, suggesting that 5-HT7-receptor
might not be involved in the modulation of aggression.(78) The
results of pharmacological analysis implicate 5-HT3 receptor
in the regulation of aggressive behavior and alcohol-heightened
aggression in mice,(79) and a cocaine-induced aggressive
response in hamsters.(80) At the same time, no changes
were found in alcohol-induced intermale aggression in HT3-
overexpressing mice (TG), and 5-HT3 antagonist zacopride
reduced aggression in both TG and wild-type mice.(79) It was
shown that 5-HT2A/2C receptor agonist a-methyl-5-hydroxytryptamine
microinjected into the periaqueductus gray matter
decreased maternal aggression in rats.(81) However, to date
there is no evidence concerning the role of these receptors in
genetic regulation of aggressive behavior.
การแปล กรุณารอสักครู่..
ยีนขนส่ง Serotonin
ส่วนใหญ่ของ 5 HTmolecules ปล่อยออกสู่ synaptic
แหว่งที่มีการใช้งานตามหน้าที่โดยการขนส่งที่ใช้งานของ5-HT
จากพื้นที่นอกเข้าไปในอาคาร5-HT reuptake
กลไกที่ช่วยให้โมเลกุล 5-HT
เดียวกันเพื่อนำมาใช้ซ้ำๆ เป็นสื่อกลางโดยพลาสม่าขนส่ง membrane5-HT
(SERT) ซึ่งจะแสดงการคัดเลือกในเซลล์ประสาท 5-HT.
SERT ยุติการดำเนินการ 5-HT
ที่ไซแนปส์และเป็นตัวแทนหนึ่งในหน่วยงานกำกับดูแลที่สำคัญของกิจกรรม 5-HT-ergic
ให้การควบคุมที่มีประสิทธิภาพมากกว่าความเข้ม5-HT-พึ่งการส่งสัญญาณ (.
52,53) ลบ SERT
ในหนูที่น่าพิศวงผลิตในการลดพฤติกรรมก้าวร้าว: เพศ
SERT-ที่น่าพิศวงในการทดสอบมีถิ่นที่อยู่มีผู้บุกรุกแฝงอีกต่อไปก่อนที่จะโจมตีผู้บุกรุกและจำนวนของการโจมตีลดลงเมื่อเทียบหนูควบคุม. (54) ยีนตัวรับ 5-HT และพฤติกรรมก้าวร้าวอีกกลุ่มหนึ่งของโปรตีนที่อยู่ในสมอง5 HTsystem เป็น superfamily รับ 5-HT ในทศวรรษที่ผ่านมา 14 ชนิดย่อยที่แตกต่างกันของตัวรับ 5-HT ถูกอธิบายซึ่งถูกแบ่งเป็นเจ็ดครอบครัวขึ้นอยู่กับการดำเนินงาน(drugrelated) transductional (การมีเพศสัมพันธ์รับ) และโครงสร้าง(ลำดับกรดอะมิโนหลัก) ลักษณะ ทั้งหมด 5-HT รับยกเว้นหนึ่ง (ประเภท 5 HT3) จะ metabotropic Gprotein- รับควบคู่ไป; โครงสร้างที่แตกต่างกันและการทำงานจากทุกประเภทที่ 5 HTreceptor อื่น ๆ ที่รับ 5-HT3 เป็นแกนด์รั้วรอบขอบชิดionotropic รับไอออนช่องทาง. ท่ามกลางความหลากหลายที่น่าประทับใจของโคลนและระบุ 5-HT รับความสนใจโดยเฉพาะได้มุ่งเน้นไปที่ 5 HT1A รับ ความสนใจนี้ได้รับเนื่องจากการเลือกใช้ได้agonists และคู่อริของตัวรับ 5-HT1A และข้อมูลที่เกี่ยวกับการมีส่วนร่วมในการควบคุมของ(i) ความวิตกกังวลและภาวะซึมเศร้า (55-58) (ii) autoregulation ของเซลล์ประสาท 5-HT ในสมอง(59) และ (iii) ข้อมูลทางเภสัชวิทยาบอกว่า 5 HT1A ฟังก์ชั่นรับการเชื่อมโยงกับการรุกราน ผลยับยั้งการรับ agonists 5 HT1A ต่อพฤติกรรม agonistic และสังคมในหนูและหนูก็แสดงให้เห็น. (60-64) ที่แตกต่างกันพอสมควรใน 5 HT1A receptorswere พบในหนูนอร์เวย์ดีสำหรับความก้าวร้าวสูงและการขาดก้าวร้าวปฏิกิริยากับผู้ชายคนหนึ่ง(65) ความหนาแน่นของตัวรับ 5-HT1A ที่รับmRNAexpression ในโครงสร้างของสมองและความสัมพันธ์การทำงานสำหรับตัวรับ5-HT1A ระบุว่าเป็นตัวเอก 5 HT1A 8 OH-DPATinduced อุณหภูมิและเพิกถอนริมฝีปากล่าง (LLR) ได้รับการศึกษา ลดลงอย่างมีนัยสำคัญของ Bmax รับเฉพาะผลผูกพันของ[3H] 8 OH-DPAT ในเยื่อหุ้มสมองหน้าผากมลรัฐและต่อมทอนซิลเช่นเดียวกับการลดลงในการรับ5-HT1A mRNA แสดงออกในสมองส่วนกลางของหนูก้าวร้าวของเขาถูกพบ 5 HT1A ตัวเอก 8 OH-DPAT (0.5 mg / kg IP) ผลิตปฏิกิริยาภาวะhypothermia ที่แตกต่างกันในหนูก้าวร้าวและไม่ได้ส่งผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญอุณหภูมิของร่างกายในหนูก้าวร้าว. ความแตกต่างที่คล้ายกันได้รับการเปิดเผยใน 8 OH-DPAT ที่เกิดขึ้น LLR: LLR ได้มากขึ้นแสดงความมั่นในก้าวร้าว. กว่าในสัตว์ก้าวร้าวดังนั้นกำหนดพันธุกรรมแข็งขันต่ำถูกนำมาแสดงที่จะเชื่อมโยงทั้งที่มีการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ 5 HT1A mRNA รับในสมองส่วนกลางความหนาแน่นของพวกเขาในบางสมองภูมิภาคและกิจกรรมการทำงานของตัวรับ 5-HT1A บอกบทบาทที่สำคัญของตัวรับ5-HT1A ในเชิงรุกปราบปรามพฤติกรรม ข้อเสนอแนะนี้อยู่ในข้อตกลงที่ดีกับการศึกษาทางเภสัชวิทยาที่แสดงให้เห็นถึงผลกระทบของการยับยั้งการรับagonists 5 HT1A ในรูปแบบที่แตกต่างกันของก้าวร้าวพฤติกรรมในหนูและหนู นอกจากนี้ข้อมูลของเรามีความสอดคล้องกับการศึกษาดำเนินการในมนุษย์: * ความสัมพันธ์ผกผันระหว่างการตอบสนองต่อ 5 HT1A ipsapirone ตัวเอกและการรุกรานในมนุษย์ได้รับการแสดง: อาสาสมัครที่มี neuroendocrine ทื่อการตอบสนองต่อipsapirone ท้าทายอย่างมีนัยสำคัญที่สูงขึ้นการจัดอันดับตัวเองของความหยาบ / (66) นอกจากนี้ยังเป็นความสัมพันธ์ทางลบอย่างมีนัยสำคัญที่พบระหว่างที่มีผลผูกพันที่มีศักยภาพของตัวรับ5-HT1A วัดจากโพซิตรอนตรวจเอกซเรย์ปล่อยและอายุการรุกราน(67) ความสัมพันธ์ของการลดลงรับ5-HT1A ผูกพันในเยื่อหุ้มสมองชั่วขณะที่มีพฤติกรรมก้าวร้าวในการเกิดโรคอัลไซเมได้รับการอธิบายโดย Lai et al. (68) ผู้เขียนเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า5 HT1A รับ Bmax ตัวแทนทำนายที่ดีที่สุดสำหรับการรุกราน. ลดลงความไวของตัวรับ 5-HT1A และลดลงความหนาแน่นของตัวรับ5-HT1A ในระบบ limbic ของหนูก้าวร้าวพบในของเราการทดลองจะมีขอบเขตในการให้สอดคล้องกับผลที่คล้ายกันที่ได้รับในการแสดงฟีโนไทป์ก้าวร้าวMAO หนู A-ที่น่าพิศวง. (45) ที่ร่วมกันหลักฐานการตรวจสอบดังกล่าวข้างต้นแสดงให้เห็นว่าตัวรับ 5-HT1A ในระบบ limbic ของสมองอาจตอบสนองบทบาทสำคัญในการการแสดงออกของความก้าวร้าวและได้รับการถ่ายทอดความก้าวร้าวสูงหรือต่ำอาจถูกกำหนดอย่างน้อยส่วนหนึ่งโดยการแสดงออกและความหนาแน่นของตัวรับ5-HT1A ในระบบ limbic. ในเวลาเดียวกัน 5 HT1A หนูที่น่าพิศวงรับแสดงพฤติกรรมความวิตกกังวลที่เกี่ยวข้องกับ(57) แต่ไม่มีข้อบ่งชี้ของการรุกรานที่เพิ่มขึ้น. (69) ท่ามกลางคำอธิบายที่เป็นไปได้ของความแตกต่างที่เห็นได้ชัดนี้คือความจริงที่น่าพิศวงยีนเทคนิคที่ยอดเยี่ยมสำหรับรูปแบบสัตว์ของมนุษย์พันธุกรรมโรคแต่ itmay มีข้อ จำกัด บางประการสำหรับการศึกษาบทบาท ของยีนในสรีรวิทยาหรือพฤติกรรมของสัตว์ผู้ใหญ่ มีสองเหตุผลนี้ (i) ข้อบกพร่องทางพันธุกรรมที่มีอยู่จากขั้นตอนแรกของการontogeny ตลอดการเจริญเติบโตของระบบประสาท ยีนชดเชยอาจใช้เวลามากกว่าฟังก์ชั่นของยีนกลายพันธุ์ในระหว่างของการพัฒนา(70) ดังนั้นอย่างน้อยบางส่วนของการเปลี่ยนแปลงที่สังเกตได้ในหนูผู้ใหญ่ที่มีสิ่งมหัศจรรย์ทางพันธุกรรมที่อาจจะเกิดจากการรบกวนของกระบวนการพัฒนาและไม่เกี่ยวข้องกับบทบาทการทำงานของยีนที่กำหนดในผู้ใหญ่ที่มีชีวิต ((ii) การขาดของยีน 5 HT1A-รับในผลหนูที่น่าพิศวงในการกำจัดที่สมบูรณ์ของการทำงานที่แตกต่างกันตัวรับ5-HT1A. เป็นที่รู้จักกันดีว่า 5 HT1A รับแปลเป็นภาษาท้องถิ่นทั้ง presynaptically และ postsynaptically, และเป็นไปตามของพวกเขา แปลพวกเขาออกกำลังกายที่แตกต่างกันมีผลกับสถานะการทำงานของระบบ5-HT. โดยการกระตุ้นของผู้รับpresynaptic ยับยั้งระบบนี้ในขณะที่การกระตุ้นของผู้รับpostsynaptic ก่อผลกระทบโดยทั่วไปของการเปิดใช้งานการทำงานของระบบ5-HT. ความแตกต่างที่ยิ่งใหญ่ที่สุดระหว่างก้าวร้าว และก้าวร้าวหนูที่พบในพื้นที่สมองที่postsynaptic 5 รับ HT1A อยู่ส่วนใหญ่เช่นในหน้าผากเยื่อหุ้มสมองมลรัฐและต่อมทอนซิล. ในโครงสร้างเหล่านี้ที่มีความหนาแน่นของตัวรับ 5-HT1A ลดลงในก้าวร้าวหนู. ดังนั้นจึง สามารถเสนอว่าในหนูกลายพันธุ์ขาดทั้งสองประเภทของตัวรับ5-HT1A ขาดของ postsynaptic 5- The ผู้รับ HT1A ในระบบ limbic สามารถล่วงรู้โดยขาดpresynaptic รับ 5 HT1A ได้. เพิ่มพฤติกรรมก้าวร้าวได้รับการเปิดเผยใน 5 HT1B รับหนูที่น่าพิศวง (71,72) หนูขาด 5 HT1B. รับโจมตีผู้บุกรุกได้เร็วขึ้นและเข้มข้นกว่าหนูป่าประเภทนี้: แฝงการโจมตีลดลงและจำนวนของการโจมตีที่เพิ่มขึ้นในหนูที่น่าพิศวง5 HT1B การค้นพบนี้ได้รับการสนับสนุนโดยการศึกษาพรีคลินิกแสดงให้เห็นถึงการลดทอนผลกระทบจาก5 HT1B รับ agonists ในการรุกรานความคิดริเริ่มโดยการส่งเสริมสังคมแห้วหรือเครื่องดื่มแอลกอฮอล์. (73-76) ที่สำคัญเชื่อมโยงของพฤติกรรมก้าวร้าวและห่ามเนื่องจากการพิษสุราเรื้อรังกับ5 HT1B ยีนตัวรับได้รับการเปิดเผยในสองประชากรในมนุษย์ผู้กระทำผิดทางอาญาฟินแลนด์แอลกอฮอล์และในครอบครัวหลายรุ่นใหญ่ชาวอเมริกันอินเดียนเผ่า. (77) ข้อมูลเกี่ยวกับตัวรับ 5-HT อื่น ๆ ที่ค่อนข้างหายาก เลือก 5 HT7-รับตัวเอก SB 269970 ไม่ได้ผลิตการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญใดๆ ในการแยกที่เกิดการเผชิญหน้า agonistic ระหว่างหนูชายบอกว่า 5 HT7-รับอาจจะไม่ได้มีส่วนร่วมในการปรับของการรุกราน. (78) ด้วยผลของการใช้ยาการวิเคราะห์พัวพัน 5 HT3 รับในการควบคุมของพฤติกรรมก้าวร้าวและเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ที่มีความคิดริเริ่มการรุกรานในหนู(79) และก้าวร้าวโคเคนเหนี่ยวนำให้เกิดการตอบสนองในแฮมสเตอร์. (80) ในขณะเดียวกันไม่มีการเปลี่ยนแปลงที่พบในintermale เครื่องดื่มแอลกอฮอล์ที่เกิดขึ้น รุกรานใน HT3- overexpressing หนู (TG) และ 5 HT3 ศัตรู zacopride ลดการรุกรานทั้งในและ TG หนูป่าชนิด. (79) มันก็แสดงให้เห็นว่า5-HT2A / รับ 2C ตัวเอก A-methyl-5-hydroxytryptamine microinjected เข้า เรื่อง periaqueductus สีเทาลดลงการรุกรานของมารดาในหนู. (81) แต่วันที่ไม่มีหลักฐานที่เกี่ยวข้องกับบทบาทของตัวรับเหล่านี้ในการควบคุมทางพันธุกรรมของพฤติกรรมก้าวร้าว
ส่วนใหญ่ของ 5 HTmolecules ปล่อยออกสู่ synaptic
แหว่งที่มีการใช้งานตามหน้าที่โดยการขนส่งที่ใช้งานของ5-HT
จากพื้นที่นอกเข้าไปในอาคาร5-HT reuptake
กลไกที่ช่วยให้โมเลกุล 5-HT
เดียวกันเพื่อนำมาใช้ซ้ำๆ เป็นสื่อกลางโดยพลาสม่าขนส่ง membrane5-HT
(SERT) ซึ่งจะแสดงการคัดเลือกในเซลล์ประสาท 5-HT.
SERT ยุติการดำเนินการ 5-HT
ที่ไซแนปส์และเป็นตัวแทนหนึ่งในหน่วยงานกำกับดูแลที่สำคัญของกิจกรรม 5-HT-ergic
ให้การควบคุมที่มีประสิทธิภาพมากกว่าความเข้ม5-HT-พึ่งการส่งสัญญาณ (.
52,53) ลบ SERT
ในหนูที่น่าพิศวงผลิตในการลดพฤติกรรมก้าวร้าว: เพศ
SERT-ที่น่าพิศวงในการทดสอบมีถิ่นที่อยู่มีผู้บุกรุกแฝงอีกต่อไปก่อนที่จะโจมตีผู้บุกรุกและจำนวนของการโจมตีลดลงเมื่อเทียบหนูควบคุม. (54) ยีนตัวรับ 5-HT และพฤติกรรมก้าวร้าวอีกกลุ่มหนึ่งของโปรตีนที่อยู่ในสมอง5 HTsystem เป็น superfamily รับ 5-HT ในทศวรรษที่ผ่านมา 14 ชนิดย่อยที่แตกต่างกันของตัวรับ 5-HT ถูกอธิบายซึ่งถูกแบ่งเป็นเจ็ดครอบครัวขึ้นอยู่กับการดำเนินงาน(drugrelated) transductional (การมีเพศสัมพันธ์รับ) และโครงสร้าง(ลำดับกรดอะมิโนหลัก) ลักษณะ ทั้งหมด 5-HT รับยกเว้นหนึ่ง (ประเภท 5 HT3) จะ metabotropic Gprotein- รับควบคู่ไป; โครงสร้างที่แตกต่างกันและการทำงานจากทุกประเภทที่ 5 HTreceptor อื่น ๆ ที่รับ 5-HT3 เป็นแกนด์รั้วรอบขอบชิดionotropic รับไอออนช่องทาง. ท่ามกลางความหลากหลายที่น่าประทับใจของโคลนและระบุ 5-HT รับความสนใจโดยเฉพาะได้มุ่งเน้นไปที่ 5 HT1A รับ ความสนใจนี้ได้รับเนื่องจากการเลือกใช้ได้agonists และคู่อริของตัวรับ 5-HT1A และข้อมูลที่เกี่ยวกับการมีส่วนร่วมในการควบคุมของ(i) ความวิตกกังวลและภาวะซึมเศร้า (55-58) (ii) autoregulation ของเซลล์ประสาท 5-HT ในสมอง(59) และ (iii) ข้อมูลทางเภสัชวิทยาบอกว่า 5 HT1A ฟังก์ชั่นรับการเชื่อมโยงกับการรุกราน ผลยับยั้งการรับ agonists 5 HT1A ต่อพฤติกรรม agonistic และสังคมในหนูและหนูก็แสดงให้เห็น. (60-64) ที่แตกต่างกันพอสมควรใน 5 HT1A receptorswere พบในหนูนอร์เวย์ดีสำหรับความก้าวร้าวสูงและการขาดก้าวร้าวปฏิกิริยากับผู้ชายคนหนึ่ง(65) ความหนาแน่นของตัวรับ 5-HT1A ที่รับmRNAexpression ในโครงสร้างของสมองและความสัมพันธ์การทำงานสำหรับตัวรับ5-HT1A ระบุว่าเป็นตัวเอก 5 HT1A 8 OH-DPATinduced อุณหภูมิและเพิกถอนริมฝีปากล่าง (LLR) ได้รับการศึกษา ลดลงอย่างมีนัยสำคัญของ Bmax รับเฉพาะผลผูกพันของ[3H] 8 OH-DPAT ในเยื่อหุ้มสมองหน้าผากมลรัฐและต่อมทอนซิลเช่นเดียวกับการลดลงในการรับ5-HT1A mRNA แสดงออกในสมองส่วนกลางของหนูก้าวร้าวของเขาถูกพบ 5 HT1A ตัวเอก 8 OH-DPAT (0.5 mg / kg IP) ผลิตปฏิกิริยาภาวะhypothermia ที่แตกต่างกันในหนูก้าวร้าวและไม่ได้ส่งผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญอุณหภูมิของร่างกายในหนูก้าวร้าว. ความแตกต่างที่คล้ายกันได้รับการเปิดเผยใน 8 OH-DPAT ที่เกิดขึ้น LLR: LLR ได้มากขึ้นแสดงความมั่นในก้าวร้าว. กว่าในสัตว์ก้าวร้าวดังนั้นกำหนดพันธุกรรมแข็งขันต่ำถูกนำมาแสดงที่จะเชื่อมโยงทั้งที่มีการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ 5 HT1A mRNA รับในสมองส่วนกลางความหนาแน่นของพวกเขาในบางสมองภูมิภาคและกิจกรรมการทำงานของตัวรับ 5-HT1A บอกบทบาทที่สำคัญของตัวรับ5-HT1A ในเชิงรุกปราบปรามพฤติกรรม ข้อเสนอแนะนี้อยู่ในข้อตกลงที่ดีกับการศึกษาทางเภสัชวิทยาที่แสดงให้เห็นถึงผลกระทบของการยับยั้งการรับagonists 5 HT1A ในรูปแบบที่แตกต่างกันของก้าวร้าวพฤติกรรมในหนูและหนู นอกจากนี้ข้อมูลของเรามีความสอดคล้องกับการศึกษาดำเนินการในมนุษย์: * ความสัมพันธ์ผกผันระหว่างการตอบสนองต่อ 5 HT1A ipsapirone ตัวเอกและการรุกรานในมนุษย์ได้รับการแสดง: อาสาสมัครที่มี neuroendocrine ทื่อการตอบสนองต่อipsapirone ท้าทายอย่างมีนัยสำคัญที่สูงขึ้นการจัดอันดับตัวเองของความหยาบ / (66) นอกจากนี้ยังเป็นความสัมพันธ์ทางลบอย่างมีนัยสำคัญที่พบระหว่างที่มีผลผูกพันที่มีศักยภาพของตัวรับ5-HT1A วัดจากโพซิตรอนตรวจเอกซเรย์ปล่อยและอายุการรุกราน(67) ความสัมพันธ์ของการลดลงรับ5-HT1A ผูกพันในเยื่อหุ้มสมองชั่วขณะที่มีพฤติกรรมก้าวร้าวในการเกิดโรคอัลไซเมได้รับการอธิบายโดย Lai et al. (68) ผู้เขียนเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า5 HT1A รับ Bmax ตัวแทนทำนายที่ดีที่สุดสำหรับการรุกราน. ลดลงความไวของตัวรับ 5-HT1A และลดลงความหนาแน่นของตัวรับ5-HT1A ในระบบ limbic ของหนูก้าวร้าวพบในของเราการทดลองจะมีขอบเขตในการให้สอดคล้องกับผลที่คล้ายกันที่ได้รับในการแสดงฟีโนไทป์ก้าวร้าวMAO หนู A-ที่น่าพิศวง. (45) ที่ร่วมกันหลักฐานการตรวจสอบดังกล่าวข้างต้นแสดงให้เห็นว่าตัวรับ 5-HT1A ในระบบ limbic ของสมองอาจตอบสนองบทบาทสำคัญในการการแสดงออกของความก้าวร้าวและได้รับการถ่ายทอดความก้าวร้าวสูงหรือต่ำอาจถูกกำหนดอย่างน้อยส่วนหนึ่งโดยการแสดงออกและความหนาแน่นของตัวรับ5-HT1A ในระบบ limbic. ในเวลาเดียวกัน 5 HT1A หนูที่น่าพิศวงรับแสดงพฤติกรรมความวิตกกังวลที่เกี่ยวข้องกับ(57) แต่ไม่มีข้อบ่งชี้ของการรุกรานที่เพิ่มขึ้น. (69) ท่ามกลางคำอธิบายที่เป็นไปได้ของความแตกต่างที่เห็นได้ชัดนี้คือความจริงที่น่าพิศวงยีนเทคนิคที่ยอดเยี่ยมสำหรับรูปแบบสัตว์ของมนุษย์พันธุกรรมโรคแต่ itmay มีข้อ จำกัด บางประการสำหรับการศึกษาบทบาท ของยีนในสรีรวิทยาหรือพฤติกรรมของสัตว์ผู้ใหญ่ มีสองเหตุผลนี้ (i) ข้อบกพร่องทางพันธุกรรมที่มีอยู่จากขั้นตอนแรกของการontogeny ตลอดการเจริญเติบโตของระบบประสาท ยีนชดเชยอาจใช้เวลามากกว่าฟังก์ชั่นของยีนกลายพันธุ์ในระหว่างของการพัฒนา(70) ดังนั้นอย่างน้อยบางส่วนของการเปลี่ยนแปลงที่สังเกตได้ในหนูผู้ใหญ่ที่มีสิ่งมหัศจรรย์ทางพันธุกรรมที่อาจจะเกิดจากการรบกวนของกระบวนการพัฒนาและไม่เกี่ยวข้องกับบทบาทการทำงานของยีนที่กำหนดในผู้ใหญ่ที่มีชีวิต ((ii) การขาดของยีน 5 HT1A-รับในผลหนูที่น่าพิศวงในการกำจัดที่สมบูรณ์ของการทำงานที่แตกต่างกันตัวรับ5-HT1A. เป็นที่รู้จักกันดีว่า 5 HT1A รับแปลเป็นภาษาท้องถิ่นทั้ง presynaptically และ postsynaptically, และเป็นไปตามของพวกเขา แปลพวกเขาออกกำลังกายที่แตกต่างกันมีผลกับสถานะการทำงานของระบบ5-HT. โดยการกระตุ้นของผู้รับpresynaptic ยับยั้งระบบนี้ในขณะที่การกระตุ้นของผู้รับpostsynaptic ก่อผลกระทบโดยทั่วไปของการเปิดใช้งานการทำงานของระบบ5-HT. ความแตกต่างที่ยิ่งใหญ่ที่สุดระหว่างก้าวร้าว และก้าวร้าวหนูที่พบในพื้นที่สมองที่postsynaptic 5 รับ HT1A อยู่ส่วนใหญ่เช่นในหน้าผากเยื่อหุ้มสมองมลรัฐและต่อมทอนซิล. ในโครงสร้างเหล่านี้ที่มีความหนาแน่นของตัวรับ 5-HT1A ลดลงในก้าวร้าวหนู. ดังนั้นจึง สามารถเสนอว่าในหนูกลายพันธุ์ขาดทั้งสองประเภทของตัวรับ5-HT1A ขาดของ postsynaptic 5- The ผู้รับ HT1A ในระบบ limbic สามารถล่วงรู้โดยขาดpresynaptic รับ 5 HT1A ได้. เพิ่มพฤติกรรมก้าวร้าวได้รับการเปิดเผยใน 5 HT1B รับหนูที่น่าพิศวง (71,72) หนูขาด 5 HT1B. รับโจมตีผู้บุกรุกได้เร็วขึ้นและเข้มข้นกว่าหนูป่าประเภทนี้: แฝงการโจมตีลดลงและจำนวนของการโจมตีที่เพิ่มขึ้นในหนูที่น่าพิศวง5 HT1B การค้นพบนี้ได้รับการสนับสนุนโดยการศึกษาพรีคลินิกแสดงให้เห็นถึงการลดทอนผลกระทบจาก5 HT1B รับ agonists ในการรุกรานความคิดริเริ่มโดยการส่งเสริมสังคมแห้วหรือเครื่องดื่มแอลกอฮอล์. (73-76) ที่สำคัญเชื่อมโยงของพฤติกรรมก้าวร้าวและห่ามเนื่องจากการพิษสุราเรื้อรังกับ5 HT1B ยีนตัวรับได้รับการเปิดเผยในสองประชากรในมนุษย์ผู้กระทำผิดทางอาญาฟินแลนด์แอลกอฮอล์และในครอบครัวหลายรุ่นใหญ่ชาวอเมริกันอินเดียนเผ่า. (77) ข้อมูลเกี่ยวกับตัวรับ 5-HT อื่น ๆ ที่ค่อนข้างหายาก เลือก 5 HT7-รับตัวเอก SB 269970 ไม่ได้ผลิตการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญใดๆ ในการแยกที่เกิดการเผชิญหน้า agonistic ระหว่างหนูชายบอกว่า 5 HT7-รับอาจจะไม่ได้มีส่วนร่วมในการปรับของการรุกราน. (78) ด้วยผลของการใช้ยาการวิเคราะห์พัวพัน 5 HT3 รับในการควบคุมของพฤติกรรมก้าวร้าวและเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ที่มีความคิดริเริ่มการรุกรานในหนู(79) และก้าวร้าวโคเคนเหนี่ยวนำให้เกิดการตอบสนองในแฮมสเตอร์. (80) ในขณะเดียวกันไม่มีการเปลี่ยนแปลงที่พบในintermale เครื่องดื่มแอลกอฮอล์ที่เกิดขึ้น รุกรานใน HT3- overexpressing หนู (TG) และ 5 HT3 ศัตรู zacopride ลดการรุกรานทั้งในและ TG หนูป่าชนิด. (79) มันก็แสดงให้เห็นว่า5-HT2A / รับ 2C ตัวเอก A-methyl-5-hydroxytryptamine microinjected เข้า เรื่อง periaqueductus สีเทาลดลงการรุกรานของมารดาในหนู. (81) แต่วันที่ไม่มีหลักฐานที่เกี่ยวข้องกับบทบาทของตัวรับเหล่านี้ในการควบคุมทางพันธุกรรมของพฤติกรรมก้าวร้าว
การแปล กรุณารอสักครู่..
serotonin ขนย้ายยีน
ที่สุดของ 5-htmolecules ปล่อยเข้าไปในรอยแยก Synaptic เป็น inactivated โดยการขนส่งที่ใช้งานของเอ
ส่วนจากพื้นที่ในส่วนภายนอกอาคาร ในทางกลไกที่อนุญาตให้โมเลกุลเดียวกัน
อาจจะใช้ซ้ำ ๆเป็นคนกลางด้วยพลาสมา membrane5 ทร. ลำเลียง
( SERT ) ซึ่งแสดงโดยไว
ในเซลล์ประสาทส่วนการเซ็ทสิ้นสุดลงที่ไซแนปส์และเป็นหนึ่งในหน่วยงานหลักของ
5-ht-ergic กิจกรรมการให้การควบคุมที่มีประสิทธิภาพมากกว่าความเข้ม 5-ht-mediated ส่งสัญญาณ (
52,53 ) การลบของ SERT ในน็อกหนูผลิต
ลดพฤติกรรมก้าวร้าว : SERT knockout ชายในการทดสอบถิ่นมีผู้บุกรุกอีกต่อไป
( ก่อนโจมตีผู้บุกรุกและจำนวนของการโจมตีจะลดลงเมื่อเทียบกับการควบคุมเมาส์
( 54 )
ส่วนรีเซพเตอร์ยีนและพฤติกรรมก้าวร้าวอีกกลุ่มของโปรตีนที่เป็นสมอง 5-htsystem
คือ serotonin receptor ซูเปอร์แฟมิลี . ในทศวรรษที่ผ่านมา 14 ชนิดย่อยอื่นของตัวรับซีโรโตนิน
ถูกอธิบายไว้ ซึ่งมี 7 ครอบครัว ตามปฏิบัติการ (
drugrelated )transductional ( ตัวรับคู่ ) , และโครงสร้าง
( หลักลำดับกรดอะมิโน ) ลักษณะ ทั้งหมดยกเว้นหนึ่งตัวรับซีโรโตนิน
( 5-ht3 ประเภท ) จี โปรตีนคู่ผู้รับ metabotropic -
; โครงสร้างและการทำงานที่แตกต่างจากทุกคนอื่น ๆ
5-htreceptor ชนิด 5-ht3 ตัวรับเป็นลิแกนด์ไอออนช่องทางรับ ionotropic gated
.
ของความหลากหลายที่น่าประทับใจของโคลนและระบุส่วน
ตัวรับเฉพาะความสนใจได้มุ่งเน้นในการ 5-ht1a
รีเซพเตอร์ ความสนใจนี้ได้เนื่องจากมีกลุ่มอันธพาลของและเลือก
5-ht1a ตัวรับและข้อมูลเกี่ยวกับการมีส่วนร่วมในการควบคุม ( 1 ) ความวิตกกังวลและความซึมเศร้า (
55 - 58 ) ( 2 ) autoregulation ของตัวรับ 5-HT เซลล์ประสาทสมอง
( 59 ) และ ( 3 ) การใช้ข้อมูลแนะนำว่า 5-ht1a
ฟังก์ชันตัวรับที่เชื่อมโยงกับการบุกรุก ผลยับยั้งของ 5-ht1a receptor agonists ใน agonistic
และพฤติกรรมทางสังคมในหนูและหนูก็แสดง ( 60 - 64 )
มาก ความแตกต่างใน 5-ht1a receptorswere พบในหนูพันธุ์สำหรับความก้าวร้าว
นอร์เวย์สูงและไม่มีปฏิกิริยาก้าวร้าว
ผู้ชาย ( 65 ) 5-ht1a ตัวรับ ตัวรับ
ความหนาแน่นmrnaexpression ในโครงสร้างของสมองและการทำงานที่เกี่ยวข้องกับ
สำหรับ 5-ht1a ตัวรับที่ระบุว่าเป็น 5-ht1a ปิดริมฝีปากล่างและ 8-oh-dpatinduced
hypothermia ถอนคำพูด ( ไม )
) ลดลงอย่างมากในการระบุสาเหตุจากการใช้ยาแก้ปวดเกินขนาดของ
( [ 3 ] 8-oh-dpat ในคอร์เท็กซ์ส่วนหน้าและ hypothalamus
, Amygdala ตลอดจนลด 5-ht1a รีเซพเตอร์ยีน
การแสดงออกในสมองส่วนกลางของหนูก้าวร้าว พบว่า 5 -
ht1a รีเซพเตอร์อะโกนิสต์ 8-oh-dpat ( 0.5 mg / kg , IP ) ผลิต
ปฏิกิริยาไฮโปเธอร์มิคที่แตกต่างกันในหนู nonaggressive และไม่ได้
มีผลต่ออุณหภูมิของร่างกายหนูก้าวร้าว
ความแตกต่างที่คล้ายกันถูกเปิดเผยใน 8-oh-dpat-induced ไม :
ไมได้มากขึ้นขอแสดงใน nonaggressive
กว่าสัตว์ก้าวร้าว ดังนั้นพันธุกรรมกำหนดแสดงความก้าวร้าวต่ำ
ที่จะเชื่อมโยงทั้งกับการเพิ่มการแสดงออกของยีนตัวรับ 5-ht1a
ในสมองส่วนกลาง ความหนาแน่นของพวกเขาในบางภูมิภาคและกิจกรรมการทำงานของสมอง
5-ht1a ตัวรับว่าบทบาทที่สำคัญของการ 5-ht1a ในการปราบปรามพฤติกรรมก้าวร้าว
ข้อเสนอแนะนี้เป็นข้อตกลง
ดีมีการศึกษาแสดงให้เห็นถึงผลการยับยั้งฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของตัวรับ 5-ht1a
ตัวในรุ่นที่แตกต่างกันของพฤติกรรมก้าวร้าว
ในหนูและหนู นอกจากนี้ ข้อมูลที่สอดคล้องกับการศึกษา
ทดลองในมนุษย์ :
* ความสัมพันธ์ผกผันระหว่างการ 5-ht1a
ipsapirone อะโกนิสต์รีเซพเตอร์และความก้าวร้าวในมนุษย์
แสดง : วิชาที่มีต่อ
เยินการตอบสนองต่อความท้าทาย ipsapirone ได้สูงกว่าคะแนนของตนเอง aggressivity
/ ( 66 ) นอกจากนี้ มีความสัมพันธ์ทางลบอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติที่พบระหว่าง
ของศักยภาพผูก 5-ht1a ตัวรับ โดยวัดจากการปล่อยโพซิตรอนเอกซเรย์คอมพิวเตอร์และการรุกรานชีวิต
; ( 67 ) ( ลด 5-ht1a ตัวรับผูกพันใน
สมองชั่วคราว กับพฤติกรรมก้าวร้าวในโรคอัลไซเมอร์ได้
ได้รับการอธิบายโดยลาย et al . ( 68 ) ผู้เขียนเหล่านี้แนะนำ
5-ht1a ตัวรับที่เป็นตัวแทนที่ดีที่สุดสำหรับสาเหตุจากการใช้ยาแก้ปวดเกินขนาดตัว
ลดความก้าวร้าว และความไวของตัวรับ 5-ht1a
ลดลงความหนาแน่นตัวรับ 5-ht1a ในระบบสมองของหนูที่ก้าวร้าวที่พบในการทดลองของเรา
มีขอบเขตบางอย่างในสอดคล้องกับผลที่คล้ายกันได้รับบน การแสดง
ก้าวร้าว การเหมา a-knockout หนู ( 45 )
ถ่ายด้วยกันหลักฐานตรวจสอบข้างต้นแสดงให้เห็นว่า
5-ht1a receptors ในระบบลิมบิกของสมองอาจเติมเต็มบทบาทสำคัญในการแสดงออกถึงความก้าวร้าว และ
สืบทอดสูงหรือต่ำความก้าวร้าวอาจจะมุ่งมั่นที่
อย่างน้อยบางส่วนโดยการแสดงออกและความหนาแน่นของ 5-ht1a ตัวรับ
ในระบบลิมบิก ในเวลาเดียวกัน5-ht1a receptor knockout mice แสดง
วิตกกังวลเกี่ยวกับพฤติกรรม ( 57 ) แต่ไม่มีข้อบ่งชี้ของ
เพิ่มความก้าวร้าว ( 69 ) ของคำอธิบายที่เป็นไปได้ของ
ความแตกต่างที่ชัดเจนนี้เป็นข้อเท็จจริงที่ว่าเทคนิคยีนน็อก
เป็นเลิศสำหรับสัตว์รุ่นของโรคทางพันธุกรรม
มนุษย์ แต่ itmay ยังมีข้อจำกัดในการศึกษาบทบาทของ
ที่สุดของ 5-htmolecules ปล่อยเข้าไปในรอยแยก Synaptic เป็น inactivated โดยการขนส่งที่ใช้งานของเอ
ส่วนจากพื้นที่ในส่วนภายนอกอาคาร ในทางกลไกที่อนุญาตให้โมเลกุลเดียวกัน
อาจจะใช้ซ้ำ ๆเป็นคนกลางด้วยพลาสมา membrane5 ทร. ลำเลียง
( SERT ) ซึ่งแสดงโดยไว
ในเซลล์ประสาทส่วนการเซ็ทสิ้นสุดลงที่ไซแนปส์และเป็นหนึ่งในหน่วยงานหลักของ
5-ht-ergic กิจกรรมการให้การควบคุมที่มีประสิทธิภาพมากกว่าความเข้ม 5-ht-mediated ส่งสัญญาณ (
52,53 ) การลบของ SERT ในน็อกหนูผลิต
ลดพฤติกรรมก้าวร้าว : SERT knockout ชายในการทดสอบถิ่นมีผู้บุกรุกอีกต่อไป
( ก่อนโจมตีผู้บุกรุกและจำนวนของการโจมตีจะลดลงเมื่อเทียบกับการควบคุมเมาส์
( 54 )
ส่วนรีเซพเตอร์ยีนและพฤติกรรมก้าวร้าวอีกกลุ่มของโปรตีนที่เป็นสมอง 5-htsystem
คือ serotonin receptor ซูเปอร์แฟมิลี . ในทศวรรษที่ผ่านมา 14 ชนิดย่อยอื่นของตัวรับซีโรโตนิน
ถูกอธิบายไว้ ซึ่งมี 7 ครอบครัว ตามปฏิบัติการ (
drugrelated )transductional ( ตัวรับคู่ ) , และโครงสร้าง
( หลักลำดับกรดอะมิโน ) ลักษณะ ทั้งหมดยกเว้นหนึ่งตัวรับซีโรโตนิน
( 5-ht3 ประเภท ) จี โปรตีนคู่ผู้รับ metabotropic -
; โครงสร้างและการทำงานที่แตกต่างจากทุกคนอื่น ๆ
5-htreceptor ชนิด 5-ht3 ตัวรับเป็นลิแกนด์ไอออนช่องทางรับ ionotropic gated
.
ของความหลากหลายที่น่าประทับใจของโคลนและระบุส่วน
ตัวรับเฉพาะความสนใจได้มุ่งเน้นในการ 5-ht1a
รีเซพเตอร์ ความสนใจนี้ได้เนื่องจากมีกลุ่มอันธพาลของและเลือก
5-ht1a ตัวรับและข้อมูลเกี่ยวกับการมีส่วนร่วมในการควบคุม ( 1 ) ความวิตกกังวลและความซึมเศร้า (
55 - 58 ) ( 2 ) autoregulation ของตัวรับ 5-HT เซลล์ประสาทสมอง
( 59 ) และ ( 3 ) การใช้ข้อมูลแนะนำว่า 5-ht1a
ฟังก์ชันตัวรับที่เชื่อมโยงกับการบุกรุก ผลยับยั้งของ 5-ht1a receptor agonists ใน agonistic
และพฤติกรรมทางสังคมในหนูและหนูก็แสดง ( 60 - 64 )
มาก ความแตกต่างใน 5-ht1a receptorswere พบในหนูพันธุ์สำหรับความก้าวร้าว
นอร์เวย์สูงและไม่มีปฏิกิริยาก้าวร้าว
ผู้ชาย ( 65 ) 5-ht1a ตัวรับ ตัวรับ
ความหนาแน่นmrnaexpression ในโครงสร้างของสมองและการทำงานที่เกี่ยวข้องกับ
สำหรับ 5-ht1a ตัวรับที่ระบุว่าเป็น 5-ht1a ปิดริมฝีปากล่างและ 8-oh-dpatinduced
hypothermia ถอนคำพูด ( ไม )
) ลดลงอย่างมากในการระบุสาเหตุจากการใช้ยาแก้ปวดเกินขนาดของ
( [ 3 ] 8-oh-dpat ในคอร์เท็กซ์ส่วนหน้าและ hypothalamus
, Amygdala ตลอดจนลด 5-ht1a รีเซพเตอร์ยีน
การแสดงออกในสมองส่วนกลางของหนูก้าวร้าว พบว่า 5 -
ht1a รีเซพเตอร์อะโกนิสต์ 8-oh-dpat ( 0.5 mg / kg , IP ) ผลิต
ปฏิกิริยาไฮโปเธอร์มิคที่แตกต่างกันในหนู nonaggressive และไม่ได้
มีผลต่ออุณหภูมิของร่างกายหนูก้าวร้าว
ความแตกต่างที่คล้ายกันถูกเปิดเผยใน 8-oh-dpat-induced ไม :
ไมได้มากขึ้นขอแสดงใน nonaggressive
กว่าสัตว์ก้าวร้าว ดังนั้นพันธุกรรมกำหนดแสดงความก้าวร้าวต่ำ
ที่จะเชื่อมโยงทั้งกับการเพิ่มการแสดงออกของยีนตัวรับ 5-ht1a
ในสมองส่วนกลาง ความหนาแน่นของพวกเขาในบางภูมิภาคและกิจกรรมการทำงานของสมอง
5-ht1a ตัวรับว่าบทบาทที่สำคัญของการ 5-ht1a ในการปราบปรามพฤติกรรมก้าวร้าว
ข้อเสนอแนะนี้เป็นข้อตกลง
ดีมีการศึกษาแสดงให้เห็นถึงผลการยับยั้งฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของตัวรับ 5-ht1a
ตัวในรุ่นที่แตกต่างกันของพฤติกรรมก้าวร้าว
ในหนูและหนู นอกจากนี้ ข้อมูลที่สอดคล้องกับการศึกษา
ทดลองในมนุษย์ :
* ความสัมพันธ์ผกผันระหว่างการ 5-ht1a
ipsapirone อะโกนิสต์รีเซพเตอร์และความก้าวร้าวในมนุษย์
แสดง : วิชาที่มีต่อ
เยินการตอบสนองต่อความท้าทาย ipsapirone ได้สูงกว่าคะแนนของตนเอง aggressivity
/ ( 66 ) นอกจากนี้ มีความสัมพันธ์ทางลบอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติที่พบระหว่าง
ของศักยภาพผูก 5-ht1a ตัวรับ โดยวัดจากการปล่อยโพซิตรอนเอกซเรย์คอมพิวเตอร์และการรุกรานชีวิต
; ( 67 ) ( ลด 5-ht1a ตัวรับผูกพันใน
สมองชั่วคราว กับพฤติกรรมก้าวร้าวในโรคอัลไซเมอร์ได้
ได้รับการอธิบายโดยลาย et al . ( 68 ) ผู้เขียนเหล่านี้แนะนำ
5-ht1a ตัวรับที่เป็นตัวแทนที่ดีที่สุดสำหรับสาเหตุจากการใช้ยาแก้ปวดเกินขนาดตัว
ลดความก้าวร้าว และความไวของตัวรับ 5-ht1a
ลดลงความหนาแน่นตัวรับ 5-ht1a ในระบบสมองของหนูที่ก้าวร้าวที่พบในการทดลองของเรา
มีขอบเขตบางอย่างในสอดคล้องกับผลที่คล้ายกันได้รับบน การแสดง
ก้าวร้าว การเหมา a-knockout หนู ( 45 )
ถ่ายด้วยกันหลักฐานตรวจสอบข้างต้นแสดงให้เห็นว่า
5-ht1a receptors ในระบบลิมบิกของสมองอาจเติมเต็มบทบาทสำคัญในการแสดงออกถึงความก้าวร้าว และ
สืบทอดสูงหรือต่ำความก้าวร้าวอาจจะมุ่งมั่นที่
อย่างน้อยบางส่วนโดยการแสดงออกและความหนาแน่นของ 5-ht1a ตัวรับ
ในระบบลิมบิก ในเวลาเดียวกัน5-ht1a receptor knockout mice แสดง
วิตกกังวลเกี่ยวกับพฤติกรรม ( 57 ) แต่ไม่มีข้อบ่งชี้ของ
เพิ่มความก้าวร้าว ( 69 ) ของคำอธิบายที่เป็นไปได้ของ
ความแตกต่างที่ชัดเจนนี้เป็นข้อเท็จจริงที่ว่าเทคนิคยีนน็อก
เป็นเลิศสำหรับสัตว์รุ่นของโรคทางพันธุกรรม
มนุษย์ แต่ itmay ยังมีข้อจำกัดในการศึกษาบทบาทของ
การแปล กรุณารอสักครู่..
ภาษาอื่น ๆ
การสนับสนุนเครื่องมือแปลภาษา: กรีก, กันนาดา, กาลิเชียน, คลิงออน, คอร์สิกา, คาซัค, คาตาลัน, คินยารวันดา, คีร์กิซ, คุชราต, จอร์เจีย, จีน, จีนดั้งเดิม, ชวา, ชิเชวา, ซามัว, ซีบัวโน, ซุนดา, ซูลู, ญี่ปุ่น, ดัตช์, ตรวจหาภาษา, ตุรกี, ทมิฬ, ทาจิก, ทาทาร์, นอร์เวย์, บอสเนีย, บัลแกเรีย, บาสก์, ปัญจาป, ฝรั่งเศส, พาชตู, ฟริเชียน, ฟินแลนด์, ฟิลิปปินส์, ภาษาอินโดนีเซี, มองโกเลีย, มัลทีส, มาซีโดเนีย, มาราฐี, มาลากาซี, มาลายาลัม, มาเลย์, ม้ง, ยิดดิช, ยูเครน, รัสเซีย, ละติน, ลักเซมเบิร์ก, ลัตเวีย, ลาว, ลิทัวเนีย, สวาฮิลี, สวีเดน, สิงหล, สินธี, สเปน, สโลวัก, สโลวีเนีย, อังกฤษ, อัมฮาริก, อาร์เซอร์ไบจัน, อาร์เมเนีย, อาหรับ, อิกโบ, อิตาลี, อุยกูร์, อุสเบกิสถาน, อูรดู, ฮังการี, ฮัวซา, ฮาวาย, ฮินดี, ฮีบรู, เกลิกสกอต, เกาหลี, เขมร, เคิร์ด, เช็ก, เซอร์เบียน, เซโซโท, เดนมาร์ก, เตลูกู, เติร์กเมน, เนปาล, เบงกอล, เบลารุส, เปอร์เซีย, เมารี, เมียนมา (พม่า), เยอรมัน, เวลส์, เวียดนาม, เอสเปอแรนโต, เอสโทเนีย, เฮติครีโอล, แอฟริกา, แอลเบเนีย, โคซา, โครเอเชีย, โชนา, โซมาลี, โปรตุเกส, โปแลนด์, โยรูบา, โรมาเนีย, โอเดีย (โอริยา), ไทย, ไอซ์แลนด์, ไอร์แลนด์, การแปลภาษา.
- แต่ถ้าเดินทางเป็นระยะเวลานาน ฉันชอบเดิ
- Privacy Policy
- Dress conservatively wherever possible.
- Results in percent of deposited and recy
- ขนมตาล
- เปิดเทอมวันจันทร์
- หมูปิ้งไม้ละ 10 บาทข้าวเหนียว 5 บาท
- I'm a prostitute.
- shedding
- all friend will see at p'nuch's home
- 十二本
- 打那儿起, 她就用心念书了。
- shedding
- กีตาร์
- Home to many national cultural sights, B
- กรุณางดน้ำและอาหาร
- Results in percent of deposited and recy
- The mid-term exams. I read a book and ca
- appreciate
- Just off shopping
- Here, we employ droplet-interface bilaye
- Effects of Centella asiatica on ethanol
- Yes what not understand
- Just off shopping
