A further aspect of the การประดิษฐ์ provides a method for modulation of ฮิวเมน 5 CD134-mediated แอนติ-tumour immune responses, ที่รวมถึง enhancement of
ฮิวเมน CD134 expressing ฮิวเมน Teffs เอฟเฟคเตอร์ function and/or attenuation of
ฮิวเมน CD134 expressing ฮิวเมน Tregs suppressive function, using binding
molecules that bind to ฮิวเมน CD134 described herein.
อีกหนึ่งลักษณะ of the การประดิษฐ์ provides a method of modulation of ฮิวเมน 10 CD134-mediated แอนติ-tumour immune responses, whereby said method does not
รวมถึง โมเลกุลยึดเกาะs that bind to ฮิวเมน CD134, ที่รวมถึง แอนติ-ฮิวเมน
CD134 antibodies, such as ฮิวเมน OX4OL mimetics, which interact with ฮิวเมน
OX4OL binding domain on the ฮิวเมน CD134 รีเซปเตอร์ and/or block ฮิวเมน OX40L-
ฮิวเมน CD134 cell signalling.
15 The การประดิษฐ์นี้ discloses โมเลกุลยึดเกาะs that bind to ฮิวเมน
CD134, ที่รวมถึง แอนติ-ฮิวเมน CD134 antibodies, for แอนติ-tumour therapeutic
purposes. The แอนติ-ฮิวเมน CD134 antibodies bind to the extracellular domain of
ฮิวเมน CD134. ในบาง รูปลักษณะ, the แอนติ-ฮิวเมน CD134 antibodies bind to
non-OX40L-binding regions (i.e. the แอนติ-ฮิวเมน CD134 antibodies do not
20 completely block the binding of ฮิวเมน OX4OL to ฮิวเมน CD134) on the
extracellular domain of ฮิวเมน CD134 on activated ฮิวเมน Teffs and ฮิวเมน Tregs.
In one particular aspect, methods are provided for enhancing immune
response in a mammal, ซึ่งประกอบรวมด้วย การให้ to the mammal a therapeutically
effective amount of a โมเลกุลยึดเกาะ as described herein. ในบาง รูปลักษณะ, 25 the โมเลกุลยึดเกาะ คือ an anti CD134 antibody หรือ แฟแฟ ยึดเกาะแอนติเจน
ของมัน and the mammal คือ a ฮิวเมน. In a further embodiment, the binding
molecule คือ antibody clone 12H3 and/or clone 20E5, หรือ an แฟแฟ ยึดเกาะแอนติเจน
of either antibody, of a ฮิวเมไนซ์ 12H3 หรือ ฮิวเมไนซ์ 20E5 antibody. The term
"enhancing immune response", means stimulating, evoking, increasing, improving, 30 หรือ augmenting any response of a mammal's immune system. The immune response
may be a cellular response (i.e. cell-mediated, such as cytotoxic T ลิมโฟไซต์
mediated) หรือ a humoral response (i.e. antibody mediated response), and may be a
primary หรือ secondary immune response. Examples of enhancement of immune response รวมถึง increased CD4+ helper T cell activity and generation of cytolytic T cells. The enhancement of immune response can be assessed using a number of in vitro หรือ in vivo measurements known to those skilled in the art, ที่รวมถึง, but not
limited to, cytotoxic T ลิมโฟไซต์ assays, release of ไซโตไคน์ (for example IL-2 5 production), regression of tumours, survival of tumour bearing animals, antibody
production, immune cell proliferation, expression of cell surface markers, and
cytotoxicity. ในหนึ่ง รูปลักษณะ, the method enhances a cellular immune response,
particularly a cytotoxic T cell response.
One aspect of the การประดิษฐ์ provides a โมเลกุลยึดเกาะ that ยึดเกาะ กับ
10 ฮิวเมน CD134, โดยที่ at หรือ above the saturation concentration of said binding
molecule, the effect on binding of OX4OL to CD134 คือ reduced by not more than 70%, on ฮิวเมน CD134 expressing T-เซลล์s, as measured by a fluorescence-based flow cytometric assay, as described in Example 2(f). ที่ควรใช้ กว่าคือ, the effect on
binding of OX4OL to CD134 คือ reduced by not more than about 60%, หรือประมาณ 50%, 15 หรือประมาณ 40%, หรือประมาณ 30 %, หรือประมาณ 20%, หรือประมาณ 10% หรือ less, หรือ ที่ควรใช้คือ no
reduction in binding at all.
อีกหนึ่งลักษณะ of the การประดิษฐ์ provides a โมเลกุลยึดเกาะ โดยที่ at a
concentration of 70 nM of the โมเลกุลยึดเกาะ, the effect on binding of OX4OL to
CD134 คือ reduced by not more than 70% on ฮิวเมน CD134 expressing T-เซลล์s, as 20 measured by a fluorescence-based flow cytometric assay, as described in Example
2(f). ที่ควรใช้ กว่าคือ, the effect on binding of OX4OL to CD134 คือ reduced by not
more than about 60%, หรือประมาณ 50%, หรือประมาณ 40%, หรือประมาณ 30 %, หรือประมาณ 20%, หรือ
about 10% หรือ less, หรือ ที่ควรใช้คือ no reduction in binding at all.
อีกหนึ่งลักษณะ of the การประดิษฐ์ provides a โมเลกุลยึดเกาะ that competes 25 for ฮิวเมน CD134 binding with an antibody ซึ่งประกอบรวมด้วย (1) a สายหนัก variable
region ซึ่งประกอบรวมด้วย the amino acid sequence ของ SEQ ID NO: 12 and (2) a สายเบา
variable region ซึ่งประกอบรวมด้วย the amino acid sequence ของ SEQ ID NO: 13, as shown by
cross-competition between an unlabelled said โมเลกุลยึดเกาะ and a fluorescent-
labelled said antibody on PHA-stimulated ฮิวเมน CD134-expressing T-
30 ลิมโฟไซต์, as measured by flow cytometry (further described in Example 2(e)).
The binding of said antibody, at หรือ above its saturation concentration, คือ reduced by
at least about 50%, หรือประมาณ 60%, หรือประมาณ 70 %, หรือประมาณ 80%, หรือประมาณ 90% or more, หรือ คือ abolished, when assayed by cross-competition against said โมเลกุลยึดเกาะ.
อีกหนึ่งลักษณะ of the การประดิษฐ์ provides a โมเลกุลยึดเกาะ that competes
for ฮิวเมน CD134 binding with an antibody ซึ่งประกอบรวมด้วย (1) a สายหนัก variable 5 region ซึ่งประกอบรวมด้วย the amino acid sequence ของ SEQ ID NO: 4 and (2) a สายเบา
variable region ซึ่งประกอบรวมด้วย the amino acid sequence ของ SEQ ID NO: 5, as shown by
cross-competition between an un-labelled said โมเลกุลยึดเกาะ and a fluorescent-
labelled said antibody on PHA-stimulated ฮิวเมน CD134 expressing T-
ลิมโฟไซต์, as measured by flow cytometry (further described in Example 2(e)). 10 The binding of said antibody, at หรือ above its saturation concentration, คือ reduced by at least about 50%, หรือประมาณ 60%, หรือประมาณ 70 %, หรือประมาณ 80%, หรือประมาณ 90% หรือ more, หรือ คือ abolished, when assayed by cross-competition against said โมเลกุลยึดเกาะ.
อีกหนึ่งลักษณะ of the การประดิษฐ์ provides a โมเลกุลยึดเกาะ that ยึดเกาะ กับ
15 ฮิวเมน CD134, โดยที่ the effect on binding of OX4OL to CD134 on ฮิวเมน CD134
expressing T-เซลล์s คือ reduced by not more than about 70%, หรือประมาณ 60%, หรือประมาณ
50%, หรือประมาณ 40%, หรือประมาณ 30 %, หรือประมาณ 20%, หรือประมาณ 10% หรือ less by the
โมเลกุลยึดเกาะ, and โดยที่ said โมเลกุลยึดเกาะ further does not impede the
immunostimulatory and/or proliferative responses of ฮิวเมน OX4OL on ฮิวเมน 20 CD134 expressing T-เอฟเฟคเตอร์ cells.
อีกหนึ่งลักษณะ of the การประดิษฐ์ provides a โมเลกุลยึดเกาะ that ยึดเกาะ กับ ฮิวเมน CD134, โดยที่ the โมเลกุลยึดเกาะ does not prevent ฮิวเมน CD134 (OX40) รีเซปเตอร์ binding to OX40 ลิแกนด์ (OX4OL) and โดยที่ said binding
molecule further does not impede the immunostimulatory and/or proliferative 25 responses of ฮิวเมน OX4OL on ฮิวเมน CD134 expressing T-เอฟเฟคเตอร์ cells.
อีกหนึ่งลักษณะ of the การประดิษฐ์ provides a โมเลกุลยึดเกาะ that ยึดเกาะ กับ
ฮิวเมน CD134, โดยที่ the effect on binding of OX4OL to CD134 on ฮิวเมน CD134
expressing T-เซลล์s คือ reduced by not more than about 70%, หรือประมาณ 60%, หรือประมาณ
50%, หรือประมาณ 40%, หรือประมาณ 30 %, หรือประมาณ 20%, หรือประมาณ 10% หรือ less by the
30 โมเลกุลยึดเกาะ, and โดยที่ said โมเลกุลยึดเกาะ enhances the
immunostimulatory and/or proliferative responses of ฮิวเมน OX4OL on ฮิวเมน
CD134 expressing T-เอฟเฟคเตอร์ cells.
อีกหนึ่งลักษณะ of the การประดิษฐ์ provides a โมเลกุลยึดเกาะ that ยึดเกาะ กับ ฮิวเมน CD134, โดยที่ the โมเลกุลยึดเกาะ does not prevent ฮิวเมน CD134 (OX40) รีเซปเตอร์ binding to OX40 ลิแกนด์ (OX4OL) and โดยที่ said binding
molecule enhances the immunostimulatory and/or proliferative responses of ฮิวเมน 5 OX4OL on ฮิวเมน CD134 expressing T-เอฟเฟคเตอร์ cells.
อีกหนึ่งลักษณะ of the การประดิษฐ์ provides a โมเลกุลยึดเกาะ that ยึดเกาะ กับ
ฮิวเมน CD134, โดยที่ the effect on binding of OX4OL to CD134 on ฮิวเมน CD134
expressing ฮิวเมน T cells คือ reduced by not more than about 70%, หรือประมาณ 60%, หรือ
about 50%, หรือประมาณ 40%, หรือประมาณ 30 %, หรือประมาณ 20%, หรือประมาณ 10% หรือ less by the 10 โมเลกุลยึดเกาะ, and โดยที่ said