Adrenocortical carcinoma (ACC) is a

Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare disease with an extremely poor prognosis. Mitotane alone or in combination with other cytotoxic drugs is a common therapeutic option for ACC. In addition to its adrenolytic function, mitotane has been known for decades to increase the metabolic clearance of glucocorticoids. It was recently shown that the tyrosine kinase inhibitor sunitinib is also rapidly metabolized in patients treated with mitotane, indicating that mitotane engages in clinically relevant drug interactions. Although the precise mechanism of these interactions is not well understood, cytochrome P450 mono-oxygenase 3A4 (CYP3A4) is a key enzyme to inactivate both glucocorticoids and sunitinib. The nuclear receptor steroid and xenobiotic receptor (SXR (NR1I2)) is one of the key transcriptional regulators of CYP3A4 gene expression in the liver and intestine. A variety of xenobiotics bind to SXR and stimulate transcription of xenobiotic-response elements (XREs) located in the CYP3A4 gene promoter. In this study, we evaluated the effects of mitotane on SXR-mediated transcription in vitro by luciferase reporter analysis, SXR-steroid receptor coactivator 1 (SRC1) interactions, quantitative real-time PCR analysis of CYP3A4 expression, SXR knockdown, and CYP3A4 enzyme activity assays using human hepatocyte-derived cells. We found that mitotane activated SXR-mediated transcription of the XREs. Mitotane recruited SRC1 to the ligand-binding domain of SXR. Mitotane increased CYP3A4 mRNA levels, which was attenuated by SXR knockdown. Finally, we showed that mitotane increased CYP3A4 enzyme activity. We conclude that mitotane can induce CYP3A4 gene expression and suggest that mitotane is used cautiously due to its drug-drug interactions.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

Adrenocortical carcinoma (บัญชี) เป็นโรคหายากกับการคาดคะเนที่ดีมาก Mitotane คนเดียว หรือร่วมกับยาอื่น ๆ cytotoxic เป็นตัวรักษาโรคทั่วไปสำหรับบัญชี นอกจากฟังก์ชันของ adrenolytic, mitotane เป็นที่รู้จักในทศวรรษเคลียร์เผาผลาญของ glucocorticoids เพิ่ม เรื่องล่าสุดที่แสดงว่า tyrosine kinase ผล sunitinib ถูก metabolized อย่างรวดเร็วในผู้ป่วยที่รักษา ด้วย mitotane ระบุ mitotane ที่เกี่ยวในการโต้ตอบที่เกี่ยวข้องทางคลินิกยาเสพติด แม้ว่ากลไกที่ชัดเจนของการโต้ตอบเหล่านี้จะไม่ดีเข้าใจ cytochrome P450 3A4 oxygenase โมโน (CYP3A4) เป็นเอนไซม์ที่สำคัญการยก glucocorticoids และ sunitinib ตัวรับนิวเคลียร์ xenobiotic และสเตอรอยด์ตัวรับ (SXR (NR1I2)) เป็นหนึ่งเคร่งครัด transcriptional คีย์ของ CYP3A4 ยีนในตับและลำไส้ หลากหลาย xenobiotics ผูกกับ SXR และกระตุ้น transcription xenobiotic ตอบองค์ประกอบ (XREs) ในโปรโมเตอร์ยีน CYP3A4 ในการศึกษานี้ เราประเมินผลกระทบของ mitotane บน SXR mediated transcription การเพาะเลี้ยง โดยการวิเคราะห์โปรแกรมรายงาน luciferase, SXR เตียรอยด์ตัวรับ coactivator 1 (SRC1) โต้ตอบ การวิเคราะห์เชิงปริมาณแบบเรียลไทม์ PCR CYP3A4, SXR knockdown และ assays กิจกรรมเอนไซม์ CYP3A4 โดยใช้เซลล์ hepatocyte มามนุษย์ เราพบ mitotane ที่เรียก SXR mediated transcription ของ XREs Mitotane พิจารณา SRC1 โดเมนรวมลิแกนด์ของ SXR Mitotane เพิ่มระดับ CYP3A4 mRNA ซึ่งถูกไฟฟ้าเคร... โดย SXR knockdown สุดท้าย เราพบ mitotane ที่เพิ่มเอนไซม์ CYP3A4 เราสรุปว่า mitotane สามารถ CYP3A4 ยีนก่อให้เกิด และแนะนำ mitotane ที่จะใช้เดินจากโต้ยายาเสพติดของ

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

มะเร็ง adrenocortical (ACC) เป็นโรคที่หายากที่มีการพยากรณ์โรคที่ไม่ดีอย่างมาก Mitotane คนเดียวหรือร่วมกับยาพิษอื่น ๆ ที่เป็นตัวเลือกการรักษาทั่วไปสำหรับแม็ก นอกเหนือจากฟังก์ชั่น adrenolytic ของ mitotane ได้รับทราบมานานหลายทศวรรษเพื่อเพิ่มการกวาดล้างการเผาผลาญของ glucocorticoids มันแสดงให้เห็นเร็ว ๆ นี้ว่าไคเนสซายน์ยับยั้ง sunitinib ยังเผาผลาญอย่างรวดเร็วในผู้ป่วยที่รับการรักษาด้วย mitotane แสดงให้เห็นว่า mitotane ประกอบในการปฏิสัมพันธ์ทางคลินิกยาเสพติด แม้ว่ากลไกที่แม่นยำของการโต้ตอบเหล่านี้ไม่เป็นที่เข้าใจกัน cytochrome P450 ขาวดำ oxygenase 3A4 (CYP3A4) เป็นเอนไซม์สำคัญในการยับยั้ง glucocorticoids และ sunitinib รับสเตียรอยนิวเคลียร์และรับ xenobiotic (SXR (NR1I2)) เป็นหนึ่งในหน่วยงานกำกับดูแลการถอดรหัสที่สำคัญของการแสดงออกของยีน CYP3A4 ในตับและลำไส้ ความหลากหลายของ xenobiotics ผูกกับ SXR และกระตุ้นการถอดความขององค์ประกอบ xenobiotic การตอบสนอง (XREs) ตั้งอยู่ในโปรโมเตอร์ของยีน CYP3A4 ในการศึกษาครั้งนี้เรามีการประเมินผลกระทบของการ mitotane ในการถอดความ SXR สื่อในหลอดทดลองโดยการวิเคราะห์นักข่าว luciferase, รับ SXR-coactivator เตียรอยด์ที่ 1 (SRC1) ปฏิสัมพันธ์แบบ real-time PCR การวิเคราะห์เชิงปริมาณของการแสดงออก CYP3A4, SXR ล้มลงและกิจกรรมของเอนไซม์ CYP3A4 การตรวจโดยใช้เซลล์ตับที่ได้มาจากมนุษย์ เราพบว่าการเปิดใช้งานการถอดความ mitotane SXR สื่อของ XREs Mitotane คัดเลือก SRC1 โดเมนแกนด์ผูกพันของ SXR Mitotane เพิ่มระดับ mRNA CYP3A4 ซึ่งถูกยับยั้งโดย SXR ล้มลง สุดท้ายเราพบว่าเพิ่มขึ้น mitotane เอนไซม์ CYP3A4 เราสรุปได้ว่า mitotane สามารถทำให้เกิดการแสดงออกของยีน CYP3A4 และชี้ให้เห็นว่า mitotane จะใช้ความระมัดระวังเนื่องจากการปฏิสัมพันธ์ยาเสพติดยาเสพติด

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

อะดรีโนคอร์ติคัล ( ACC ) มะเร็งเป็นโรคที่หายาก มีการคาดคะเนที่ยากจนข้นแค้น mitotane คนเดียวหรือใช้ร่วมกับยาอื่นๆ ที่เป็นพิษคือ ตัวเลือกการรักษาทั่วไปสำหรับบัญชี นอกเหนือจากการทำงาน adrenolytic ของมัน mitotane ได้รับทราบมานานหลายทศวรรษเพื่อเพิ่มการสลายของปริญญาตรีมันเป็น เมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นว่า ไทโรซินไคเนสและซูนิทินิบยังอย่างรวดเร็วเผาผลาญในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย mitotane ระบุว่า mitotane เกี่ยวในอันตรกิริยาของยาทางการแพทย์ที่เกี่ยวข้อง แม้ว่ากลไกที่แน่นอนของการปฏิสัมพันธ์เหล่านี้ไม่เข้าใจกัน โมโนไซโตโครมพี oxygenase 3a4 ( สร้าง ) เป็นเอนไซม์ที่สำคัญที่จะทำให้ทั้งปริญญาตรี และซูนิทินิบ .นิวเคลียร์ตัวรับสเตียรอยด์ต่อรีเซพเตอร์ ( sxr ( nr1i2 ) เป็นหนึ่งในหน่วยงานหลักของการแสดงออกของยีน ( particle ในตับและลำไส้ ความหลากหลายของ xenobiotics ผูก sxr และกระตุ้นการถอดความขององค์ประกอบการตอบสนองต่อ ( xres ) ตั้งอยู่ใน ( ยีนส่งเสริม . ในการศึกษานี้เราประเมินผลของ mitotane บน sxr ถอดความโดยการวิเคราะห์เอนไซม์ลูซิเฟอเรสในหลอดทดลองโดยนักข่าว sxr ตัวรับสเตียรอยด์ , coactivator 1 ( src1 ) ปฏิสัมพันธ์ เชิงปริมาณโดยการวิเคราะห์แบบเรียลไทม์ของการแสดงออก สร้าง sxr น็อคดาวน์ สร้างเอนไซม์โดยใช้มนุษย์ตับและเซลล์ เราพบว่า mitotane เปิด sxr โดยถอดความจาก xres .mitotane คัดเลือก src1 กับลิแกนด์ผูกพันโดเมนของ sxr . mitotane เพิ่มขึ้น ( ระดับ mRNA ซึ่งถูกยับยั้งโดย sxr น็อคดาวน์ . ในที่สุด เราก็พบว่า mitotane เพิ่มขึ้นสร้างเอนไซม์ . เราสรุปได้ว่า mitotane สามารถกระตุ้นการแสดงออกของยีนที่สร้างและแนะนำ mitotane ใช้ด้วยความระมัดระวังเนื่องจากเป็นยาเสพติดปฏิสัมพันธ์ .