Prediction 2. Direct activation of

Prediction 2. Direct activation of the GABA receptor
by DZP
If DZP shifts receptors from R to R*, then one would predict a
DZP-mediated current. In our hands, a typical oocyte with
exogenously expressed recombinant GABAA receptors exhibits
a maximum GABA-activated current in the range of 1–5 mA. If
DZP were to activate the receptors to a degree that is 1/27,000
that of GABA as predicted from our value of L (Chang &
Weiss, 1999), the DZP-activated current would be in the range
of 0.04–0.19 nA, well below our level of resolution of
approximately 2 nA. Using a high-expression vector and
concentrated cRNA, we have been able to increase substantially
expression levels of the GABA receptor. In fact, the
expression is too high to measure reliably the maximum
Table 1 EC50 and Hill coefficients for the wild-type
and mutant GABAA receptors
Combination EC50 (mM) Hill N
GABA-mediated currents
a1b2g2
GABA 41.073.0 1.2370.12 6
GABA+1 mM DZP 21.772.7 1.1770.16 6
GABA+1 mM DMCM 118.376.8 1.4170.10 5
a1L263Sb2g2
GABA 0.2470.03 1.0270.12 5
GABA+1 mM DZP 0.1470.02 0.9670.09 5
GABA+1 mM DMCM 1.270.04 1.4170.09 3
a1b2L259S g2
GABA 0.07870.005 0.9170.05 8
GABA+1 mM DZP 0.1270.03 1.1370.31 5
GABA+1 mM DMCM 0.1470.004 1.0470.02 7
Combination EC50 (nM) Hill N
DZP-mediated currents
a1b2g2 72.072.0 1.5870.07 7
a1b2Y205Sg2 115.076.2 1.1470.08 3
Figure 2 Effects of DZP on spontaneously opening mutant
GABAA receptors. (a) Dose–response relationships for abL259Sg
GABAA receptors in the presence of GABA alone, GABA plus 1 mM
DZP, and GABA plus 1 mM DMCM. The EC50’s were 0.07870.005
(N ¼ 8), 0.1270.03 (N ¼ 5), and 0.1470.004 mM (N ¼ 7), respectively,
and were statistically indistinguishable. The inset shows the
predicted relationship between L and EC50 for the allosteric
activation mechanism. The leftmost vertical line is the position of
the abL259Sg in terms of L and the rightmost vertical line is the
position of the aL263Sbg in terms of L. This plot provides an
explanation as to why neither DZP or DMCM altered the EC50 of
the b mutant. (b) Dose–response relationships for aL263Sbg
GABAA receptors in the absence or presence of 1 mM DZP or 1 mM
DMCM. The EC50’s were 0.2470.03 (N ¼ 5), 0.1470.02 (N ¼ 5),
and 1.270.04 mM (N ¼ 3), respectively. Both the increase and
decrease in sensitivity with DZP and DMCM were statistically
significant when compared to GABA alone.
C. Campo-Soria et al Mechanism of action of benzodiazepines on GABAA receptors 987
British Journal of Pharmacology vol 148 (7)
GABA-activated current.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ประมาณการ 2 เปิดใช้งานโดยตรงรับกาบาโดย DZPถ้า DZP เลื่อนรับจาก R ไป R * แล้วจะคาดเดาเป็นปัจจุบันมี DZP ในมือของเรา oocyte ทั่วไปด้วยexogenously แสดงนิทรรศการรับ GABAA recombinantกระแสสูงสุดเรียก GABA ในช่วง 1 – 5 mA ถ้าDZP ถูกเปิดใช้งานการรับการศึกษาที่ 1/27,000ของ GABA เป็นคาดการณ์จากคุณค่าของ L (ช้างและWeiss, 1999) ปัจจุบันเรียก DZP จะอยู่ในช่วงของ 0.04 – 0.19 นา ต่ำกว่าระดับของการแก้ปัญหาของเรา2 nA. โดยใช้เวกเตอร์นิพจน์สูง และเข้มข้น cRNA เราได้มากขึ้นแสดงระดับการรับกาบา ในความเป็นจริง การนิพจน์ที่ไม่สูงเกินไปในการวัดน่าเชื่อถือสูงสุดตาราง 1 ค่าสัมประสิทธิ์ EC50 และฮิลล์ป่าชนิดและรับ GABAA กลายพันธุ์ชุด EC50 ฮิลล์ (มม.) Nกระแสมี GABAa1b2g2กาบา 41.073.0 1.2370.12 6กาบา + 1 มม. DZP 21.772.7 1.1770.16 6กาบา + 1 มม. DMCM 118.376.8 1.4170.10 5a1L263Sb2g2กาบา 0.2470.03 1.0270.12 5กาบา + 1 มม. DZP 0.1470.02 0.9670.09 5กาบา + 1 มม. DMCM 1.270.04 1.4170.09 3a1b2L259S g2กาบา 0.07870.005 0.9170.05 8กาบา + 1 มม. DZP 0.1270.03 1.1370.31 5กาบา + 1 มม. DMCM 0.1470.004 1.0470.02 7ชุด EC50 ฮิลล์ (nM) Nมี DZP กระแสa1b2g2 72.072.0 1.5870.07 7a1b2Y205Sg2 115.076.2 1.1470.08 3รูปที่ 2 ผลของ DZP บนกลายพันธุ์เปิดได้ทันทีรับ GABAA (ก) ยา – ตอบสนองความสัมพันธ์ abL259Sgรับ GABAA ใน GABA อยู่คนเดียว GABA และ 1 มม.DZP และ GABA บวก 1 มม. DMCM ของ EC50 ถูก 0.07870.005(N ¼ 8), 0.1270.03 (N ¼ 5), และ 0.1470.004 มม. (N ¼ 7), ตาม ลำดับและจำแนกทางสถิติ แสดงแทรกในทำนายความสัมพันธ์ระหว่าง L และ EC50 ที่เปลี่ยนเสียง allostericกลไกการเปิดใช้งาน แนวซ้ายสุดเป็นตำแหน่งของabL259Sg L และแนวขวาสุดเป็นการตำแหน่งของ aL263Sbg ในแง่ของ l พล็อตนี้ให้การอธิบายว่าทำไมใช่ DZP DMCM การเปลี่ยนแปลงหรือ EC50 ของกลายพันธุ์ b (ข) ยา – ตอบสนองความสัมพันธ์ aL263Sbgรับ GABAA ในขาดหรือของ 1 DZP หรือ 1 มม.DMCM. การ EC50 ของถูก 0.2470.03 (N ¼ 5), 0.1470.02 (N ¼ 5),และ 1.270.04 มม. (N ¼ 3), ตามลำดับ ทั้งการเพิ่ม และลดความไวกับ DZP และ DMCM ได้ทางสถิตินัยสำคัญเมื่อเปรียบเทียบกับ GABA เพียงอย่างเดียวC. campo Soria et al กลไกของการกระทำของเบนโซบนตัวรับ GABAA 987สมุดอังกฤษเภสัชวิทยาฉบับ 148 (7)ปัจจุบันเรียกกาบา

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ทำนาย 2. การเปิดใช้งานโดยตรงของรับ GABA
โดย DZP
หาก DZP กะรับจาก R เพื่อ R * แล้วใครจะคาดการณ์
ในปัจจุบัน DZP พึ่ง ในมือของเราเป็นเซลล์ทั่วไปที่มี
จากภายนอกแสดงผู้รับ GABAA recombinant การจัดแสดงนิทรรศการ
ในปัจจุบัน GABA มาใช้งานสูงสุดในช่วง 1-5 ซาชูเซตส์ หาก
DZP กำลังจะเปิดตัวรับในระดับที่เป็น 1 / 27,000
ของ GABA เป็นที่คาดการณ์จากมูลค่าของ L เรา (ช้างและ
ไวส์, 1999) ในปัจจุบัน DZP เปิดใช้งานจะอยู่ในช่วง
ของ 0.04-0.19 nA ดี ต่ำกว่าระดับของความละเอียดของเรา
ประมาณ 2 nA โดยใช้เวกเตอร์สูงแสดงออกและ
สีดำเข้มข้นเราได้รับสามารถที่จะเพิ่มขึ้นอย่างมาก
ในระดับการแสดงออกของตัวรับกาบา ในความเป็นจริง
การแสดงออกอยู่ในระดับสูงเกินไปที่จะวัดได้อย่างน่าเชื่อถือสูงสุด
ตารางที่ 1 EC50 และฮิลล์สัมประสิทธิ์สำหรับชนิดป่า
และมนุษย์กลายพันธุ์ GABAA รับ
รวม EC50 (mm) ฮิลล์ยังไม่มี
กระแส GABA พึ่ง
a1b2g2
GABA 41.073.0 1.2370.12 6
GABA + 1 มิลลิ DZP 21.772.7 1.1770.16 6
GABA + 1 มิลลิ DMCM 118.376.8 1.4170.10 5
a1L263Sb2g2
GABA 0.2470.03 1.0270.12 5
GABA + 1 มิลลิ DZP 0.1470.02 0.9670.09 5
GABA + 1 มิลลิ DMCM 1.270 04 1.4170.09 3
a1b2L259S G2
GABA 0.07870.005 0.9170.05 8
GABA + 1 มิลลิ DZP 0.1270.03 1.1370.31 5
GABA + 1 มิลลิ DMCM 0.1470.004 1.0470.02 7
รวม EC50 (nM) ฮิลล์ยังไม่มี
กระแส DZP พึ่ง
a1b2g2 72.072.0 1.5870.07 7
a1b2Y205Sg2 115.076.2 1.1470.08 3
รูปที่ 2 ผลของการ DZP เกี่ยวกับการเปิดตามธรรมชาติกลายพันธุ์
ผู้รับ GABAA (ก) ความสัมพันธ์ปริมาณการตอบสนองสำหรับ abL259Sg
ผู้รับ GABAA ในการปรากฏตัวของกาบาคนเดียว GABA บวก 1 มิลลิ
DZP และ GABA บวก 1 มิลลิ DMCM EC50 ของคน 0.07870.005
(ยังไม่มี¼ 8), 0.1270.03 (ยังไม่มี¼ 5) และ 0.1470.004 มิลลิเมตร (N ¼ 7) ตามลำดับ
และแยกไม่ออกทางสถิติ ภาพประกอบแสดงให้เห็นถึง
ความสัมพันธ์ระหว่างทำนาย L และ EC50 สำหรับ allosteric
กลไกการเปิดใช้งาน เส้นแนวตั้งซ้ายสุดคือตำแหน่งของ
abL259Sg ในแง่ของ L และเส้นแนวตั้งขวาสุดคือ
ตำแหน่งของ aL263Sbg ในแง่ของแอพล็อตนี้จะให้
คำอธิบายว่าทำไมค่า DZP หรือ DMCM เปลี่ยนแปลง EC50 ของ
มนุษย์กลายพันธุ์บี (ข) ความสัมพันธ์ปริมาณการตอบสนองสำหรับ aL263Sbg
ผู้รับ GABAA ในกรณีที่ไม่มีหรือการปรากฏตัวของ 1 มิลลิ DZP หรือ 1 มิลลิ
DMCM EC50 ของคน 0.2470.03 (ยังไม่มี¼ 5), 0.1470.02 (ยังไม่มี¼ 5),
และ 1.270.04 มิลลิเมตร (N ¼ 3) ตามลำดับ ทั้งเพิ่มขึ้นและ
ลดลงของความไวกับ DZP และ DMCM ทางสถิติ
อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับ GABA เพียงอย่างเดียว.
ซี Campo-โซเรีย, et al กลไกการออกฤทธิ์ของเบนโซใน GABAA รับ 987
วารสาร British Journal of เภสัชวิทยาฉบับที่ 148 (7)
GABA มาใช้งานในปัจจุบัน

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

พยากรณ์ 2 การกระตุ้นโดยตรงของตัวรับกาบาโดย dzpถ้า dzp กะตัวรับจาก R ไป R * แล้วไม่มีใครทำนายdzp ) ปัจจุบัน ในมือของเรา โดยทั่วไปไข่กับexogenously แสดงแนนท์ gabaa ตัวรับการจัดแสดงาใช้งานสูงสุดในปัจจุบันในช่วง 1 – 5 ma ถ้าdzp จะเปิดตัวรับในระดับที่ 1 ,ของ GABA เป็นที่คาดการณ์จากค่าของ L ( Chang &ไวส์ , 1999 ) , dzp ทำงานปัจจุบันจะอยู่ในช่วง0.04 ( 0.19 นา คือต่ำกว่าระดับของความละเอียดของประมาณ 2 นา การใช้เวกเตอร์การแสดงออกสูงและเข้มข้น crna , เราได้รับสามารถที่จะเพิ่มขึ้นอย่างมากระดับการแสดงออกของตัวรับ GABA . ในความเป็นจริงการแสดงออกสูงมาก วัดได้สูงสุดตารางที่ 1 ec50 และเนินเขาของรวมกลายพันธุ์ gabaa และตัวรับรวม ec50 ( มม. ) ฮิลล์ แอนด์โดยกระแสกาบาa1b2g2กาบา 41.073.0 1.2370.12 6GABA + 1 มม. dzp 21.772.7 1.1770.16 6GABA + 1 มม. dmcm 118.376.8 1.4170.10 5a1l263sb2g2กาบา 0.2470.03 1.0270.12 5GABA + 1 มม. dzp 0.1470.02 0.9670.09 5GABA + 1 มม. dmcm 1.270.04 1.4170.09 3a1b2l259s G2กาบา 0.07870.005 0.9170.05 8GABA + 1 มม. dzp 0.1270.03 1.1370.31 5GABA + 1 มม. dmcm 0.1470.004 1.0470.02 7รวม ec50 ( nm ) ฮิลล์ แอนด์dzp โดยกระแสน้ำa1b2g2 72.072.0 1.5870.07 7a1b2y205sg2 115.076.2 1.1470.08 3รูปที่ 2 ผลของ dzp ที่เป็นธรรมชาติการกลายพันธุ์gabaa receptor ( ก ) การตอบสนองต่อ abl259sg ) ความสัมพันธ์ตัวรับ gabaa ในการแสดงตนของกาบา GABA บวก 1 มิลลิเมตรเท่านั้นdzp และ สารกาบา พลัส dmcm 1 มิลลิเมตร ของ ec50 เป็น 0.07870.005( n ¼ 8 ) , 0.1270.03 ( N ¼ 5 ) และ 0.1470.004 มม. ( N ¼ 7 ) ตามลำดับและระดับอก สิ่งที่ใส่เข้าไปแสดงทำนายความสัมพันธ์ระหว่าง L และ ec50 สำหรับตัวควบคุมกลไกการเปิดใช้งาน ซ้ายสุดเป็นตำแหน่งของเส้นแนวตั้งการ abl259sg ในแง่ของ L และตำแหน่งในแนวดิ่งคือตำแหน่งของ al263sbg ในแง่ของพล็อตนี้มี Lคำอธิบายว่าทำไมไม่ dzp หรือ dmcm เปลี่ยนแปลง ec50 ของB ที่กลายพันธุ์ ( ข ) การใช้ al263sbg ) ความสัมพันธ์ตัวรับ gabaa ในการขาดหรือการปรากฏตัวของ dzp 1 มม. หรือ 1 มม.dmcm . ของ ec50 เป็น 0.2470.03 ( N ¼ 5 ) , 0.1470.02 ( N ¼ 5 )และ 1.270.04 มม. ( N ¼ 3 ) ตามลำดับ ทั้งเพิ่มและลดความไวด้วย dzp dmcm อย่างมีนัยสำคัญและอย่างมีนัยสำคัญ เมื่อเทียบกับสารกาบ้าอยู่คนเดียวซีเรีย et al Campo กลไกของการกระทำของเบนโซใน gabaa ตัวรับ 987อังกฤษวารสารเภสัชวิทยาฉบับที่ 148 ( 7 )าใช้งานปัจจุบัน