- ข้อความ
- ประวัติศาสตร์
IbrutinibIbrutinib (PCI-32765; Imbr
Ibrutinib
Ibrutinib (PCI-32765; Imbruvica, Pharmacyclics, Inc./Johnson
& Johnson) is an irreversible covalent inhibitor of the Btk,
a critical enzyme in the BCR signaling pathway that is
essential for B-cell proliferation, survival, migration, and
tissue homing [34, 37]. It is a
first-in-class, oral covalent
inhibitor of Btk designed for treatment of B-cell lymphoid
malignancies. Initial reports on the use of ibrutinib as a single
agent found that it was well-tolerated and particularly active
in patients with refractory/relapsed CLL patients. The most
common adverse reactions reported in the CLL clinical trials
were thrombocytopenia, diarrhea, bruising, neutropenia, ane-
mia, fatigue, musculoskeletal pain, rash, pyrexia, constipation
and arthralgia.
Byrd et al. conducted a phase Ib/II multicenter study to
assess the safety, efficacy, pharmacokinetics, and pharmaco-
dynamics of ibrutinib in relapsed CLL [38]. A total of 85
patients were treated with ibrutinib orally once daily, includ-
ing 51 who received 420 mg, and 34 who received 840 mg.
Ibrutinib was associated with a high frequency of durable
remissions in patients with relapsed or refractory CLL. The
OR rate was similar between patients who received 420 mg
and those who received 840 mg (71%). In addition, CR was
noted in 20% and 15% of patients, respectively. The responses
were independent of clinical and genomic risk factors noted
before treatment, including advanced-stage disease, the
number of previous therapies, and 17p13.1 deletion. At 26
months, the estimated PFS rate was 75% and the OS rate was
83%. Toxic effects included transient diarrhea, fatigue, and
upper respiratory tract infections. Hematologic toxic effects
were minimal and the patients could receive extended
therapy. O'Brien et al. assessed the safety and activity of
ibrutinib in 29 treatment-naive patients with CLL, aged 65
years and older, in open-label phase Ib/II trial [39]. After
a median follow-up of 22 months, 22 of 31 patients (71%)
achieved an objective response, including 4 CR (13%), 1 (3%)
nodular PR, and 17 (55%) PR. In 21 (68%) patients, diarrhea
was observed including grade 2 in three patients, and grade
3 in four patients.
Ibrutinib in combination with rituximab is well tolerated
and displays significant activity in high-risk CLL [40]. In updated
phase II single-center clinical trial, with a median follow-up of
14 months, 40 patients were treated with ibrutinib 420 mg p.o.
daily continuously throughout the study with rituximab
375 mg/m2 administered weekly for the
first four weeks in cycle
1 and then monthly until cycle 6. Twenty patients had del17p
or TP53 mutation and 13 patients had del11q. In the updated
analysis, 34 (87%) patients achieved a PR, and three (8%) a CR,
accounting for an OR rate of 95%. The OR rate in the 20 patients
with del17p or TP53 mutation was 90%.
A combination of ibrutinib and bendamustine (BR) is also
highly active and well tolerated in patients with relapsed/
refractory CLL [41]. In the study performed by Brown et al.,
30 patients with refractory/relapsed CLL and a median of
2 prior therapies received up to 6 cycles of BR with
a continuous
fixed ibrutinib dose of 420 mg/day until disease
progression or toxicity. The OR rate was 93%, including
5 CRs and 3 nodular PR (nPR), and one additional patient
achieved a PR with lymphocytosis. The estimated 12 month
PFS was 90%. The most frequently reported adverse events
(AEs) were diarrhea (70%), nausea (66.7%), fatigue (46.7%),
neutropenia (40%) and upper respiratory tract infection
(36.7%). The most frequently reported grade 3 or higher AEs
were neutropenia, maculopapular rash, fatigue and thrombocytopenia.
A randomized, multicenter, open-label, phase III study
based on a randomized group of previously treated patients
with CLL or SLL who were not considered candidates for
treatment with purine analog-based treatments, was
initiated in June 2012 (ClinicalTrials.gov Identifier:
NCT01578707). Ofatumumab was administered over 24
weeks for 12 doses or until disease progression or unaccep-
table toxicity at 300 mg initial dose and then 2000 mg once
weekly in week 2 through 8, and then every 4 weeks on
week 12, 16, 20 and 24. Ibrutinib was given at a dose of
420 mg (3
140-mg capsules) orally once daily until disease
progression or unacceptable toxicity. After interim analysis,
the trial was stopped early because of an improvement in
PFS and OS in the ibrutinib arm. In February 2014, FDA
granted accelerated approval to ibrutinib for the treatment
of patients with CLL who have received at least one prior
therapy. The recommended dose and schedule of ibrutinib
for patients with CLL is 420 mg taken orally once daily.
However, ibrutinib will be an expensive drug. Some analysts
estimate that it will cost $98 000 a year [37].
Idelalisib
Idelalisib (CAL-101, GS-1101, Calistoga Pharmaceuticals/
Gilead) is an oral,
first-in-class specific inhibitor of PI3Kd
with potent apoptotic activity against leukemic CLL cells.
PI3Kd signaling is hyperactive in many B-cell malignancies,
including CLL. Idelalisib used in monotherapy has shown
substantial clinical activity and a favorable safety profile in
heavily pretreated, refractory and high-risk patients with
CLL.
In a phase I study, patients with relapsed/refractory CLL
were treated continuously with oral idelalisib as a single
agent at a dose of 50 mg (QD or BID) [42]. The
final results of
this study were recently reported [43]. Fifty-four patients
were treated continuously with single-agent idelalisib at 50–
350 mg/dose (QD or BID). The overall response rate was 56%
including 2 CR and 28 PR. The median time to
first response
was 1.9 months and median PFS was 17 months. The most
common grade
3 AEs included fatigue, diarrhea, pyrexia,
rash, upper respiratory tract infection and pneumonia.
Coutre et al. report that idelalisib as a single salvage therapy
offered impressive response rates in heavily pretreated
patients with relapsed/refractory CLL [44]. Idelalisib showed
robust activity independent of high-risk features, including
del(17p)/TP53 mutation, del(11q), IGHV mutation, and
NOTCH1 mutation.
a c t a h a e m a t o l o g i c a p o l o n i c a 4 5 ( 2 0 126 1 4 ) 1 2 2 – 1 3 1
Barrientos et al. presented the results of a phase I study
of idelalisib in combination with rituximab and/or bendamustine
in patients with relapsed or refractory CLL [45].
The overall response rate was 81%, including a CR in one
patient. The median time to response was 1.9 months, and
the 2-year PFS and OS were 62% and 85%, respectively. The
most common grade
3 AEs were pyrexia, diarrhea, cough,
fatigue and nausea. These results indicate that a combination
of idelalisib with rituximab and/or bendamustine is
tolerable and highly active in patients with relapsed or
refractory CLL. O'Brien et al. recently reported the results of
an up-front therapy with idelalisib and rituximab in patients
over 64 years old with CLL [46]. They were treated with
rituximab given at a dose of 375 mg/m2 weekly for 8 weeks
and idelalisib 150 mg BID continuously for 48 weeks.
Patients completing 48 weeks of treatment without progression
continued to receive idelalisib on an extension study.
The overall response rate was 96% for the
first 50 of the 64
enrolled patients and PFS was 91% at 24 months. Of note, all
six patients with del(17p) responded, including one with
a CR, and there have been no on-study relapses.
The results of a recently published multicenter, randomized,
double-blind, placebo-controlled, phase III study
indicate that a combination of idelalisib and rituximab
significantly improved OR rate, PFS and OS in patients with
relapsed CLL compared with rituximab alone [47]. The study
was stopped prematurely, after the
first interim analysis,
due to the advantage of combination therapy over monotherapy
with rituximab. Patients receiving idelalisib + rituximab
had OR rate 81% and those receiving rituximab alone
had OR rate 13% (P < 0.001). The median PFS was 5.5 months
in the rituximab group and was not reached in the idelalisib
+ rituximab group (P < 0.001) and overall survival at 12
months (92% vs. 80% (P = 0.02), respectively. Serious AEs
were similar in both arms and occurred in 40% of the
patients receiving idelalisib + rituximab and in 35% of those
receiving rituximab. Another phase III, randomized study
evaluating the efficacy and safety of idelalisib in combination
with bendamustine and rituximab for previously treated CLL
was initiated in June 2012 [48]. In addition, a phase III,
randomized, controlled study evaluating the efficacy and
safety of idelalisib in combination with ofatumumab for
previously treated CLL has also been initiated (NCT01659021).
Bcl-2 inhibitors
Bcl-2 proteins play a central role in enhancing cell death
activity and are thought to impact tumor formation, growth
and resistance. They are expressed at high levels in B-cell
NHL, CLL and other B-cell neoplasms. Overexpression of the
prosurvival protein Bcl-2 is a characteristic feature of many
B-lymphoid malignancies and contributes to resistance to
many commonly used chemotherapeutic agents. ABT-199
(GDC-0199, RG7601) is a novel, orally bioavailable, small
molecule with a high-affinity Bcl-2-selective BH3 mimetic,
recently developed by Abbott Laboratories [49]. This agent
specifically causes Bax/Bak-mediated apoptosis triggered
principally by the initiator BH3-only Bim protein. ABT-199
can trigger apoptosis in vitro, even in del(17p) CLL cells.
Leukemic cells isolated from patients with CLL as well as
normal B-cells are also highly sensitive to ABT-199 both
in vitro and in vivo [50]. The results of an early clinical trial
show that ABT-199 has promising potential in the treatment
of CLL [51]. In contrast to the BH3 mimetic ABT-737 and the
related orally available compound ABT-263 (navitoclax),
ABT-199 is effective in prolonging the survival of immuno-
competent tumor-bearing mice and spared human platelets
in vitro and dog platelets in
Ibrutinib (PCI-32765; Imbruvica, Pharmacyclics, Inc./Johnson
& Johnson) is an irreversible covalent inhibitor of the Btk,
a critical enzyme in the BCR signaling pathway that is
essential for B-cell proliferation, survival, migration, and
tissue homing [34, 37]. It is a
first-in-class, oral covalent
inhibitor of Btk designed for treatment of B-cell lymphoid
malignancies. Initial reports on the use of ibrutinib as a single
agent found that it was well-tolerated and particularly active
in patients with refractory/relapsed CLL patients. The most
common adverse reactions reported in the CLL clinical trials
were thrombocytopenia, diarrhea, bruising, neutropenia, ane-
mia, fatigue, musculoskeletal pain, rash, pyrexia, constipation
and arthralgia.
Byrd et al. conducted a phase Ib/II multicenter study to
assess the safety, efficacy, pharmacokinetics, and pharmaco-
dynamics of ibrutinib in relapsed CLL [38]. A total of 85
patients were treated with ibrutinib orally once daily, includ-
ing 51 who received 420 mg, and 34 who received 840 mg.
Ibrutinib was associated with a high frequency of durable
remissions in patients with relapsed or refractory CLL. The
OR rate was similar between patients who received 420 mg
and those who received 840 mg (71%). In addition, CR was
noted in 20% and 15% of patients, respectively. The responses
were independent of clinical and genomic risk factors noted
before treatment, including advanced-stage disease, the
number of previous therapies, and 17p13.1 deletion. At 26
months, the estimated PFS rate was 75% and the OS rate was
83%. Toxic effects included transient diarrhea, fatigue, and
upper respiratory tract infections. Hematologic toxic effects
were minimal and the patients could receive extended
therapy. O'Brien et al. assessed the safety and activity of
ibrutinib in 29 treatment-naive patients with CLL, aged 65
years and older, in open-label phase Ib/II trial [39]. After
a median follow-up of 22 months, 22 of 31 patients (71%)
achieved an objective response, including 4 CR (13%), 1 (3%)
nodular PR, and 17 (55%) PR. In 21 (68%) patients, diarrhea
was observed including grade 2 in three patients, and grade
3 in four patients.
Ibrutinib in combination with rituximab is well tolerated
and displays significant activity in high-risk CLL [40]. In updated
phase II single-center clinical trial, with a median follow-up of
14 months, 40 patients were treated with ibrutinib 420 mg p.o.
daily continuously throughout the study with rituximab
375 mg/m2 administered weekly for the
first four weeks in cycle
1 and then monthly until cycle 6. Twenty patients had del17p
or TP53 mutation and 13 patients had del11q. In the updated
analysis, 34 (87%) patients achieved a PR, and three (8%) a CR,
accounting for an OR rate of 95%. The OR rate in the 20 patients
with del17p or TP53 mutation was 90%.
A combination of ibrutinib and bendamustine (BR) is also
highly active and well tolerated in patients with relapsed/
refractory CLL [41]. In the study performed by Brown et al.,
30 patients with refractory/relapsed CLL and a median of
2 prior therapies received up to 6 cycles of BR with
a continuous
fixed ibrutinib dose of 420 mg/day until disease
progression or toxicity. The OR rate was 93%, including
5 CRs and 3 nodular PR (nPR), and one additional patient
achieved a PR with lymphocytosis. The estimated 12 month
PFS was 90%. The most frequently reported adverse events
(AEs) were diarrhea (70%), nausea (66.7%), fatigue (46.7%),
neutropenia (40%) and upper respiratory tract infection
(36.7%). The most frequently reported grade 3 or higher AEs
were neutropenia, maculopapular rash, fatigue and thrombocytopenia.
A randomized, multicenter, open-label, phase III study
based on a randomized group of previously treated patients
with CLL or SLL who were not considered candidates for
treatment with purine analog-based treatments, was
initiated in June 2012 (ClinicalTrials.gov Identifier:
NCT01578707). Ofatumumab was administered over 24
weeks for 12 doses or until disease progression or unaccep-
table toxicity at 300 mg initial dose and then 2000 mg once
weekly in week 2 through 8, and then every 4 weeks on
week 12, 16, 20 and 24. Ibrutinib was given at a dose of
420 mg (3
140-mg capsules) orally once daily until disease
progression or unacceptable toxicity. After interim analysis,
the trial was stopped early because of an improvement in
PFS and OS in the ibrutinib arm. In February 2014, FDA
granted accelerated approval to ibrutinib for the treatment
of patients with CLL who have received at least one prior
therapy. The recommended dose and schedule of ibrutinib
for patients with CLL is 420 mg taken orally once daily.
However, ibrutinib will be an expensive drug. Some analysts
estimate that it will cost $98 000 a year [37].
Idelalisib
Idelalisib (CAL-101, GS-1101, Calistoga Pharmaceuticals/
Gilead) is an oral,
first-in-class specific inhibitor of PI3Kd
with potent apoptotic activity against leukemic CLL cells.
PI3Kd signaling is hyperactive in many B-cell malignancies,
including CLL. Idelalisib used in monotherapy has shown
substantial clinical activity and a favorable safety profile in
heavily pretreated, refractory and high-risk patients with
CLL.
In a phase I study, patients with relapsed/refractory CLL
were treated continuously with oral idelalisib as a single
agent at a dose of 50 mg (QD or BID) [42]. The
final results of
this study were recently reported [43]. Fifty-four patients
were treated continuously with single-agent idelalisib at 50–
350 mg/dose (QD or BID). The overall response rate was 56%
including 2 CR and 28 PR. The median time to
first response
was 1.9 months and median PFS was 17 months. The most
common grade
3 AEs included fatigue, diarrhea, pyrexia,
rash, upper respiratory tract infection and pneumonia.
Coutre et al. report that idelalisib as a single salvage therapy
offered impressive response rates in heavily pretreated
patients with relapsed/refractory CLL [44]. Idelalisib showed
robust activity independent of high-risk features, including
del(17p)/TP53 mutation, del(11q), IGHV mutation, and
NOTCH1 mutation.
a c t a h a e m a t o l o g i c a p o l o n i c a 4 5 ( 2 0 126 1 4 ) 1 2 2 – 1 3 1
Barrientos et al. presented the results of a phase I study
of idelalisib in combination with rituximab and/or bendamustine
in patients with relapsed or refractory CLL [45].
The overall response rate was 81%, including a CR in one
patient. The median time to response was 1.9 months, and
the 2-year PFS and OS were 62% and 85%, respectively. The
most common grade
3 AEs were pyrexia, diarrhea, cough,
fatigue and nausea. These results indicate that a combination
of idelalisib with rituximab and/or bendamustine is
tolerable and highly active in patients with relapsed or
refractory CLL. O'Brien et al. recently reported the results of
an up-front therapy with idelalisib and rituximab in patients
over 64 years old with CLL [46]. They were treated with
rituximab given at a dose of 375 mg/m2 weekly for 8 weeks
and idelalisib 150 mg BID continuously for 48 weeks.
Patients completing 48 weeks of treatment without progression
continued to receive idelalisib on an extension study.
The overall response rate was 96% for the
first 50 of the 64
enrolled patients and PFS was 91% at 24 months. Of note, all
six patients with del(17p) responded, including one with
a CR, and there have been no on-study relapses.
The results of a recently published multicenter, randomized,
double-blind, placebo-controlled, phase III study
indicate that a combination of idelalisib and rituximab
significantly improved OR rate, PFS and OS in patients with
relapsed CLL compared with rituximab alone [47]. The study
was stopped prematurely, after the
first interim analysis,
due to the advantage of combination therapy over monotherapy
with rituximab. Patients receiving idelalisib + rituximab
had OR rate 81% and those receiving rituximab alone
had OR rate 13% (P < 0.001). The median PFS was 5.5 months
in the rituximab group and was not reached in the idelalisib
+ rituximab group (P < 0.001) and overall survival at 12
months (92% vs. 80% (P = 0.02), respectively. Serious AEs
were similar in both arms and occurred in 40% of the
patients receiving idelalisib + rituximab and in 35% of those
receiving rituximab. Another phase III, randomized study
evaluating the efficacy and safety of idelalisib in combination
with bendamustine and rituximab for previously treated CLL
was initiated in June 2012 [48]. In addition, a phase III,
randomized, controlled study evaluating the efficacy and
safety of idelalisib in combination with ofatumumab for
previously treated CLL has also been initiated (NCT01659021).
Bcl-2 inhibitors
Bcl-2 proteins play a central role in enhancing cell death
activity and are thought to impact tumor formation, growth
and resistance. They are expressed at high levels in B-cell
NHL, CLL and other B-cell neoplasms. Overexpression of the
prosurvival protein Bcl-2 is a characteristic feature of many
B-lymphoid malignancies and contributes to resistance to
many commonly used chemotherapeutic agents. ABT-199
(GDC-0199, RG7601) is a novel, orally bioavailable, small
molecule with a high-affinity Bcl-2-selective BH3 mimetic,
recently developed by Abbott Laboratories [49]. This agent
specifically causes Bax/Bak-mediated apoptosis triggered
principally by the initiator BH3-only Bim protein. ABT-199
can trigger apoptosis in vitro, even in del(17p) CLL cells.
Leukemic cells isolated from patients with CLL as well as
normal B-cells are also highly sensitive to ABT-199 both
in vitro and in vivo [50]. The results of an early clinical trial
show that ABT-199 has promising potential in the treatment
of CLL [51]. In contrast to the BH3 mimetic ABT-737 and the
related orally available compound ABT-263 (navitoclax),
ABT-199 is effective in prolonging the survival of immuno-
competent tumor-bearing mice and spared human platelets
in vitro and dog platelets in
0/5000
Ibrutinib
Ibrutinib (PCI-32765; Imbruvica, Pharmacyclics, Inc./Johnson
& Johnson) is an irreversible covalent inhibitor of the Btk,
a critical enzyme in the BCR signaling pathway that is
essential for B-cell proliferation, survival, migration, and
tissue homing [34, 37]. It is a
first-in-class, oral covalent
inhibitor of Btk designed for treatment of B-cell lymphoid
malignancies. Initial reports on the use of ibrutinib as a single
agent found that it was well-tolerated and particularly active
in patients with refractory/relapsed CLL patients. The most
common adverse reactions reported in the CLL clinical trials
were thrombocytopenia, diarrhea, bruising, neutropenia, ane-
mia, fatigue, musculoskeletal pain, rash, pyrexia, constipation
and arthralgia.
Byrd et al. conducted a phase Ib/II multicenter study to
assess the safety, efficacy, pharmacokinetics, and pharmaco-
dynamics of ibrutinib in relapsed CLL [38]. A total of 85
patients were treated with ibrutinib orally once daily, includ-
ing 51 who received 420 mg, and 34 who received 840 mg.
Ibrutinib was associated with a high frequency of durable
remissions in patients with relapsed or refractory CLL. The
OR rate was similar between patients who received 420 mg
and those who received 840 mg (71%). In addition, CR was
noted in 20% and 15% of patients, respectively. The responses
were independent of clinical and genomic risk factors noted
before treatment, including advanced-stage disease, the
number of previous therapies, and 17p13.1 deletion. At 26
months, the estimated PFS rate was 75% and the OS rate was
83%. Toxic effects included transient diarrhea, fatigue, and
upper respiratory tract infections. Hematologic toxic effects
were minimal and the patients could receive extended
therapy. O'Brien et al. assessed the safety and activity of
ibrutinib in 29 treatment-naive patients with CLL, aged 65
years and older, in open-label phase Ib/II trial [39]. After
a median follow-up of 22 months, 22 of 31 patients (71%)
achieved an objective response, including 4 CR (13%), 1 (3%)
nodular PR, and 17 (55%) PR. In 21 (68%) patients, diarrhea
was observed including grade 2 in three patients, and grade
3 in four patients.
Ibrutinib in combination with rituximab is well tolerated
and displays significant activity in high-risk CLL [40]. In updated
phase II single-center clinical trial, with a median follow-up of
14 months, 40 patients were treated with ibrutinib 420 mg p.o.
daily continuously throughout the study with rituximab
375 mg/m2 administered weekly for the
first four weeks in cycle
1 and then monthly until cycle 6. Twenty patients had del17p
or TP53 mutation and 13 patients had del11q. In the updated
analysis, 34 (87%) patients achieved a PR, and three (8%) a CR,
accounting for an OR rate of 95%. The OR rate in the 20 patients
with del17p or TP53 mutation was 90%.
A combination of ibrutinib and bendamustine (BR) is also
highly active and well tolerated in patients with relapsed/
refractory CLL [41]. In the study performed by Brown et al.,
30 patients with refractory/relapsed CLL and a median of
2 prior therapies received up to 6 cycles of BR with
a continuous
fixed ibrutinib dose of 420 mg/day until disease
progression or toxicity. The OR rate was 93%, including
5 CRs and 3 nodular PR (nPR), and one additional patient
achieved a PR with lymphocytosis. The estimated 12 month
PFS was 90%. The most frequently reported adverse events
(AEs) were diarrhea (70%), nausea (66.7%), fatigue (46.7%),
neutropenia (40%) and upper respiratory tract infection
(36.7%). The most frequently reported grade 3 or higher AEs
were neutropenia, maculopapular rash, fatigue and thrombocytopenia.
A randomized, multicenter, open-label, phase III study
based on a randomized group of previously treated patients
with CLL or SLL who were not considered candidates for
treatment with purine analog-based treatments, was
initiated in June 2012 (ClinicalTrials.gov Identifier:
NCT01578707). Ofatumumab was administered over 24
weeks for 12 doses or until disease progression or unaccep-
table toxicity at 300 mg initial dose and then 2000 mg once
weekly in week 2 through 8, and then every 4 weeks on
week 12, 16, 20 and 24. Ibrutinib was given at a dose of
420 mg (3
140-mg capsules) orally once daily until disease
progression or unacceptable toxicity. After interim analysis,
the trial was stopped early because of an improvement in
PFS and OS in the ibrutinib arm. In February 2014, FDA
granted accelerated approval to ibrutinib for the treatment
of patients with CLL who have received at least one prior
therapy. The recommended dose and schedule of ibrutinib
for patients with CLL is 420 mg taken orally once daily.
However, ibrutinib will be an expensive drug. Some analysts
estimate that it will cost $98 000 a year [37].
Idelalisib
Idelalisib (CAL-101, GS-1101, Calistoga Pharmaceuticals/
Gilead) is an oral,
first-in-class specific inhibitor of PI3Kd
with potent apoptotic activity against leukemic CLL cells.
PI3Kd signaling is hyperactive in many B-cell malignancies,
including CLL. Idelalisib used in monotherapy has shown
substantial clinical activity and a favorable safety profile in
heavily pretreated, refractory and high-risk patients with
CLL.
In a phase I study, patients with relapsed/refractory CLL
were treated continuously with oral idelalisib as a single
agent at a dose of 50 mg (QD or BID) [42]. The
final results of
this study were recently reported [43]. Fifty-four patients
were treated continuously with single-agent idelalisib at 50–
350 mg/dose (QD or BID). The overall response rate was 56%
including 2 CR and 28 PR. The median time to
first response
was 1.9 months and median PFS was 17 months. The most
common grade
3 AEs included fatigue, diarrhea, pyrexia,
rash, upper respiratory tract infection and pneumonia.
Coutre et al. report that idelalisib as a single salvage therapy
offered impressive response rates in heavily pretreated
patients with relapsed/refractory CLL [44]. Idelalisib showed
robust activity independent of high-risk features, including
del(17p)/TP53 mutation, del(11q), IGHV mutation, and
NOTCH1 mutation.
a c t a h a e m a t o l o g i c a p o l o n i c a 4 5 ( 2 0 126 1 4 ) 1 2 2 – 1 3 1
Barrientos et al. presented the results of a phase I study
of idelalisib in combination with rituximab and/or bendamustine
in patients with relapsed or refractory CLL [45].
The overall response rate was 81%, including a CR in one
patient. The median time to response was 1.9 months, and
the 2-year PFS and OS were 62% and 85%, respectively. The
most common grade
3 AEs were pyrexia, diarrhea, cough,
fatigue and nausea. These results indicate that a combination
of idelalisib with rituximab and/or bendamustine is
tolerable and highly active in patients with relapsed or
refractory CLL. O'Brien et al. recently reported the results of
an up-front therapy with idelalisib and rituximab in patients
over 64 years old with CLL [46]. They were treated with
rituximab given at a dose of 375 mg/m2 weekly for 8 weeks
and idelalisib 150 mg BID continuously for 48 weeks.
Patients completing 48 weeks of treatment without progression
continued to receive idelalisib on an extension study.
The overall response rate was 96% for the
first 50 of the 64
enrolled patients and PFS was 91% at 24 months. Of note, all
six patients with del(17p) responded, including one with
a CR, and there have been no on-study relapses.
The results of a recently published multicenter, randomized,
double-blind, placebo-controlled, phase III study
indicate that a combination of idelalisib and rituximab
significantly improved OR rate, PFS and OS in patients with
relapsed CLL compared with rituximab alone [47]. The study
was stopped prematurely, after the
first interim analysis,
due to the advantage of combination therapy over monotherapy
with rituximab. Patients receiving idelalisib + rituximab
had OR rate 81% and those receiving rituximab alone
had OR rate 13% (P < 0.001). The median PFS was 5.5 months
in the rituximab group and was not reached in the idelalisib
+ rituximab group (P < 0.001) and overall survival at 12
months (92% vs. 80% (P = 0.02), respectively. Serious AEs
were similar in both arms and occurred in 40% of the
patients receiving idelalisib + rituximab and in 35% of those
receiving rituximab. Another phase III, randomized study
evaluating the efficacy and safety of idelalisib in combination
with bendamustine and rituximab for previously treated CLL
was initiated in June 2012 [48]. In addition, a phase III,
randomized, controlled study evaluating the efficacy and
safety of idelalisib in combination with ofatumumab for
previously treated CLL has also been initiated (NCT01659021).
Bcl-2 inhibitors
Bcl-2 proteins play a central role in enhancing cell death
activity and are thought to impact tumor formation, growth
and resistance. They are expressed at high levels in B-cell
NHL, CLL and other B-cell neoplasms. Overexpression of the
prosurvival protein Bcl-2 is a characteristic feature of many
B-lymphoid malignancies and contributes to resistance to
many commonly used chemotherapeutic agents. ABT-199
(GDC-0199, RG7601) is a novel, orally bioavailable, small
molecule with a high-affinity Bcl-2-selective BH3 mimetic,
recently developed by Abbott Laboratories [49]. This agent
specifically causes Bax/Bak-mediated apoptosis triggered
principally by the initiator BH3-only Bim protein. ABT-199
can trigger apoptosis in vitro, even in del(17p) CLL cells.
Leukemic cells isolated from patients with CLL as well as
normal B-cells are also highly sensitive to ABT-199 both
in vitro and in vivo [50]. The results of an early clinical trial
show that ABT-199 has promising potential in the treatment
of CLL [51]. In contrast to the BH3 mimetic ABT-737 and the
related orally available compound ABT-263 (navitoclax),
ABT-199 is effective in prolonging the survival of immuno-
competent tumor-bearing mice and spared human platelets
in vitro and dog platelets in
Ibrutinib (PCI-32765; Imbruvica, Pharmacyclics, Inc./Johnson
& Johnson) is an irreversible covalent inhibitor of the Btk,
a critical enzyme in the BCR signaling pathway that is
essential for B-cell proliferation, survival, migration, and
tissue homing [34, 37]. It is a
first-in-class, oral covalent
inhibitor of Btk designed for treatment of B-cell lymphoid
malignancies. Initial reports on the use of ibrutinib as a single
agent found that it was well-tolerated and particularly active
in patients with refractory/relapsed CLL patients. The most
common adverse reactions reported in the CLL clinical trials
were thrombocytopenia, diarrhea, bruising, neutropenia, ane-
mia, fatigue, musculoskeletal pain, rash, pyrexia, constipation
and arthralgia.
Byrd et al. conducted a phase Ib/II multicenter study to
assess the safety, efficacy, pharmacokinetics, and pharmaco-
dynamics of ibrutinib in relapsed CLL [38]. A total of 85
patients were treated with ibrutinib orally once daily, includ-
ing 51 who received 420 mg, and 34 who received 840 mg.
Ibrutinib was associated with a high frequency of durable
remissions in patients with relapsed or refractory CLL. The
OR rate was similar between patients who received 420 mg
and those who received 840 mg (71%). In addition, CR was
noted in 20% and 15% of patients, respectively. The responses
were independent of clinical and genomic risk factors noted
before treatment, including advanced-stage disease, the
number of previous therapies, and 17p13.1 deletion. At 26
months, the estimated PFS rate was 75% and the OS rate was
83%. Toxic effects included transient diarrhea, fatigue, and
upper respiratory tract infections. Hematologic toxic effects
were minimal and the patients could receive extended
therapy. O'Brien et al. assessed the safety and activity of
ibrutinib in 29 treatment-naive patients with CLL, aged 65
years and older, in open-label phase Ib/II trial [39]. After
a median follow-up of 22 months, 22 of 31 patients (71%)
achieved an objective response, including 4 CR (13%), 1 (3%)
nodular PR, and 17 (55%) PR. In 21 (68%) patients, diarrhea
was observed including grade 2 in three patients, and grade
3 in four patients.
Ibrutinib in combination with rituximab is well tolerated
and displays significant activity in high-risk CLL [40]. In updated
phase II single-center clinical trial, with a median follow-up of
14 months, 40 patients were treated with ibrutinib 420 mg p.o.
daily continuously throughout the study with rituximab
375 mg/m2 administered weekly for the
first four weeks in cycle
1 and then monthly until cycle 6. Twenty patients had del17p
or TP53 mutation and 13 patients had del11q. In the updated
analysis, 34 (87%) patients achieved a PR, and three (8%) a CR,
accounting for an OR rate of 95%. The OR rate in the 20 patients
with del17p or TP53 mutation was 90%.
A combination of ibrutinib and bendamustine (BR) is also
highly active and well tolerated in patients with relapsed/
refractory CLL [41]. In the study performed by Brown et al.,
30 patients with refractory/relapsed CLL and a median of
2 prior therapies received up to 6 cycles of BR with
a continuous
fixed ibrutinib dose of 420 mg/day until disease
progression or toxicity. The OR rate was 93%, including
5 CRs and 3 nodular PR (nPR), and one additional patient
achieved a PR with lymphocytosis. The estimated 12 month
PFS was 90%. The most frequently reported adverse events
(AEs) were diarrhea (70%), nausea (66.7%), fatigue (46.7%),
neutropenia (40%) and upper respiratory tract infection
(36.7%). The most frequently reported grade 3 or higher AEs
were neutropenia, maculopapular rash, fatigue and thrombocytopenia.
A randomized, multicenter, open-label, phase III study
based on a randomized group of previously treated patients
with CLL or SLL who were not considered candidates for
treatment with purine analog-based treatments, was
initiated in June 2012 (ClinicalTrials.gov Identifier:
NCT01578707). Ofatumumab was administered over 24
weeks for 12 doses or until disease progression or unaccep-
table toxicity at 300 mg initial dose and then 2000 mg once
weekly in week 2 through 8, and then every 4 weeks on
week 12, 16, 20 and 24. Ibrutinib was given at a dose of
420 mg (3
140-mg capsules) orally once daily until disease
progression or unacceptable toxicity. After interim analysis,
the trial was stopped early because of an improvement in
PFS and OS in the ibrutinib arm. In February 2014, FDA
granted accelerated approval to ibrutinib for the treatment
of patients with CLL who have received at least one prior
therapy. The recommended dose and schedule of ibrutinib
for patients with CLL is 420 mg taken orally once daily.
However, ibrutinib will be an expensive drug. Some analysts
estimate that it will cost $98 000 a year [37].
Idelalisib
Idelalisib (CAL-101, GS-1101, Calistoga Pharmaceuticals/
Gilead) is an oral,
first-in-class specific inhibitor of PI3Kd
with potent apoptotic activity against leukemic CLL cells.
PI3Kd signaling is hyperactive in many B-cell malignancies,
including CLL. Idelalisib used in monotherapy has shown
substantial clinical activity and a favorable safety profile in
heavily pretreated, refractory and high-risk patients with
CLL.
In a phase I study, patients with relapsed/refractory CLL
were treated continuously with oral idelalisib as a single
agent at a dose of 50 mg (QD or BID) [42]. The
final results of
this study were recently reported [43]. Fifty-four patients
were treated continuously with single-agent idelalisib at 50–
350 mg/dose (QD or BID). The overall response rate was 56%
including 2 CR and 28 PR. The median time to
first response
was 1.9 months and median PFS was 17 months. The most
common grade
3 AEs included fatigue, diarrhea, pyrexia,
rash, upper respiratory tract infection and pneumonia.
Coutre et al. report that idelalisib as a single salvage therapy
offered impressive response rates in heavily pretreated
patients with relapsed/refractory CLL [44]. Idelalisib showed
robust activity independent of high-risk features, including
del(17p)/TP53 mutation, del(11q), IGHV mutation, and
NOTCH1 mutation.
a c t a h a e m a t o l o g i c a p o l o n i c a 4 5 ( 2 0 126 1 4 ) 1 2 2 – 1 3 1
Barrientos et al. presented the results of a phase I study
of idelalisib in combination with rituximab and/or bendamustine
in patients with relapsed or refractory CLL [45].
The overall response rate was 81%, including a CR in one
patient. The median time to response was 1.9 months, and
the 2-year PFS and OS were 62% and 85%, respectively. The
most common grade
3 AEs were pyrexia, diarrhea, cough,
fatigue and nausea. These results indicate that a combination
of idelalisib with rituximab and/or bendamustine is
tolerable and highly active in patients with relapsed or
refractory CLL. O'Brien et al. recently reported the results of
an up-front therapy with idelalisib and rituximab in patients
over 64 years old with CLL [46]. They were treated with
rituximab given at a dose of 375 mg/m2 weekly for 8 weeks
and idelalisib 150 mg BID continuously for 48 weeks.
Patients completing 48 weeks of treatment without progression
continued to receive idelalisib on an extension study.
The overall response rate was 96% for the
first 50 of the 64
enrolled patients and PFS was 91% at 24 months. Of note, all
six patients with del(17p) responded, including one with
a CR, and there have been no on-study relapses.
The results of a recently published multicenter, randomized,
double-blind, placebo-controlled, phase III study
indicate that a combination of idelalisib and rituximab
significantly improved OR rate, PFS and OS in patients with
relapsed CLL compared with rituximab alone [47]. The study
was stopped prematurely, after the
first interim analysis,
due to the advantage of combination therapy over monotherapy
with rituximab. Patients receiving idelalisib + rituximab
had OR rate 81% and those receiving rituximab alone
had OR rate 13% (P < 0.001). The median PFS was 5.5 months
in the rituximab group and was not reached in the idelalisib
+ rituximab group (P < 0.001) and overall survival at 12
months (92% vs. 80% (P = 0.02), respectively. Serious AEs
were similar in both arms and occurred in 40% of the
patients receiving idelalisib + rituximab and in 35% of those
receiving rituximab. Another phase III, randomized study
evaluating the efficacy and safety of idelalisib in combination
with bendamustine and rituximab for previously treated CLL
was initiated in June 2012 [48]. In addition, a phase III,
randomized, controlled study evaluating the efficacy and
safety of idelalisib in combination with ofatumumab for
previously treated CLL has also been initiated (NCT01659021).
Bcl-2 inhibitors
Bcl-2 proteins play a central role in enhancing cell death
activity and are thought to impact tumor formation, growth
and resistance. They are expressed at high levels in B-cell
NHL, CLL and other B-cell neoplasms. Overexpression of the
prosurvival protein Bcl-2 is a characteristic feature of many
B-lymphoid malignancies and contributes to resistance to
many commonly used chemotherapeutic agents. ABT-199
(GDC-0199, RG7601) is a novel, orally bioavailable, small
molecule with a high-affinity Bcl-2-selective BH3 mimetic,
recently developed by Abbott Laboratories [49]. This agent
specifically causes Bax/Bak-mediated apoptosis triggered
principally by the initiator BH3-only Bim protein. ABT-199
can trigger apoptosis in vitro, even in del(17p) CLL cells.
Leukemic cells isolated from patients with CLL as well as
normal B-cells are also highly sensitive to ABT-199 both
in vitro and in vivo [50]. The results of an early clinical trial
show that ABT-199 has promising potential in the treatment
of CLL [51]. In contrast to the BH3 mimetic ABT-737 and the
related orally available compound ABT-263 (navitoclax),
ABT-199 is effective in prolonging the survival of immuno-
competent tumor-bearing mice and spared human platelets
in vitro and dog platelets in
การแปล กรุณารอสักครู่..
Ibrutinib
Ibrutinib (PCI-32765; Imbruvica, Pharmacyclics, Inc./Johnson
& Johnson) is an irreversible covalent inhibitor of the Btk,
a critical enzyme in the BCR signaling pathway that is
essential for B-cell proliferation, survival, migration, and
tissue homing [34, 37]. It is a
first-in-class, oral covalent
inhibitor of Btk designed for treatment of B-cell lymphoid
malignancies. Initial reports on the use of ibrutinib as a single
agent found that it was well-tolerated and particularly active
in patients with refractory/relapsed CLL patients. The most
common adverse reactions reported in the CLL clinical trials
were thrombocytopenia, diarrhea, bruising, neutropenia, ane-
mia, fatigue, musculoskeletal pain, rash, pyrexia, constipation
and arthralgia.
Byrd et al. conducted a phase Ib/II multicenter study to
assess the safety, efficacy, pharmacokinetics, and pharmaco-
dynamics of ibrutinib in relapsed CLL [38]. A total of 85
patients were treated with ibrutinib orally once daily, includ-
ing 51 who received 420 mg, and 34 who received 840 mg.
Ibrutinib was associated with a high frequency of durable
remissions in patients with relapsed or refractory CLL. The
OR rate was similar between patients who received 420 mg
and those who received 840 mg (71%). In addition, CR was
noted in 20% and 15% of patients, respectively. The responses
were independent of clinical and genomic risk factors noted
before treatment, including advanced-stage disease, the
number of previous therapies, and 17p13.1 deletion. At 26
months, the estimated PFS rate was 75% and the OS rate was
83%. Toxic effects included transient diarrhea, fatigue, and
upper respiratory tract infections. Hematologic toxic effects
were minimal and the patients could receive extended
therapy. O'Brien et al. assessed the safety and activity of
ibrutinib in 29 treatment-naive patients with CLL, aged 65
years and older, in open-label phase Ib/II trial [39]. After
a median follow-up of 22 months, 22 of 31 patients (71%)
achieved an objective response, including 4 CR (13%), 1 (3%)
nodular PR, and 17 (55%) PR. In 21 (68%) patients, diarrhea
was observed including grade 2 in three patients, and grade
3 in four patients.
Ibrutinib in combination with rituximab is well tolerated
and displays significant activity in high-risk CLL [40]. In updated
phase II single-center clinical trial, with a median follow-up of
14 months, 40 patients were treated with ibrutinib 420 mg p.o.
daily continuously throughout the study with rituximab
375 mg/m2 administered weekly for the
first four weeks in cycle
1 and then monthly until cycle 6. Twenty patients had del17p
or TP53 mutation and 13 patients had del11q. In the updated
analysis, 34 (87%) patients achieved a PR, and three (8%) a CR,
accounting for an OR rate of 95%. The OR rate in the 20 patients
with del17p or TP53 mutation was 90%.
A combination of ibrutinib and bendamustine (BR) is also
highly active and well tolerated in patients with relapsed/
refractory CLL [41]. In the study performed by Brown et al.,
30 patients with refractory/relapsed CLL and a median of
2 prior therapies received up to 6 cycles of BR with
a continuous
fixed ibrutinib dose of 420 mg/day until disease
progression or toxicity. The OR rate was 93%, including
5 CRs and 3 nodular PR (nPR), and one additional patient
achieved a PR with lymphocytosis. The estimated 12 month
PFS was 90%. The most frequently reported adverse events
(AEs) were diarrhea (70%), nausea (66.7%), fatigue (46.7%),
neutropenia (40%) and upper respiratory tract infection
(36.7%). The most frequently reported grade 3 or higher AEs
were neutropenia, maculopapular rash, fatigue and thrombocytopenia.
A randomized, multicenter, open-label, phase III study
based on a randomized group of previously treated patients
with CLL or SLL who were not considered candidates for
treatment with purine analog-based treatments, was
initiated in June 2012 (ClinicalTrials.gov Identifier:
NCT01578707). Ofatumumab was administered over 24
weeks for 12 doses or until disease progression or unaccep-
table toxicity at 300 mg initial dose and then 2000 mg once
weekly in week 2 through 8, and then every 4 weeks on
week 12, 16, 20 and 24. Ibrutinib was given at a dose of
420 mg (3
140-mg capsules) orally once daily until disease
progression or unacceptable toxicity. After interim analysis,
the trial was stopped early because of an improvement in
PFS and OS in the ibrutinib arm. In February 2014, FDA
granted accelerated approval to ibrutinib for the treatment
of patients with CLL who have received at least one prior
therapy. The recommended dose and schedule of ibrutinib
for patients with CLL is 420 mg taken orally once daily.
However, ibrutinib will be an expensive drug. Some analysts
estimate that it will cost $98 000 a year [37].
Idelalisib
Idelalisib (CAL-101, GS-1101, Calistoga Pharmaceuticals/
Gilead) is an oral,
first-in-class specific inhibitor of PI3Kd
with potent apoptotic activity against leukemic CLL cells.
PI3Kd signaling is hyperactive in many B-cell malignancies,
including CLL. Idelalisib used in monotherapy has shown
substantial clinical activity and a favorable safety profile in
heavily pretreated, refractory and high-risk patients with
CLL.
In a phase I study, patients with relapsed/refractory CLL
were treated continuously with oral idelalisib as a single
agent at a dose of 50 mg (QD or BID) [42]. The
final results of
this study were recently reported [43]. Fifty-four patients
were treated continuously with single-agent idelalisib at 50–
350 mg/dose (QD or BID). The overall response rate was 56%
including 2 CR and 28 PR. The median time to
first response
was 1.9 months and median PFS was 17 months. The most
common grade
3 AEs included fatigue, diarrhea, pyrexia,
rash, upper respiratory tract infection and pneumonia.
Coutre et al. report that idelalisib as a single salvage therapy
offered impressive response rates in heavily pretreated
patients with relapsed/refractory CLL [44]. Idelalisib showed
robust activity independent of high-risk features, including
del(17p)/TP53 mutation, del(11q), IGHV mutation, and
NOTCH1 mutation.
a c t a h a e m a t o l o g i c a p o l o n i c a 4 5 ( 2 0 126 1 4 ) 1 2 2 – 1 3 1
Barrientos et al. presented the results of a phase I study
of idelalisib in combination with rituximab and/or bendamustine
in patients with relapsed or refractory CLL [45].
The overall response rate was 81%, including a CR in one
patient. The median time to response was 1.9 months, and
the 2-year PFS and OS were 62% and 85%, respectively. The
most common grade
3 AEs were pyrexia, diarrhea, cough,
fatigue and nausea. These results indicate that a combination
of idelalisib with rituximab and/or bendamustine is
tolerable and highly active in patients with relapsed or
refractory CLL. O'Brien et al. recently reported the results of
an up-front therapy with idelalisib and rituximab in patients
over 64 years old with CLL [46]. They were treated with
rituximab given at a dose of 375 mg/m2 weekly for 8 weeks
and idelalisib 150 mg BID continuously for 48 weeks.
Patients completing 48 weeks of treatment without progression
continued to receive idelalisib on an extension study.
The overall response rate was 96% for the
first 50 of the 64
enrolled patients and PFS was 91% at 24 months. Of note, all
six patients with del(17p) responded, including one with
a CR, and there have been no on-study relapses.
The results of a recently published multicenter, randomized,
double-blind, placebo-controlled, phase III study
indicate that a combination of idelalisib and rituximab
significantly improved OR rate, PFS and OS in patients with
relapsed CLL compared with rituximab alone [47]. The study
was stopped prematurely, after the
first interim analysis,
due to the advantage of combination therapy over monotherapy
with rituximab. Patients receiving idelalisib + rituximab
had OR rate 81% and those receiving rituximab alone
had OR rate 13% (P < 0.001). The median PFS was 5.5 months
in the rituximab group and was not reached in the idelalisib
+ rituximab group (P < 0.001) and overall survival at 12
months (92% vs. 80% (P = 0.02), respectively. Serious AEs
were similar in both arms and occurred in 40% of the
patients receiving idelalisib + rituximab and in 35% of those
receiving rituximab. Another phase III, randomized study
evaluating the efficacy and safety of idelalisib in combination
with bendamustine and rituximab for previously treated CLL
was initiated in June 2012 [48]. In addition, a phase III,
randomized, controlled study evaluating the efficacy and
safety of idelalisib in combination with ofatumumab for
previously treated CLL has also been initiated (NCT01659021).
Bcl-2 inhibitors
Bcl-2 proteins play a central role in enhancing cell death
activity and are thought to impact tumor formation, growth
and resistance. They are expressed at high levels in B-cell
NHL, CLL and other B-cell neoplasms. Overexpression of the
prosurvival protein Bcl-2 is a characteristic feature of many
B-lymphoid malignancies and contributes to resistance to
many commonly used chemotherapeutic agents. ABT-199
(GDC-0199, RG7601) is a novel, orally bioavailable, small
molecule with a high-affinity Bcl-2-selective BH3 mimetic,
recently developed by Abbott Laboratories [49]. This agent
specifically causes Bax/Bak-mediated apoptosis triggered
principally by the initiator BH3-only Bim protein. ABT-199
can trigger apoptosis in vitro, even in del(17p) CLL cells.
Leukemic cells isolated from patients with CLL as well as
normal B-cells are also highly sensitive to ABT-199 both
in vitro and in vivo [50]. The results of an early clinical trial
show that ABT-199 has promising potential in the treatment
of CLL [51]. In contrast to the BH3 mimetic ABT-737 and the
related orally available compound ABT-263 (navitoclax),
ABT-199 is effective in prolonging the survival of immuno-
competent tumor-bearing mice and spared human platelets
in vitro and dog platelets in
Ibrutinib (PCI-32765; Imbruvica, Pharmacyclics, Inc./Johnson
& Johnson) is an irreversible covalent inhibitor of the Btk,
a critical enzyme in the BCR signaling pathway that is
essential for B-cell proliferation, survival, migration, and
tissue homing [34, 37]. It is a
first-in-class, oral covalent
inhibitor of Btk designed for treatment of B-cell lymphoid
malignancies. Initial reports on the use of ibrutinib as a single
agent found that it was well-tolerated and particularly active
in patients with refractory/relapsed CLL patients. The most
common adverse reactions reported in the CLL clinical trials
were thrombocytopenia, diarrhea, bruising, neutropenia, ane-
mia, fatigue, musculoskeletal pain, rash, pyrexia, constipation
and arthralgia.
Byrd et al. conducted a phase Ib/II multicenter study to
assess the safety, efficacy, pharmacokinetics, and pharmaco-
dynamics of ibrutinib in relapsed CLL [38]. A total of 85
patients were treated with ibrutinib orally once daily, includ-
ing 51 who received 420 mg, and 34 who received 840 mg.
Ibrutinib was associated with a high frequency of durable
remissions in patients with relapsed or refractory CLL. The
OR rate was similar between patients who received 420 mg
and those who received 840 mg (71%). In addition, CR was
noted in 20% and 15% of patients, respectively. The responses
were independent of clinical and genomic risk factors noted
before treatment, including advanced-stage disease, the
number of previous therapies, and 17p13.1 deletion. At 26
months, the estimated PFS rate was 75% and the OS rate was
83%. Toxic effects included transient diarrhea, fatigue, and
upper respiratory tract infections. Hematologic toxic effects
were minimal and the patients could receive extended
therapy. O'Brien et al. assessed the safety and activity of
ibrutinib in 29 treatment-naive patients with CLL, aged 65
years and older, in open-label phase Ib/II trial [39]. After
a median follow-up of 22 months, 22 of 31 patients (71%)
achieved an objective response, including 4 CR (13%), 1 (3%)
nodular PR, and 17 (55%) PR. In 21 (68%) patients, diarrhea
was observed including grade 2 in three patients, and grade
3 in four patients.
Ibrutinib in combination with rituximab is well tolerated
and displays significant activity in high-risk CLL [40]. In updated
phase II single-center clinical trial, with a median follow-up of
14 months, 40 patients were treated with ibrutinib 420 mg p.o.
daily continuously throughout the study with rituximab
375 mg/m2 administered weekly for the
first four weeks in cycle
1 and then monthly until cycle 6. Twenty patients had del17p
or TP53 mutation and 13 patients had del11q. In the updated
analysis, 34 (87%) patients achieved a PR, and three (8%) a CR,
accounting for an OR rate of 95%. The OR rate in the 20 patients
with del17p or TP53 mutation was 90%.
A combination of ibrutinib and bendamustine (BR) is also
highly active and well tolerated in patients with relapsed/
refractory CLL [41]. In the study performed by Brown et al.,
30 patients with refractory/relapsed CLL and a median of
2 prior therapies received up to 6 cycles of BR with
a continuous
fixed ibrutinib dose of 420 mg/day until disease
progression or toxicity. The OR rate was 93%, including
5 CRs and 3 nodular PR (nPR), and one additional patient
achieved a PR with lymphocytosis. The estimated 12 month
PFS was 90%. The most frequently reported adverse events
(AEs) were diarrhea (70%), nausea (66.7%), fatigue (46.7%),
neutropenia (40%) and upper respiratory tract infection
(36.7%). The most frequently reported grade 3 or higher AEs
were neutropenia, maculopapular rash, fatigue and thrombocytopenia.
A randomized, multicenter, open-label, phase III study
based on a randomized group of previously treated patients
with CLL or SLL who were not considered candidates for
treatment with purine analog-based treatments, was
initiated in June 2012 (ClinicalTrials.gov Identifier:
NCT01578707). Ofatumumab was administered over 24
weeks for 12 doses or until disease progression or unaccep-
table toxicity at 300 mg initial dose and then 2000 mg once
weekly in week 2 through 8, and then every 4 weeks on
week 12, 16, 20 and 24. Ibrutinib was given at a dose of
420 mg (3
140-mg capsules) orally once daily until disease
progression or unacceptable toxicity. After interim analysis,
the trial was stopped early because of an improvement in
PFS and OS in the ibrutinib arm. In February 2014, FDA
granted accelerated approval to ibrutinib for the treatment
of patients with CLL who have received at least one prior
therapy. The recommended dose and schedule of ibrutinib
for patients with CLL is 420 mg taken orally once daily.
However, ibrutinib will be an expensive drug. Some analysts
estimate that it will cost $98 000 a year [37].
Idelalisib
Idelalisib (CAL-101, GS-1101, Calistoga Pharmaceuticals/
Gilead) is an oral,
first-in-class specific inhibitor of PI3Kd
with potent apoptotic activity against leukemic CLL cells.
PI3Kd signaling is hyperactive in many B-cell malignancies,
including CLL. Idelalisib used in monotherapy has shown
substantial clinical activity and a favorable safety profile in
heavily pretreated, refractory and high-risk patients with
CLL.
In a phase I study, patients with relapsed/refractory CLL
were treated continuously with oral idelalisib as a single
agent at a dose of 50 mg (QD or BID) [42]. The
final results of
this study were recently reported [43]. Fifty-four patients
were treated continuously with single-agent idelalisib at 50–
350 mg/dose (QD or BID). The overall response rate was 56%
including 2 CR and 28 PR. The median time to
first response
was 1.9 months and median PFS was 17 months. The most
common grade
3 AEs included fatigue, diarrhea, pyrexia,
rash, upper respiratory tract infection and pneumonia.
Coutre et al. report that idelalisib as a single salvage therapy
offered impressive response rates in heavily pretreated
patients with relapsed/refractory CLL [44]. Idelalisib showed
robust activity independent of high-risk features, including
del(17p)/TP53 mutation, del(11q), IGHV mutation, and
NOTCH1 mutation.
a c t a h a e m a t o l o g i c a p o l o n i c a 4 5 ( 2 0 126 1 4 ) 1 2 2 – 1 3 1
Barrientos et al. presented the results of a phase I study
of idelalisib in combination with rituximab and/or bendamustine
in patients with relapsed or refractory CLL [45].
The overall response rate was 81%, including a CR in one
patient. The median time to response was 1.9 months, and
the 2-year PFS and OS were 62% and 85%, respectively. The
most common grade
3 AEs were pyrexia, diarrhea, cough,
fatigue and nausea. These results indicate that a combination
of idelalisib with rituximab and/or bendamustine is
tolerable and highly active in patients with relapsed or
refractory CLL. O'Brien et al. recently reported the results of
an up-front therapy with idelalisib and rituximab in patients
over 64 years old with CLL [46]. They were treated with
rituximab given at a dose of 375 mg/m2 weekly for 8 weeks
and idelalisib 150 mg BID continuously for 48 weeks.
Patients completing 48 weeks of treatment without progression
continued to receive idelalisib on an extension study.
The overall response rate was 96% for the
first 50 of the 64
enrolled patients and PFS was 91% at 24 months. Of note, all
six patients with del(17p) responded, including one with
a CR, and there have been no on-study relapses.
The results of a recently published multicenter, randomized,
double-blind, placebo-controlled, phase III study
indicate that a combination of idelalisib and rituximab
significantly improved OR rate, PFS and OS in patients with
relapsed CLL compared with rituximab alone [47]. The study
was stopped prematurely, after the
first interim analysis,
due to the advantage of combination therapy over monotherapy
with rituximab. Patients receiving idelalisib + rituximab
had OR rate 81% and those receiving rituximab alone
had OR rate 13% (P < 0.001). The median PFS was 5.5 months
in the rituximab group and was not reached in the idelalisib
+ rituximab group (P < 0.001) and overall survival at 12
months (92% vs. 80% (P = 0.02), respectively. Serious AEs
were similar in both arms and occurred in 40% of the
patients receiving idelalisib + rituximab and in 35% of those
receiving rituximab. Another phase III, randomized study
evaluating the efficacy and safety of idelalisib in combination
with bendamustine and rituximab for previously treated CLL
was initiated in June 2012 [48]. In addition, a phase III,
randomized, controlled study evaluating the efficacy and
safety of idelalisib in combination with ofatumumab for
previously treated CLL has also been initiated (NCT01659021).
Bcl-2 inhibitors
Bcl-2 proteins play a central role in enhancing cell death
activity and are thought to impact tumor formation, growth
and resistance. They are expressed at high levels in B-cell
NHL, CLL and other B-cell neoplasms. Overexpression of the
prosurvival protein Bcl-2 is a characteristic feature of many
B-lymphoid malignancies and contributes to resistance to
many commonly used chemotherapeutic agents. ABT-199
(GDC-0199, RG7601) is a novel, orally bioavailable, small
molecule with a high-affinity Bcl-2-selective BH3 mimetic,
recently developed by Abbott Laboratories [49]. This agent
specifically causes Bax/Bak-mediated apoptosis triggered
principally by the initiator BH3-only Bim protein. ABT-199
can trigger apoptosis in vitro, even in del(17p) CLL cells.
Leukemic cells isolated from patients with CLL as well as
normal B-cells are also highly sensitive to ABT-199 both
in vitro and in vivo [50]. The results of an early clinical trial
show that ABT-199 has promising potential in the treatment
of CLL [51]. In contrast to the BH3 mimetic ABT-737 and the
related orally available compound ABT-263 (navitoclax),
ABT-199 is effective in prolonging the survival of immuno-
competent tumor-bearing mice and spared human platelets
in vitro and dog platelets in
การแปล กรุณารอสักครู่..
ibrutinib
ibrutinib ( pci-32765 ; imbruvica pharmacyclics , Inc . /
&จอห์นสันจอห์นสัน ) เป็นสารโคเวเลนต์กลับไม่ได้ของบีทีเค ,
มีเอนไซม์ในผลประโยชน์ที่จำเป็นสำหรับการส่งสัญญาณทาง
- การรอดตาย การโยกย้าย และการติดตาม
[ 34 , 37 ) มันเป็นครั้งแรกในคลาส
,
ยับยั้งการช่องปากของบีทีเค ที่ออกแบบมาสำหรับการรักษามะเร็งเม็ดเลือด -
.การรายงานการใช้ ibrutinib เป็นตัวแทนเดียว
พบว่ามันทน และโดยเฉพาะอย่างยิ่ง ปราดเปรียว
ผู้ป่วยทน / อาการกำเริบ ผู้ป่วย cll . ที่สุด
ทั่วไปอาการไม่พึงประสงค์รายงานใน cll คลินิก
มีเกล็ดเลือดน้อย , ท้องร่วง , รอยช้ำ , เม็ดเลือดขาวลดต่ำลงหรอก -
มีอา อ่อนเพลีย ปวดกล้ามเนื้อ ผื่น ปวดข้อ และการมีไข้ท้องผูก
.
เบิร์ด et al .จัดระยะ IB / 2 สหศึกษา
ประเมินความปลอดภัย , ประสิทธิภาพ , เภสัชจลนศาสตร์ , พลศาสตร์ของ pharmaco -
ibrutinib ในอาการกำเริบ cll [ 38 ] รวม 85
ผู้ป่วยได้รับการรักษาด้วย ibrutinib รับประทานวันละครั้ง , includ ไอเอ็นจี -
51 ที่ได้รับ 420 มิลลิกรัม และใครได้รับ 840 มก. .
ibrutinib สัมพันธ์กับความถี่สูง ทนทาน
remissions ผู้ป่วยอาการกำเริบหรือวัสดุทนไฟ cll .
หรืออัตราที่คล้ายคลึงกันระหว่างผู้ป่วยที่ได้รับ 420 มก.
ที่ได้รับ 840 มก. ( 71% ) นอกจากนี้ มีข้อสังเกตใน CR
20% และ 15% ของผู้ป่วยตามลำดับ การตอบสนองทางคลินิก และเป็นอิสระของจีโนม
ก่อนการรักษา ปัจจัยเสี่ยงที่ระบุไว้ ได้แก่ ระยะของโรคขั้นสูง
จำนวนก่อนหน้านี้การรักษา และ 17p13.1 ลบ .
ที่ 26 เดือนpfs เท่ากันคือประมาณ 75% และ OS อัตรา
83 % พิษรวมแก้ท้องเสีย อ่อนเพลียและ
รักษาโรคติดเชื้อทางเดินหายใจส่วนบน . เลือดพิษ
ได้น้อยที่สุด และผู้ป่วยจะได้รับการรักษาด้วย
. โอไบอัน et al . การประเมินความปลอดภัยและกิจกรรม
ibrutinib 29 รักษาผู้ป่วยไร้เดียงสากับ cll อายุ 65
ปีและเก่าในการเปิดป้ายระยะ IB / II การทดลอง [ 39 ] หลังจาก
ติดตามเฉลี่ย 22 เดือน 22 31 ราย ( 71% )
บรรลุวัตถุประสงค์การตอบสนองรวมถึง 4 Cr ( 13% ) , 1 ( 3 ) %
เป็น PR และ 17 ( 55% ) . 21 ( 68% ) ผู้ป่วยท้องร่วง
) รวมทั้งเกรด 2 ใน สาม ผู้ป่วย และเกรด 3 ใน 4 ของผู้ป่วย
.
ibrutinib ร่วมกับริทูซิแมบจะช่วย
และแสดงกิจกรรมที่สําคัญใน cll เสี่ยง [ 40 ] ในการปรับปรุง
ระยะเดียวศูนย์การทดลองทางคลินิกที่มีการติดตามผลเฉลี่ยของ
14 เดือน ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย 40 ibrutinib 420 มก. PO
ทุกวันอย่างต่อเนื่องตลอด เรียน กับ ริทูซิแมบ 375 mg / m2
และรายสัปดาห์สำหรับสี่สัปดาห์แรกในรอบ 1 เดือน จนรอบแล้ว
6 20 ราย มี del17p
หรือของการกลายพันธุ์และ 13 ราย มี del11q ในการปรับปรุง
การวิเคราะห์ , 34 ( 87% ) ผู้ป่วยได้รับ PR และสาม ( 8% ) CR ,
บัญชีหรืออัตรา 95% หรือคะแนนใน 20 ราย
กับ del17p หรือของการกลายพันธุ์เป็น 90%
การรวมกันของ ibrutinib และ bendamustine ( BR ) ยัง
สูงปราดเปรียวและช่วยในผู้ป่วยที่มีอาการกำเริบ /
วัสดุทนไฟ cll [ 41 ]ในการศึกษาดำเนินการโดยบราวน์ et al . ,
30 ผู้ป่วยทน / นักสังคมสงเคราะห์ cll และมัธยฐานของ
2 ก่อนการรักษาที่ได้รับถึง 6 รอบของ BR ด้วย
ibrutinib คงที่ต่อเนื่องขนาด 420 mg / วัน จนกว่าโรค
ความก้าวหน้าหรือความเป็นพิษ หรืออัตรา 93% รวมทั้ง
5 CRS และ 3 ก้อนกลม ( NPR ) ประชาสัมพันธ์ และอีกหนึ่งความอดทน
PR กับ lymphocytosis . ประมาณ 12 เดือน
pfs 90 %ส่วนใหญ่มักรายงาน
เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ ( AES ) ท้องเสีย ( 70% ) , คลื่นไส้ ( 66.7% ) ล้า ( ร้อยละ 46.7 )
ดังนั้น ( 40% ) และการติดเชื้อในทางเดินหายใจส่วนบน
( 36.7 % ) ส่วนใหญ่มักรายงานเกรด 3 หรือสูงกว่า ดังนั้น maculopapular AES
) , ผื่น , ความเมื่อยล้าและภาวะเกล็ดเลือดน้อย .
โดยสห , เปิดป้าย ,
ศึกษา 3 เฟสจากการศึกษากลุ่มผู้ป่วยที่เคยได้รับการรักษาด้วย cll หรือ SLL ใคร
ไม่ถือว่าผู้สมัครสำหรับการรักษาด้วยการรักษาโรคโดยใช้อนาล็อก
,
เริ่มต้นในเดือนมิถุนายน 2012 ( clinicaltrials.gov ระบุ :
nct01578707 ) ofatumumab ใช้ 24
สัปดาห์ 12 ( หรือจนกว่าโรคก้าวหน้าหรือ unaccep -
ตารางพิษ 300 มก. ทรัพยสิทธิแล้ว 2000 mg ครั้งเดียว
รายสัปดาห์ในสัปดาห์ที่ 2 ถึง 8 แล้วทุก 4 สัปดาห์บน
สัปดาห์ที่ 12 , 16 , 20 และ 24 ibrutinib ได้รับยาใน
420 มิลลิกรัม ( 3
140 มิลลิกรัมแคปซูล ) รับประทานวันละครั้งจนกว่าโรค
ความก้าวหน้าหรือพิษไม่ได้ หลังจากการวิเคราะห์กาล
ตัวอย่างที่ถูกเลิกเร็วเพราะปรับปรุง
pfs และ OS ใน ibrutinib แขน ในเดือนกุมภาพันธ์ 2010 , FDA
ได้รับการอนุมัติสำหรับการเร่ง ibrutinib
ผู้ป่วย cll ที่ได้รับอย่างน้อยหนึ่งก่อนที่
บำบัด แนะนำปริมาณและระยะเวลาของ ibrutinib
ผู้ป่วย cll เป็น 420 มิลลิกรัม นำมารับประทานวันละครั้ง .
แต่ ibrutinib จะเป็นยาแพง นักวิเคราะห์บางส่วนประเมินว่า
จะค่าใช้จ่าย $ 98 , 000 ปี [ 37 ] .
idelalisib
idelalisib ( cal-101 gs-1101 , ,Calistoga ยา /
กิเลอาดเป็นช่องปาก
ที่หนึ่งเฉพาะยับยั้งของ pi3kd
กับกิจกรรมกลุ่มที่มีศักยภาพต่อต้านเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาว cll .
ส่งสัญญาณ pi3kd เป็นไฮเปอร์ในมะเร็ง - หลาย
รวมทั้ง cll . idelalisib ใช้โดยได้แสดงทางคลินิกและกิจกรรมมากมาย
หนักผ่านโปรไฟล์ความปลอดภัยดี ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงและวัสดุทนไฟด้วย
cll .ในเฟสผมศึกษาผู้ป่วยที่มีอาการกำเริบ / วัสดุทนไฟ cll
ได้รับการรักษาอย่างต่อเนื่องกับช่องปาก idelalisib เป็นตัวแทนเดียว
ในขนาด 50 มก. ( ควอนตัมด็อตหรือ BID ) [ 42 ]
สุดท้ายผลลัพธ์ของการวิจัยเมื่อเร็ว ๆนี้รายงาน [ 43 ] ห้าสิบสี่ ผู้ป่วยได้รับการรักษาต่อเนื่องด้วย
idelalisib ตัวแทนเดียวที่ 50 –
350 mg / dose ( ควอนตัมด็อตหรือเสนอราคา ) อัตราการตอบสนองโดยรวมเป็น 56 %
รวมทั้ง 2 วัน 28 .เวลาเฉลี่ยจะ
คำตอบแรก 1.9 เดือน เฉลี่ย pfs อายุ 17 เดือน เกรดทั่วไปมากที่สุด
3 แบบรวมการเป็นไข้อ่อนเพลีย ท้องเสีย , ผื่น ,
, การติดเชื้อระบบทางเดินหายใจส่วนบน และปอดบวม
Coutre et al . รายงานว่า idelalisib เป็นโสดกอบกู้รักษาให้อัตราการตอบสนองที่น่าประทับใจมาก
ที่ได้รับในผู้ป่วยอาการกำเริบ / วัสดุทนไฟ cll [ 44 ] idelalisib พบ
กิจกรรมอิสระ คุณลักษณะที่มีประสิทธิภาพรวมถึง
เดล ( 17p ) ของการกลายพันธุ์ เดล ( 11Q ) ighv การกลายพันธุ์และ
notch1 การกลายพันธุ์
C t h a e m t o L O G I C P o L o n i C 4 5 2 0 6 1 4 ( 1 ) 1 2 2 3 1
บาเรียนโตส et al . เสนอผลของระยะที่ 1 การศึกษา
ของ idelalisib ร่วมกับริทูซิแมบ และ / หรือ bendamustine
ในผู้ป่วยที่มีอาการกำเริบหรือวัสดุทนไฟ cll [ 45 ] .
อัตราการตอบสนองโดยรวมคือ 81% รวมทั้ง CR ในผู้ป่วยหนึ่ง
เวลาเฉลี่ยในการตอบสนองคือ 1.9 เดือนและ
pfs 2 ปีและ OS เป็น 62 และ 85% ตามลำดับ
เกรดทั่วไป 3 แบบคือการเป็นไข้ ท้องเสีย ไอ
ความเมื่อยล้าและอาการคลื่นไส้ ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ว่า การรวมกันของ idelalisib ด้วย
bendamustine CLL และ / หรือเป็นที่ยอมรับและใช้งานสูงในผู้ป่วยที่มีอาการกำเริบหรือ
วัสดุทนไฟ cll . โอไบอัน et al . เมื่อเร็ว ๆนี้รายงานผล
ขึ้นด้านหน้ากับ idelalisib CLL รักษาและผู้ป่วย
กว่า 64 ปี cll [ 46 ] พวกเขาได้รับการรักษาด้วยยาริทูซิแมบ
ให้ 375 mg / m2 สัปดาห์ 8 สัปดาห์ และ idelalisib
150 มก. ประมูลอย่างต่อเนื่องเป็นเวลา 48 สัปดาห์ .
ผู้ป่วยการรักษาโดยไม่มีความก้าวหน้า
48 สัปดาห์ยังคงได้รับ idelalisib บนส่วนขยายการศึกษา .
อัตราการตอบสนองโดยรวม 96 %
เรียนแรก 50 ของ 64 ผู้ป่วยและ pfs คือ 91% ใน 24 เดือน หมายเหตุ ,
6 ผู้ป่วยเดล ( 17p ) ตอบ , รวมทั้งหนึ่งด้วย
CR และมีบนเงินการศึกษา .
ผลเมื่อไม่นานมานี้สหครั้ง
ศึกษาที่สำคัญ และ 3 เฟสบ่งชี้ว่า การรวมกันของ idelalisib CLL
และเพิ่มขึ้นหรืออัตรา pfs และ OS ในผู้ป่วยที่มีอาการกำเริบ cll
เมื่อเทียบกับริทูซิแมบคนเดียว [ 47 ] การศึกษา
ปิดก่อนกำหนด หลัง
เนื่องจากการวิเคราะห์ชั่วคราวก่อน เพื่อประโยชน์ของการรักษามากกว่าโดย
กับริทูซิแมบ . ผู้ป่วยที่ได้รับ idelalisib
ริทูซิแมบหรือคะแนน 81% และผู้ได้รับริทูซิแมบคนเดียว
หรืออัตรา 5% ( p < 0.001 ) การ pfs มัธยฐานคือ 5.5 เดือน
ในกลุ่มริทูซิแมบ และไม่เข้าถึงใน idelalisib
ริทูซิแมบอย่างมีนัยสำคัญ ( P < 0.001 ) และโดยรวมของการอยู่รอดที่ 12
เดือน ( ร้อยละ 92 และ 80 % ( p = 0.02 ) ตามลำดับ ร้ายแรง AES
มีความคล้ายคลึงกันในทั้งสองแขนและเกิดขึ้นใน 40% ของ
ผู้ป่วยที่ได้รับ idelalisib CLL และ 35% ของผู้ได้รับริทูซิแมบ
. อีกระยะ และศึกษา
การประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของการ idelalisib
กับ bendamustine CLL และก่อนหน้านี้ถือว่า cll
ได้ริเริ่มขึ้นในมิถุนายน 2012 [ 48 ] นอกจากนี้ เฟส 3
แบบสุ่มควบคุมการศึกษาการประเมินและ
ความปลอดภัยของ idelalisib ร่วมกับ ofatumumab สำหรับ
ก่อนหน้านี้ถือว่า cll ยังได้รับการริเริ่ม ( nct01659021 )
bcl-2 ยับยั้งโปรตีน bcl-2 มีบทบาทหลักในกิจกรรมส่งเสริมการตาย
เซลล์และมีความคิดที่จะส่งผลกระทบต่อการเติบโตและต้านทานเนื้องอก
. พวกเขาจะแสดงในระดับสูงใน -
NHL , cll เนื้องอกและ - อื่น ๆ overexpression ของ
prosurvival โปรตีน bcl-2 เป็นจุดเด่นของมะเร็ง b-lymphoid มากมาย
และก่อให้เกิดความต้านทานใช้ทั่วไปชนิดหลายตัวแทน abt-199
( gdc-0199 rg7601 , ) เป็นนวนิยายโดยวาจาในโมเลกุลขนาดเล็ก
กับตะบอย bcl-2-selective bh3 ซึ่งล้อเลียน
พัฒนาล่าสุดโดย Abbott Laboratories , [ 49 ] เจ้าหน้าที่
โดยเฉพาะสาเหตุ BAX / บัก )
( เรียกหลักโดย bh3 ริเริ่มเพียง BIM โปรตีน abt-199
สามารถกระตุ้นเซลล์ในหลอดทดลอง แม้ในเดล ( 17p ) cll เซลล์ เซลล์ที่แยกได้จากผู้ป่วยและ
cll รวมทั้งบี - ปกติยังไวต่อ
abt-199 ทั้งในหลอดทดลองและในสัตว์ทดลอง [ 50 ] ผลของการทดลองทางคลินิกก่อน
แสดงให้เห็นว่ามีศักยภาพในการรักษาสัญญา abt-199
ของ cll [ 51 ] ในทางตรงกันข้ามกับ bh3 ซึ่งล้อเลียน abt-737 และ
สัมพันธ์แลกเปลี่ยนของสารประกอบ abt-263 ( navitoclax )
abt-199 มีประสิทธิภาพในการยื้อความอยู่รอดของมมูโน -
เชี่ยวชาญเนื้องอกเรืองหนูและไว้ชีวิตมนุษย์เกล็ดเลือด
ในหลอดทดลองและเกล็ดเลือดในสุนัข
ibrutinib ( pci-32765 ; imbruvica pharmacyclics , Inc . /
&จอห์นสันจอห์นสัน ) เป็นสารโคเวเลนต์กลับไม่ได้ของบีทีเค ,
มีเอนไซม์ในผลประโยชน์ที่จำเป็นสำหรับการส่งสัญญาณทาง
- การรอดตาย การโยกย้าย และการติดตาม
[ 34 , 37 ) มันเป็นครั้งแรกในคลาส
,
ยับยั้งการช่องปากของบีทีเค ที่ออกแบบมาสำหรับการรักษามะเร็งเม็ดเลือด -
.การรายงานการใช้ ibrutinib เป็นตัวแทนเดียว
พบว่ามันทน และโดยเฉพาะอย่างยิ่ง ปราดเปรียว
ผู้ป่วยทน / อาการกำเริบ ผู้ป่วย cll . ที่สุด
ทั่วไปอาการไม่พึงประสงค์รายงานใน cll คลินิก
มีเกล็ดเลือดน้อย , ท้องร่วง , รอยช้ำ , เม็ดเลือดขาวลดต่ำลงหรอก -
มีอา อ่อนเพลีย ปวดกล้ามเนื้อ ผื่น ปวดข้อ และการมีไข้ท้องผูก
.
เบิร์ด et al .จัดระยะ IB / 2 สหศึกษา
ประเมินความปลอดภัย , ประสิทธิภาพ , เภสัชจลนศาสตร์ , พลศาสตร์ของ pharmaco -
ibrutinib ในอาการกำเริบ cll [ 38 ] รวม 85
ผู้ป่วยได้รับการรักษาด้วย ibrutinib รับประทานวันละครั้ง , includ ไอเอ็นจี -
51 ที่ได้รับ 420 มิลลิกรัม และใครได้รับ 840 มก. .
ibrutinib สัมพันธ์กับความถี่สูง ทนทาน
remissions ผู้ป่วยอาการกำเริบหรือวัสดุทนไฟ cll .
หรืออัตราที่คล้ายคลึงกันระหว่างผู้ป่วยที่ได้รับ 420 มก.
ที่ได้รับ 840 มก. ( 71% ) นอกจากนี้ มีข้อสังเกตใน CR
20% และ 15% ของผู้ป่วยตามลำดับ การตอบสนองทางคลินิก และเป็นอิสระของจีโนม
ก่อนการรักษา ปัจจัยเสี่ยงที่ระบุไว้ ได้แก่ ระยะของโรคขั้นสูง
จำนวนก่อนหน้านี้การรักษา และ 17p13.1 ลบ .
ที่ 26 เดือนpfs เท่ากันคือประมาณ 75% และ OS อัตรา
83 % พิษรวมแก้ท้องเสีย อ่อนเพลียและ
รักษาโรคติดเชื้อทางเดินหายใจส่วนบน . เลือดพิษ
ได้น้อยที่สุด และผู้ป่วยจะได้รับการรักษาด้วย
. โอไบอัน et al . การประเมินความปลอดภัยและกิจกรรม
ibrutinib 29 รักษาผู้ป่วยไร้เดียงสากับ cll อายุ 65
ปีและเก่าในการเปิดป้ายระยะ IB / II การทดลอง [ 39 ] หลังจาก
ติดตามเฉลี่ย 22 เดือน 22 31 ราย ( 71% )
บรรลุวัตถุประสงค์การตอบสนองรวมถึง 4 Cr ( 13% ) , 1 ( 3 ) %
เป็น PR และ 17 ( 55% ) . 21 ( 68% ) ผู้ป่วยท้องร่วง
) รวมทั้งเกรด 2 ใน สาม ผู้ป่วย และเกรด 3 ใน 4 ของผู้ป่วย
.
ibrutinib ร่วมกับริทูซิแมบจะช่วย
และแสดงกิจกรรมที่สําคัญใน cll เสี่ยง [ 40 ] ในการปรับปรุง
ระยะเดียวศูนย์การทดลองทางคลินิกที่มีการติดตามผลเฉลี่ยของ
14 เดือน ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย 40 ibrutinib 420 มก. PO
ทุกวันอย่างต่อเนื่องตลอด เรียน กับ ริทูซิแมบ 375 mg / m2
และรายสัปดาห์สำหรับสี่สัปดาห์แรกในรอบ 1 เดือน จนรอบแล้ว
6 20 ราย มี del17p
หรือของการกลายพันธุ์และ 13 ราย มี del11q ในการปรับปรุง
การวิเคราะห์ , 34 ( 87% ) ผู้ป่วยได้รับ PR และสาม ( 8% ) CR ,
บัญชีหรืออัตรา 95% หรือคะแนนใน 20 ราย
กับ del17p หรือของการกลายพันธุ์เป็น 90%
การรวมกันของ ibrutinib และ bendamustine ( BR ) ยัง
สูงปราดเปรียวและช่วยในผู้ป่วยที่มีอาการกำเริบ /
วัสดุทนไฟ cll [ 41 ]ในการศึกษาดำเนินการโดยบราวน์ et al . ,
30 ผู้ป่วยทน / นักสังคมสงเคราะห์ cll และมัธยฐานของ
2 ก่อนการรักษาที่ได้รับถึง 6 รอบของ BR ด้วย
ibrutinib คงที่ต่อเนื่องขนาด 420 mg / วัน จนกว่าโรค
ความก้าวหน้าหรือความเป็นพิษ หรืออัตรา 93% รวมทั้ง
5 CRS และ 3 ก้อนกลม ( NPR ) ประชาสัมพันธ์ และอีกหนึ่งความอดทน
PR กับ lymphocytosis . ประมาณ 12 เดือน
pfs 90 %ส่วนใหญ่มักรายงาน
เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ ( AES ) ท้องเสีย ( 70% ) , คลื่นไส้ ( 66.7% ) ล้า ( ร้อยละ 46.7 )
ดังนั้น ( 40% ) และการติดเชื้อในทางเดินหายใจส่วนบน
( 36.7 % ) ส่วนใหญ่มักรายงานเกรด 3 หรือสูงกว่า ดังนั้น maculopapular AES
) , ผื่น , ความเมื่อยล้าและภาวะเกล็ดเลือดน้อย .
โดยสห , เปิดป้าย ,
ศึกษา 3 เฟสจากการศึกษากลุ่มผู้ป่วยที่เคยได้รับการรักษาด้วย cll หรือ SLL ใคร
ไม่ถือว่าผู้สมัครสำหรับการรักษาด้วยการรักษาโรคโดยใช้อนาล็อก
,
เริ่มต้นในเดือนมิถุนายน 2012 ( clinicaltrials.gov ระบุ :
nct01578707 ) ofatumumab ใช้ 24
สัปดาห์ 12 ( หรือจนกว่าโรคก้าวหน้าหรือ unaccep -
ตารางพิษ 300 มก. ทรัพยสิทธิแล้ว 2000 mg ครั้งเดียว
รายสัปดาห์ในสัปดาห์ที่ 2 ถึง 8 แล้วทุก 4 สัปดาห์บน
สัปดาห์ที่ 12 , 16 , 20 และ 24 ibrutinib ได้รับยาใน
420 มิลลิกรัม ( 3
140 มิลลิกรัมแคปซูล ) รับประทานวันละครั้งจนกว่าโรค
ความก้าวหน้าหรือพิษไม่ได้ หลังจากการวิเคราะห์กาล
ตัวอย่างที่ถูกเลิกเร็วเพราะปรับปรุง
pfs และ OS ใน ibrutinib แขน ในเดือนกุมภาพันธ์ 2010 , FDA
ได้รับการอนุมัติสำหรับการเร่ง ibrutinib
ผู้ป่วย cll ที่ได้รับอย่างน้อยหนึ่งก่อนที่
บำบัด แนะนำปริมาณและระยะเวลาของ ibrutinib
ผู้ป่วย cll เป็น 420 มิลลิกรัม นำมารับประทานวันละครั้ง .
แต่ ibrutinib จะเป็นยาแพง นักวิเคราะห์บางส่วนประเมินว่า
จะค่าใช้จ่าย $ 98 , 000 ปี [ 37 ] .
idelalisib
idelalisib ( cal-101 gs-1101 , ,Calistoga ยา /
กิเลอาดเป็นช่องปาก
ที่หนึ่งเฉพาะยับยั้งของ pi3kd
กับกิจกรรมกลุ่มที่มีศักยภาพต่อต้านเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาว cll .
ส่งสัญญาณ pi3kd เป็นไฮเปอร์ในมะเร็ง - หลาย
รวมทั้ง cll . idelalisib ใช้โดยได้แสดงทางคลินิกและกิจกรรมมากมาย
หนักผ่านโปรไฟล์ความปลอดภัยดี ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงและวัสดุทนไฟด้วย
cll .ในเฟสผมศึกษาผู้ป่วยที่มีอาการกำเริบ / วัสดุทนไฟ cll
ได้รับการรักษาอย่างต่อเนื่องกับช่องปาก idelalisib เป็นตัวแทนเดียว
ในขนาด 50 มก. ( ควอนตัมด็อตหรือ BID ) [ 42 ]
สุดท้ายผลลัพธ์ของการวิจัยเมื่อเร็ว ๆนี้รายงาน [ 43 ] ห้าสิบสี่ ผู้ป่วยได้รับการรักษาต่อเนื่องด้วย
idelalisib ตัวแทนเดียวที่ 50 –
350 mg / dose ( ควอนตัมด็อตหรือเสนอราคา ) อัตราการตอบสนองโดยรวมเป็น 56 %
รวมทั้ง 2 วัน 28 .เวลาเฉลี่ยจะ
คำตอบแรก 1.9 เดือน เฉลี่ย pfs อายุ 17 เดือน เกรดทั่วไปมากที่สุด
3 แบบรวมการเป็นไข้อ่อนเพลีย ท้องเสีย , ผื่น ,
, การติดเชื้อระบบทางเดินหายใจส่วนบน และปอดบวม
Coutre et al . รายงานว่า idelalisib เป็นโสดกอบกู้รักษาให้อัตราการตอบสนองที่น่าประทับใจมาก
ที่ได้รับในผู้ป่วยอาการกำเริบ / วัสดุทนไฟ cll [ 44 ] idelalisib พบ
กิจกรรมอิสระ คุณลักษณะที่มีประสิทธิภาพรวมถึง
เดล ( 17p ) ของการกลายพันธุ์ เดล ( 11Q ) ighv การกลายพันธุ์และ
notch1 การกลายพันธุ์
C t h a e m t o L O G I C P o L o n i C 4 5 2 0 6 1 4 ( 1 ) 1 2 2 3 1
บาเรียนโตส et al . เสนอผลของระยะที่ 1 การศึกษา
ของ idelalisib ร่วมกับริทูซิแมบ และ / หรือ bendamustine
ในผู้ป่วยที่มีอาการกำเริบหรือวัสดุทนไฟ cll [ 45 ] .
อัตราการตอบสนองโดยรวมคือ 81% รวมทั้ง CR ในผู้ป่วยหนึ่ง
เวลาเฉลี่ยในการตอบสนองคือ 1.9 เดือนและ
pfs 2 ปีและ OS เป็น 62 และ 85% ตามลำดับ
เกรดทั่วไป 3 แบบคือการเป็นไข้ ท้องเสีย ไอ
ความเมื่อยล้าและอาการคลื่นไส้ ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ว่า การรวมกันของ idelalisib ด้วย
bendamustine CLL และ / หรือเป็นที่ยอมรับและใช้งานสูงในผู้ป่วยที่มีอาการกำเริบหรือ
วัสดุทนไฟ cll . โอไบอัน et al . เมื่อเร็ว ๆนี้รายงานผล
ขึ้นด้านหน้ากับ idelalisib CLL รักษาและผู้ป่วย
กว่า 64 ปี cll [ 46 ] พวกเขาได้รับการรักษาด้วยยาริทูซิแมบ
ให้ 375 mg / m2 สัปดาห์ 8 สัปดาห์ และ idelalisib
150 มก. ประมูลอย่างต่อเนื่องเป็นเวลา 48 สัปดาห์ .
ผู้ป่วยการรักษาโดยไม่มีความก้าวหน้า
48 สัปดาห์ยังคงได้รับ idelalisib บนส่วนขยายการศึกษา .
อัตราการตอบสนองโดยรวม 96 %
เรียนแรก 50 ของ 64 ผู้ป่วยและ pfs คือ 91% ใน 24 เดือน หมายเหตุ ,
6 ผู้ป่วยเดล ( 17p ) ตอบ , รวมทั้งหนึ่งด้วย
CR และมีบนเงินการศึกษา .
ผลเมื่อไม่นานมานี้สหครั้ง
ศึกษาที่สำคัญ และ 3 เฟสบ่งชี้ว่า การรวมกันของ idelalisib CLL
และเพิ่มขึ้นหรืออัตรา pfs และ OS ในผู้ป่วยที่มีอาการกำเริบ cll
เมื่อเทียบกับริทูซิแมบคนเดียว [ 47 ] การศึกษา
ปิดก่อนกำหนด หลัง
เนื่องจากการวิเคราะห์ชั่วคราวก่อน เพื่อประโยชน์ของการรักษามากกว่าโดย
กับริทูซิแมบ . ผู้ป่วยที่ได้รับ idelalisib
ริทูซิแมบหรือคะแนน 81% และผู้ได้รับริทูซิแมบคนเดียว
หรืออัตรา 5% ( p < 0.001 ) การ pfs มัธยฐานคือ 5.5 เดือน
ในกลุ่มริทูซิแมบ และไม่เข้าถึงใน idelalisib
ริทูซิแมบอย่างมีนัยสำคัญ ( P < 0.001 ) และโดยรวมของการอยู่รอดที่ 12
เดือน ( ร้อยละ 92 และ 80 % ( p = 0.02 ) ตามลำดับ ร้ายแรง AES
มีความคล้ายคลึงกันในทั้งสองแขนและเกิดขึ้นใน 40% ของ
ผู้ป่วยที่ได้รับ idelalisib CLL และ 35% ของผู้ได้รับริทูซิแมบ
. อีกระยะ และศึกษา
การประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของการ idelalisib
กับ bendamustine CLL และก่อนหน้านี้ถือว่า cll
ได้ริเริ่มขึ้นในมิถุนายน 2012 [ 48 ] นอกจากนี้ เฟส 3
แบบสุ่มควบคุมการศึกษาการประเมินและ
ความปลอดภัยของ idelalisib ร่วมกับ ofatumumab สำหรับ
ก่อนหน้านี้ถือว่า cll ยังได้รับการริเริ่ม ( nct01659021 )
bcl-2 ยับยั้งโปรตีน bcl-2 มีบทบาทหลักในกิจกรรมส่งเสริมการตาย
เซลล์และมีความคิดที่จะส่งผลกระทบต่อการเติบโตและต้านทานเนื้องอก
. พวกเขาจะแสดงในระดับสูงใน -
NHL , cll เนื้องอกและ - อื่น ๆ overexpression ของ
prosurvival โปรตีน bcl-2 เป็นจุดเด่นของมะเร็ง b-lymphoid มากมาย
และก่อให้เกิดความต้านทานใช้ทั่วไปชนิดหลายตัวแทน abt-199
( gdc-0199 rg7601 , ) เป็นนวนิยายโดยวาจาในโมเลกุลขนาดเล็ก
กับตะบอย bcl-2-selective bh3 ซึ่งล้อเลียน
พัฒนาล่าสุดโดย Abbott Laboratories , [ 49 ] เจ้าหน้าที่
โดยเฉพาะสาเหตุ BAX / บัก )
( เรียกหลักโดย bh3 ริเริ่มเพียง BIM โปรตีน abt-199
สามารถกระตุ้นเซลล์ในหลอดทดลอง แม้ในเดล ( 17p ) cll เซลล์ เซลล์ที่แยกได้จากผู้ป่วยและ
cll รวมทั้งบี - ปกติยังไวต่อ
abt-199 ทั้งในหลอดทดลองและในสัตว์ทดลอง [ 50 ] ผลของการทดลองทางคลินิกก่อน
แสดงให้เห็นว่ามีศักยภาพในการรักษาสัญญา abt-199
ของ cll [ 51 ] ในทางตรงกันข้ามกับ bh3 ซึ่งล้อเลียน abt-737 และ
สัมพันธ์แลกเปลี่ยนของสารประกอบ abt-263 ( navitoclax )
abt-199 มีประสิทธิภาพในการยื้อความอยู่รอดของมมูโน -
เชี่ยวชาญเนื้องอกเรืองหนูและไว้ชีวิตมนุษย์เกล็ดเลือด
ในหลอดทดลองและเกล็ดเลือดในสุนัข
การแปล กรุณารอสักครู่..
ภาษาอื่น ๆ
การสนับสนุนเครื่องมือแปลภาษา: กรีก, กันนาดา, กาลิเชียน, คลิงออน, คอร์สิกา, คาซัค, คาตาลัน, คินยารวันดา, คีร์กิซ, คุชราต, จอร์เจีย, จีน, จีนดั้งเดิม, ชวา, ชิเชวา, ซามัว, ซีบัวโน, ซุนดา, ซูลู, ญี่ปุ่น, ดัตช์, ตรวจหาภาษา, ตุรกี, ทมิฬ, ทาจิก, ทาทาร์, นอร์เวย์, บอสเนีย, บัลแกเรีย, บาสก์, ปัญจาป, ฝรั่งเศส, พาชตู, ฟริเชียน, ฟินแลนด์, ฟิลิปปินส์, ภาษาอินโดนีเซี, มองโกเลีย, มัลทีส, มาซีโดเนีย, มาราฐี, มาลากาซี, มาลายาลัม, มาเลย์, ม้ง, ยิดดิช, ยูเครน, รัสเซีย, ละติน, ลักเซมเบิร์ก, ลัตเวีย, ลาว, ลิทัวเนีย, สวาฮิลี, สวีเดน, สิงหล, สินธี, สเปน, สโลวัก, สโลวีเนีย, อังกฤษ, อัมฮาริก, อาร์เซอร์ไบจัน, อาร์เมเนีย, อาหรับ, อิกโบ, อิตาลี, อุยกูร์, อุสเบกิสถาน, อูรดู, ฮังการี, ฮัวซา, ฮาวาย, ฮินดี, ฮีบรู, เกลิกสกอต, เกาหลี, เขมร, เคิร์ด, เช็ก, เซอร์เบียน, เซโซโท, เดนมาร์ก, เตลูกู, เติร์กเมน, เนปาล, เบงกอล, เบลารุส, เปอร์เซีย, เมารี, เมียนมา (พม่า), เยอรมัน, เวลส์, เวียดนาม, เอสเปอแรนโต, เอสโทเนีย, เฮติครีโอล, แอฟริกา, แอลเบเนีย, โคซา, โครเอเชีย, โชนา, โซมาลี, โปรตุเกส, โปแลนด์, โยรูบา, โรมาเนีย, โอเดีย (โอริยา), ไทย, ไอซ์แลนด์, ไอร์แลนด์, การแปลภาษา.
- หนาวไหม
- 水 要請pp 幫忙嗎
- Wow! Me too, do you like K-pop?
- ทุกสิ่งต้องมีการเปลี่ยนแปลง
- พวกเขาไปไหน
- I really curious about what do you think
- How weather you stay it cool?
- พรุ่งนี้ พบกันใหม่
- ฉันจะรอคุณ
- Milking room
- this year to save me from tears
- พูดคำอื่นได้ไหม
- guards
- ฉันตอบผิดเหรอ
- Yes is appropriate that you loose some k
- ที่รัก ตอนนี้คุณนอนหรือยังคะ
- ฉันควรจะเชื่อใจคุณอีกไหม
- ฉันใช้เงินมาก
- เมื่ออุระชิมะ ทาโร่ ใช้ชีวิตในวังศ์เรียว
- มื่ออุระชิมะ ทาโร่ ใช้ชีวิตในวังเรียวงุโ
- I promised not to be persistent but... .
- simple
- National Oceanic and Atmospheric Adminis
- ชื่อเล่น บาส
