Development of novel influenza neur

Development of novel influenza neuraminidase inhibitors is critical for preparedness against influenza outbreaks. Knowledge of the neuraminidase enzymatic mechanism and transition-state analogue, 2-deoxy-2,3-didehydro-N-acetylneuraminic acid, contributed to the development of the first generation anti-neuraminidase drugs, zanamivir and oseltamivir. However, lack of evidence regarding influenza neuraminidase key catalytic residues has limited strategies for novel neuraminidase inhibitor design. Here, we confirm that influenza neuraminidase conserved Tyr406 is the key catalytic residue that may function as a nucleophile; thus, mechanism-based covalent inhibition of influenza neuraminidase was conceived. Crystallographic studies reveal that 2α,3ax-difluoro-N-acetylneuraminic acid forms a covalent bond with influenza neuraminidase Tyr406 and the compound was found to possess potent anti-influenza activity against both influenza A and B viruses. Our results address many unanswered questions about the influenza neuraminidase catalytic mechanism and demonstrate that covalent inhibition of influenza neuraminidase is a promising and novel strategy for the development of next-generation influenza drugs.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

พัฒนาของไข้หวัดใหญ่นวนิยาย neuraminidase inhibitors เป็นสิ่งสำคัญสำหรับการเตรียมความพร้อมกับการแพร่ระบาดของไข้หวัดใหญ่ ความรู้ neuraminidase เอนไซม์ในระบบกลไกและการเปลี่ยนสถานะอนาล็อก กรด 2-deoxy-2,3-didehydro-N-acetylneuraminic ส่วนการพัฒนา ของรุ่นแรก neuraminidase ต่อต้านยาเสพติด ซานามิเวียร์ oseltamivir อย่างไรก็ตาม ไม่มีหลักฐานเกี่ยวกับไข้หวัดใหญ่ neuraminidase คีย์ตัวเร่งปฏิกิริยาตกมีจำกัดกลยุทธ์การออกแบบสารยับยั้ง neuraminidase นวนิยาย ที่นี่ เรายืนยันว่า neuraminidase ไข้หวัดนำ Tyr406 อยู่คีย์ตัวเร่งปฏิกิริยาสารตกค้างที่อาจทำงานเป็น nucleophile ดังนั้น ไม่รู้สึกตามกลไก covalent ยับยั้งไข้หวัดใหญ่ neuraminidase ศึกษา crystallographic เปิดเผยว่า 2α, 3ax-difluoro-N-acetylneuraminic กรดแบบพันธะโคเวเลนต์กับไข้หวัดใหญ่ neuraminidase Tyr406 และบริเวณที่พบมีมีศักยภาพกิจกรรมป้องกันไข้หวัดใหญ่กับไข้หวัดใหญ่ A และ B ไวรัส ผลของเรายังไม่ได้ตอบหลายคำถามเกี่ยวกับตัวเร่งปฏิกิริยากลไก neuraminidase ไข้หวัดใหญ่ และแสดงให้เห็นว่ายับยั้งไข้หวัดใหญ่ neuraminidase covalent สัญญา และนวนิยายกลยุทธ์สำหรับการพัฒนาของยาไข้หวัดใหญ่รุ่นต่อไป

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

การพัฒนาสารยับยั้ง neuraminidase ไข้หวัดใหญ่นวนิยายเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการเตรียมความพร้อมกับการระบาดของโรคไข้หวัดใหญ่ ความรู้เกี่ยวกับกลไกของเอนไซม์ neuraminidase อะนาล็อกและการเปลี่ยนแปลงของรัฐ 2 Deoxy-2,3-didehydro-N-acetylneuraminic กรดส่วนร่วมในการพัฒนาของรุ่นแรกยาต้าน neuraminidase, และ zanamivir oseltamivir แต่ขาดหลักฐานเกี่ยวกับการ neuraminidase ไข้หวัดใหญ่ตกค้างเร่งปฏิกิริยาที่สำคัญมีกลยุทธ์ที่ จำกัด สำหรับ neuraminidase นวนิยายออกแบบยับยั้ง ที่นี่เรายืนยันว่า Tyr406 อนุรักษ์ neuraminidase ไข้หวัดใหญ่เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาที่สำคัญสารตกค้างที่อาจทำงานเป็น nucleophile; ดังนั้นการยับยั้งกลไกโควาเลนต์ที่ใช้ในการ neuraminidase ไข้หวัดใหญ่ได้รู้สึก การศึกษา crystallographic 2αเปิดเผยว่า 3AX-difluoro-N-acetylneuraminic รูปแบบกรดพันธะโควาเลนกับ neuraminidase ไข้หวัดใหญ่ Tyr406 และสารประกอบที่พบว่ามีฤทธิ์ต้านไข้หวัดใหญ่ที่มีศักยภาพกับทั้งไวรัสไข้หวัดใหญ่และ B ผลของเราอยู่ยังไม่ได้ตอบคำถามมากมายเกี่ยวกับโรคไข้หวัดใหญ่ neuraminidase กลไกการเร่งปฏิกิริยาและแสดงให้เห็นถึงการยับยั้งโควาเลนต์ของ neuraminidase ไข้หวัดใหญ่ที่มีแนวโน้มและกลยุทธ์ใหม่สำหรับการพัฒนาของยาเสพติดไข้หวัดใหญ่รุ่นต่อไป

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

การพัฒนาของนวนิยายไข้หวัดใหญ่นิวรามินิเดสอินฮิบิเตอร์เป็นสิ่งสำคัญสำหรับการเตรียมความพร้อมกับการระบาดไข้หวัดใหญ่ ความรู้เกี่ยวกับเอนไซม์นิวรามินิเดสและกลไกการเปลี่ยนสถานะเป็นอนาล็อก 2-deoxy-2,3-didehydro-n-acetylneuraminic กรด ส่วนการพัฒนารุ่นแรกต่อต้านนิวรามินิเดสยาโอเซลทามิเวียร์และซานามิเวียร์ . อย่างไรก็ตามขาดหลักฐานเกี่ยวกับไข้หวัดใหญ่นิวรามินิเดส คีย์การตกค้างมีกลยุทธ์จำกัดออกแบบและนิวรามินิเดสนวนิยาย ที่นี่ เรายืนยันว่า นิวรามินิเดสไข้หวัดใหญ่ tyr406 อนุรักษ์คือ คีย์การตกค้างที่อาจทำหน้าที่เป็นนิวคลีโอไฟล์ ดังนั้น กลไกพื้นฐานของการยับยั้งการเกิดนิวรามินิเดสไข้หวัดใหญ่ . ทางการศึกษาเปิดเผยว่า α 2 ,3ax-difluoro-n-acetylneuraminic รูปแบบกรดพันธะโควา กับ tyr406 นิวรามินิเดสไข้หวัดใหญ่และสารพบว่ามีศักยภาพต่อต้านกิจกรรมไข้หวัดใหญ่กับทั้ง a และ b ไข้หวัดใหญ่ไวรัสผลของเราที่อยู่หลายคำถามที่ยังไม่มีคำตอบเกี่ยวกับไข้หวัดใหญ่นิวรามินิเดสเร่งกลไก และแสดงให้เห็นว่า สารโคเวเลนต์ของนิวรามินิเดสไข้หวัดใหญ่เป็นแนวโน้มและกลยุทธ์ใหม่ในการพัฒนายาสำหรับไข้หวัดใหญ่