Cytochrome P450s display a remarkab

Cytochrome P450s display a remarkable range of con- and P450 BM-3 undergoes reorganization upon binding
formations in parallel with activity toward a great di- its fatty acid substrate (Haines et al., 2001; 1JPZ). Inversity
of substrates. This aspect of P450s now ex- duced fit conformational change occurs in mammalian
tends to include the dynamic behavior of the protein, P450 2C5 upon binding diclofenac, but an inhibitor binds
as shown by recent crystal structures of Cyp51 (Po- in two orientations without change in the active site
dust et al., 2004b, this issue of Structure). (Wester et al., 2003; 1NR6, 1N6B). Recently, high-resolution
crystal structures of human P450s 2C8, 2C9, and
P450s are everywhere. A prime example is Cyp51, a 3A4 have revealed a dimeric state of the enzyme, a
P450 found in organisms from all kingdoms of life. In this trapped effector molecule, large variation in active site
issue of Structure, L.M. Podust and colleagues describe volume, and rearrangement of the helical elements and
crystal structures of Cyp51 in which a key portion of the loops surrounding the active site (Yano et al., 2004;
enzyme remains disordered upon binding its substrate. 1PQ2, 1R9O, 1TQN).
This result expands the scope of conformational diver- Podust et al. (2004b) describe structures of Cyp51
from Mycobacterium tuberculosis as the substrate free sity observed for these remarkable enzymes. At the enzyme and in complex with the lanosterol analog es- same time, the results provide insight into the challenge triol. Biosynthesis of cholesterol and steroid hormones for drug design targeting this P450 in pathogenic or- proceeds only via oxidative removal of the 14
-methyl ganisms. group from the precursor, which is lanosterol in yeast Cytochrome P450s catalyze the monooxygenation of and animals, and requires Cyp51. The estriol complex hydrophobic substrates utilizing a heme cofactor, O2, permits contact residues to be mapped within the active and reducing equivalents from auxiliary proteins. The site and correlated with conserved residues in 59 Cyp51 reactions catalyzed are diverse and include aliphatic sequences from mammals, fish, plants, fungi, and bacte- and aromatic hydroxylations, epoxidations, and dealkyl- ria. This accounts for the selectivity of Cyp51 toward ations. Over 3700 cytochrome P450 genes have been one of four different steroid substrates. Furthermore, identified in bacteria, plants, fungi and lower eukaryotes, the structures reveal disorder in the BC loop and C helix and animals; there are 57 genes and 58 pseudogenes in the absence of substrate. These segments become in the human genome (Nelson et al., 2004). About one- ordered upon binding an inhibitor (Podust et al., 2001; third of mammalian P450s catalyze specific steps in the 1EA1, 1E9X) (Figure 1B), but remain significantly disor- biosynthesis of steroid hormones, cholesterol, prostan- dered upon binding the steroidal substrate (Podust et oids, and bile acids. The remainder are involved in the al., 2004b; 1H5Z, 1X8V). One consequence is that the catabolism of endogenous compounds, including fatty heme and active site in Cyp51 are exposed for substrate acids and steroids, and in the degradation of exogenous access from a direction orthogonal to that in other compounds, including drugs and carcinogens. In con- P450s. These regions of the P450 fold have not been trast to the biosynthetic P450s, which are highly specific observed to be so extensively disordered until now. for their substrates, the drug metabolizing enzymes oxi- However, the BC loop and C helix have been observed to dize chemically diverse compounds and yet display undergo extensive rearrangement in the “open” versus marked regio- and stereoselectivity. Substrate selectiv- inhibitor bound, “closed” forms of P450 2B4 (Scott et ity in these P450s influences the efficacy and develop- al., 2004; 1PO5, 1SUO) (Figure 1B). Also, the adjacent B ment of new drugs.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

P450s เจาะจงแสดงคลุมเปือน และ P450 BM-3 ผ่านการปรับโครงสร้างองค์กรกับการผูกก่อตัวในที่ขนานกับกิจกรรมต่อดีดี - พื้นผิวของกรดไขมัน (Haines et al. 2001; 1JPZ) Inversityของพื้นผิว P450s ตอนนี้ duced อดีต-พอดีเปลี่ยนแปลง conformational ลักษณะนี้เกิดขึ้นในκมีแนวโน้มที่จะ รวมการทำงานแบบไดนามิกของโปรตีน P450 ผูก 5 2C เมื่อผูก diclofenac แต่เป็นอุปสรรคขัดขวางแสดง โดยโครงสร้างผลึกล่าของ Cyp51 (Po-ในสองทิศทางโดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงในการใช้งานฝุ่นร้อยเอ็ด 2004b ปัญหาของโครงสร้าง) (คุ et al. 2003; 1NR6, 1N6B) เมื่อเร็ว ๆ นี้ ความละเอียดสูงโครงสร้างผลึกของ P450s มนุษย์ 2C 8, 2C 9 และP450s มีทุก ตัวอย่างที่เป็น Cyp51, 3A4 มีการเปิดเผยสถานะ dimeric ของเอนไซม์ การP450 ที่พบในสิ่งมีชีวิตจากอาณาจักรทั้งหมดของชีวิต ในที่นี้ติด effector โมเลกุล เปลี่ยนแปลงใหญ่ในไซต์ที่ใช้งานปัญหาของโครงสร้าง L.M. Podust และเพื่อนร่วมงานอธิบายระดับเสียง และการปรับปรุงใหม่ของลาน และโครงสร้างผลึกของ Cyp51 ซึ่งเป็นส่วนสำคัญของลูปรอบการใช้งาน (Yano et al. 2004เอนไซม์ยังคง disordered เมื่อผูกของพื้นผิว 1PQ2, 1R9O, 1TQN)ผลลัพธ์นี้ขยายขอบเขตของ conformational ดำ - Podust et al. (2004b) อธิบายโครงสร้างของ Cyp51from Mycobacterium tuberculosis as the substrate free sity observed for these remarkable enzymes. At the enzyme and in complex with the lanosterol analog es- same time, the results provide insight into the challenge triol. Biosynthesis of cholesterol and steroid hormones for drug design targeting this P450 in pathogenic or- proceeds only via oxidative removal of the 14
-methyl ganisms. group from the precursor, which is lanosterol in yeast Cytochrome P450s catalyze the monooxygenation of and animals, and requires Cyp51. The estriol complex hydrophobic substrates utilizing a heme cofactor, O2, permits contact residues to be mapped within the active and reducing equivalents from auxiliary proteins. The site and correlated with conserved residues in 59 Cyp51 reactions catalyzed are diverse and include aliphatic sequences from mammals, fish, plants, fungi, and bacte- and aromatic hydroxylations, epoxidations, and dealkyl- ria. This accounts for the selectivity of Cyp51 toward ations. Over 3700 cytochrome P450 genes have been one of four different steroid substrates. Furthermore, identified in bacteria, plants, fungi and lower eukaryotes, the structures reveal disorder in the BC loop and C helix and animals; there are 57 genes and 58 pseudogenes in the absence of substrate. These segments become in the human genome (Nelson et al., 2004). About one- ordered upon binding an inhibitor (Podust et al., 2001; third of mammalian P450s catalyze specific steps in the 1EA1, 1E9X) (Figure 1B), but remain significantly disor- biosynthesis of steroid hormones, cholesterol, prostan- dered upon binding the steroidal substrate (Podust et oids, and bile acids. The remainder are involved in the al., 2004b; 1H5Z, 1X8V). One consequence is that the catabolism of endogenous compounds, including fatty heme and active site in Cyp51 are exposed for substrate acids and steroids, and in the degradation of exogenous access from a direction orthogonal to that in other compounds, including drugs and carcinogens. In con- P450s. These regions of the P450 fold have not been trast to the biosynthetic P450s, which are highly specific observed to be so extensively disordered until now. for their substrates, the drug metabolizing enzymes oxi- However, the BC loop and C helix have been observed to dize chemically diverse compounds and yet display undergo extensive rearrangement in the “open” versus marked regio- and stereoselectivity. Substrate selectiv- inhibitor bound, “closed” forms of P450 2B4 (Scott et ity in these P450s influences the efficacy and develop- al., 2004; 1PO5, 1SUO) (Figure 1B). Also, the adjacent B ment of new drugs.

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

Cytochrome P450s แสดงช่วงที่โดดเด่นของวงและ P450 BM-3 ผ่านการปรับโครงสร้างองค์กรเมื่อมีผลผูกพัน
ก่อตัวในแนวขนานกับกิจกรรมที่มีต่อดีดิตั้งต้นกรดไขมัน (เฮนส์ et al, 2001;. 1JPZ) Inversity
ของพื้นผิว แง่มุมของ P450s นี้ในขณะนี้อดีตโฉมโครงสร้างเปลี่ยนพอดีเกิดขึ้นในเลี้ยงลูกด้วยนม
มีแนวโน้มที่จะรวมถึงลักษณะการทำงานแบบไดนามิกของโปรตีน P450 2C5 เมื่อผูกพัน diclofenac แต่ยับยั้งผูก
ที่แสดงโดยโครงสร้างผลึกล่าสุดของ Cyp51 (Po- ในสองทิศทางโดยไม่มีการเปลี่ยนแปลง ในการใช้งานเว็บไซต์
และฝุ่น al., 2004b ปัญหาของโครงสร้างแบบนี้) (ตะวันตก et al, 2003;. 1NR6, 1N6B) เมื่อเร็ว ๆ นี้มีความละเอียดสูง
โครงสร้างผลึกของมนุษย์ P450s 2C8, 2C9 และ
P450s มีทุกที่ ตัวอย่างที่สำคัญคือ Cyp51 เป็น 3A4 ได้เปิดเผยรัฐ dimeric ของเอนไซม์เป็น
P450 พบในสิ่งมีชีวิตจากสหราชอาณาจักรทั้งหมดของชีวิต ในการนี้โมเลกุล effector ติดกับดักการเปลี่ยนแปลงขนาดใหญ่ในการใช้งานเว็บไซต์
ปัญหาของโครงสร้าง LM Podust และเพื่อนร่วมงานอธิบายปริมาณและการปรับปรุงใหม่ของขดลวดองค์ประกอบและ
โครงสร้างผลึกของ Cyp51 ซึ่งเป็นส่วนสำคัญของลูปรอบการใช้งานเว็บไซต์ (Yano, et al 2004;
เอนไซม์ยังคงวุ่นวายอยู่กับการมีผลผูกพันตั้งต้น 1PQ2, 1R9O, 1TQN)..
ผลที่ได้นี้จะขยายขอบเขตของโครงสร้าง diver- Podust et al, (2004b) อธิบายโครงสร้างของ Cyp51
จากเชื้อวัณโรคเป็นสารตั้งต้น Sity ฟรีสังเกตเอนไซม์โดดเด่นเหล่านี้ ที่เอนไซม์และในที่ซับซ้อนที่มีอนาล็อก lanosterol es- เวลาเดียวกันผลให้ข้อมูลเชิงลึก TRIOL ท้าทาย การสังเคราะห์คอเลสเตอรอลและฮอร์โมนเตียรอยด์สำหรับการออกแบบยาเสพติดกำหนดเป้าหมาย P450 นี้เงินเป็นสีส้มที่ทำให้เกิดโรคเฉพาะทางกำจัดออกซิเดชันของ 14? -methyl ganisms จากกลุ่มผู้นำซึ่งเป็น lanosterol ในยีสต์ Cytochrome P450s กระตุ้น monooxygenation ของและสัตว์และต้อง Cyp51 estriol พื้นผิวที่ไม่ชอบน้ำที่ซับซ้อนใช้ปัจจัย heme, O2, อนุญาตให้ติดต่อไปยังตกค้างถูกแมปภายในเทียบเท่าการใช้งานและลดลงจากโปรตีนเสริม เว็บไซต์และมีความสัมพันธ์กับสารตกค้างในป่าสงวน 59 ปฏิกิริยา Cyp51 เร่งปฏิกิริยาที่มีความหลากหลายและรวมถึงลำดับ aliphatic จากเลี้ยงลูกด้วยนม, ปลา, พืชเชื้อราและ hydroxylations bacte- และมีกลิ่นหอม, epoxidations และ RIA dealkyl- บัญชีนี้สำหรับการเลือกของ Cyp51 ไปยัง ations กว่า 3700 ยีน cytochrome P450 ได้รับหนึ่งในสี่ของพื้นผิวที่แตกต่างกันเตียรอยด์ นอกจากที่ระบุไว้ในแบคทีเรียพืชเชื้อราและยูคาริโอที่ต่ำกว่าโครงสร้างเปิดเผยความผิดปกติในวง BC และ C เกลียวและสัตว์; มียีน 57 และ 58 ในกรณีที่ไม่มี pseudogenes ของพื้นผิว กลุ่มเหล่านี้กลายเป็นในจีโนมมนุษย์ (เนลสัน et al., 2004) เกี่ยวกับการสั่งซื้อหนึ่งเมื่อมีผลผูกพันยับยั้ง (Podust et al, 2001;. ที่สามของการเลี้ยงลูกด้วยนม P450s เร่งขั้นตอนที่ระบุใน 1EA1, 1E9X) (รูปที่ 1B) แต่ยังคงอยู่อย่างมีนัยสำคัญการสังเคราะห์ disor- ของฮอร์โมนสเตียรอยคอเลสเตอรอล dered prostan- เมื่อ มีผลผูกพันสารตั้งต้น steroidal (. Podust et OIDs และน้ำดีกรดส่วนที่เหลือมีส่วนร่วมในอัล, 2004b. 1H5Z, 1X8V) หนึ่งผลคือว่า catabolism ของสารภายนอกรวมทั้งฮีมไขมันและเว็บไซต์ที่ใช้งานอยู่ใน Cyp51 มีการสัมผัสกรดพื้นผิวและเตียรอยด์และในการย่อยสลายของการเข้าถึงจากภายนอกจากมุมฉากทิศทางที่จะว่าในสารประกอบอื่น ๆ รวมทั้งยาเสพติดและสารก่อมะเร็ง ในวง P450s ภูมิภาคเหล่านี้เป็นของคอก P450 ยังไม่ได้รับ Trast ไป P450s ชีวสังเคราะห์ซึ่งมีความเฉพาะเจาะจงสูงสังเกตที่จะให้เป็นระเบียบอย่างกว้างขวางจนถึงขณะนี้ สำหรับพื้นผิวของพวกเขา, ยาเสพติดเอนไซม์เมแทบอ oxi- แต่ห่วง BC และเกลียว C ได้รับการปฏิบัติที่จะ Dize สารประกอบทางเคมีที่มีความหลากหลายและยังแสดงผลได้รับการปรับปรุงใหม่อย่างกว้างขวางใน "เปิด" เมื่อเทียบกับการทำเครื่องหมายและ regio- stereoselectivity พื้นผิว selectiv- ยับยั้งผูกพัน "ปิด" รูปแบบของ P450 2B4 (สกอตต์และ ity ใน P450s เหล่านี้มีผลต่อการรับรู้ความสามารถและอัพัฒนา 2004. 1PO5, 1SUO) (รูปที่ 1B) นอกจากนี้ ment B อยู่ติดกันของยาเสพติดใหม่