Therapeutic targeting of osteosarco

Therapeutic targeting of osteosarcoma stem cells
CSCs exploit various mechanisms to deregulate apoptotic signaling pathways, including the ability to enter quiescence and slow the rate of proliferation [86]. This can be combined with overexpression of ABC drug efflux transporters to enhance chemoresistance [87]. Inhibition of drug efflux transporters was found to enhance cellular uptake of doxorubicin and initiate apoptosis in OSCs; whereas, efflux activity of drug transporters P-glycoprotein and breast-cancer related proteins facilitated OSCs entering quiescence through activation of anti-apoptotic mediators Bcl-2 and Bcl-xL, downregulation of Bak, and caspase-3/7 inactivation [88]. The anticancer agent salinomycin has been shown to be an effective inhibitor of OSCs in vivo and in vitro. Salinomycin inhibited expressions of Oct4 and Sox2 and suppressed the sphere-forming capacity and chemoresistance in OSCs without severe side effects. Salinomycin can inhibit Wnt pathway activity suggesting the involvement of Wnt/β-catenin signaling [34]. Bufalin is the active component in the Chinese medicine Chan Su. Bufalin treatment of immunodeficient mice and OSCs derived from the MG63 cell line resulted in their inability to differentiate. Further investigation revealed the expression of stem cell markers CD133 and Oct4. Treatment with bufalin also inhibited sphere forming and proliferation in these cells [25].

Signaling pathways associated with OSC niche functions may present novel targets for the treatment of osteosarcoma: studies have shown that the Hedgehog and Notch pathways participate in the perivascular niche; and VEGF/VEGFR and SDF-1/CXCR4 contributed to angiogenesis and reprograming of endothelial cells in the GSC niche. Conversely, anti-VEGF and CXCR4 could suppress tumor angiogenesis and may break down the perivascular niche.

TSSC3 is an imprinting gene that is primarily regulated by methylation. As reported above, expression of TSSC3 was found to be significantly lower in OSCs than in differentiated osteosarcoma cells; conversely overexpression of TSSC3 could increase apoptosis and inhibit drug resistance in OSCs [35]. These findings suggest that TSSC3 expression in osteosarcoma could be targeted by demethylation drugs. MST312 [53] and caffeine are telomerase and DNA repair inhibitors, respectively, suggesting they may also be candidates for OSC-targeted therapies [13]. Telomerase is partially responsible for immortalization in malignant tumor cells, and elevated telomerase activity has been implicated in self-renewal and chemoresistance in OSCs [89]; caffeine enhanced the efficacy of doxorubicin and cisplatin, indicating that drug resistance in sarcosphere cells was related to an efficient DNA repair capacity in OSCs. Other potential therapeutic agents for TSC (Tumor stem cells) ablation in osteosarcoma include the epigenetic regulator (5-azacytidine), anti-microtubule drug (vincristine) and telomerase inhibitor (RHPS4) [55].

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

กำหนดเป้าหมาย osteosarcoma สเต็มเซลล์บำบัดCSCs ใช้กลไกต่าง ๆ เพื่อ deregulate apoptotic ตามปกติมนต์ รวมถึงความสามารถใน การป้อน quiescence ช้าอัตราการงอก [86] นี้สามารถใช้ร่วมกับ overexpression ของ ABC ยา efflux ผู้เพิ่ม chemoresistance [87] ยับยั้งการเปลี่ยนยา efflux ผู้พบเพิ่มดูดซับเซลล์ของ doxorubicin และเริ่ม apoptosis ใน OSCs ในขณะที่ เกี่ยวข้อง efflux กิจกรรมของผู้ยาพีไกลโคโปรตีนและมะเร็งเต้านม โปรตีนอำนวย OSCs ป้อน quiescence ผ่านเปิดใช้งานของ apoptotic ต้านอักเสบ Bcl 2 และ Bcl-xL, downregulation บัค และยกเลิกการเรียก caspase-3/7 [88] ได้รับการแสดง salinomycin anticancer แทนเป็น ผลที่มีประสิทธิภาพของ OSCs ในสัตว์ทดลอง และเพาะเลี้ยง Salinomycin ห้ามนิพจน์ของ Oct4 และ Sox2 และระงับการขึ้นรูปทรงกลมความจุและ chemoresistance ใน OSCs โดยไม่มีผลข้างเคียงที่รุนแรง Salinomycin สามารถยับยั้งกิจกรรมทางเดิน Wnt แนะนำเกี่ยวข้อง Wnt/β-catenin ตามปกติ [34] Bufalin เป็นส่วนประกอบใช้ในยาจีน Chan Su รักษา Bufalin ของหนู immunodeficient และ OSCs มา MG63 บรรทัดเซลล์ส่งผลให้ไม่สามารถแยกความแตกต่าง ตรวจสอบการเปิดเผยค่าของเซลล์ต้นกำเนิดเครื่องหมาย CD133 และ Oct4 รักษา ด้วย bufalin ห้ามขึ้นรูปทรงกลมและแพร่หลายในเซลล์เหล่านี้ [25]สัญญาณหลักที่เกี่ยวข้องกับฟังก์ชันโพรง OSC อาจแสดงเป้าหมายของ osteosarcoma นวนิยาย: ศึกษาแสดงให้เห็นว่า มนต์ Hedgehog และบากร่วมในโพรง perivascular และ VEGF/VEGFR และสตางค์-1/CXCR4 ส่วน angiogenesis และ reprograming ของเซลล์บุผนังหลอดเลือดในโพรง GSC ในทางกลับกัน anti VEGF และ CXCR4 สามารถระงับ angiogenesis เนื้องอก และอาจแบ่งโพรง perivascularTSSC3 เป็นการยีน imprinting ซึ่งกำหนดเป็นหลัก โดยปรับ ตามรายงานข้างต้น ของ TSSC3 พบต่ำอย่างมีนัยสำคัญใน OSCs กว่าใน osteosarcoma สังเกตเซลล์ ในทางกลับกัน overexpression ของ TSSC3 สามารถเพิ่ม apoptosis และขัดขวางการต้านทานยาใน OSCs [35] ผลการวิจัยเหล่านี้แนะนำว่า นิพจน์ TSSC3 ใน osteosarcoma อาจเป็นเป้าหมาย โดย demethylation ยา MST312 [53] และคาเฟอีน telomerase และ inhibitors ซ่อมแซมดีเอ็นเอ ตามลำดับ การแนะนำพวกเขาอาจเป็นคนรักษาเป้าหมายของ OSC [13] Telomerase เป็นบางส่วนชอบ immortalization ในเซลล์งอก และ telomerase ยกระดับกิจกรรมมีการเกี่ยวข้องในการต่ออายุตนเองและ chemoresistance ใน OSCs [89]; คาเฟอีนเพิ่มประสิทธิภาพของ doxorubicin และ cisplatin ระบุที่ต้านทานยาใน sarcosphere เซลล์เกี่ยวข้องกับกำลังซ่อมแซมดีเอ็นเอที่มีประสิทธิภาพใน OSCs ตัวแทนยาอื่น ๆ อาจเกิดขึ้นสำหรับจี้ TSC (เซลล์ต้นกำเนิดเนื้องอก) ใน osteosarcoma มี epigenetic ควบคุม (5-azacytidine), ไมโครทิวบูลที่ต่อต้านยาเสพติด (vincristine) และสารยับยั้ง telomerase (RHPS4) [55]

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

กำหนดเป้าหมายในการรักษาของเซลล์ต้นกำเนิด osteosarcoma
CSCS ใช้ประโยชน์จากกลไกต่างๆเพื่อกฎเส้นทางการส่งสัญญาณ apoptotic รวมทั้งความสามารถในการที่จะเข้าสู่ความสงบและชะลออัตราการแพร่กระจาย [86] นี้สามารถใช้ร่วมกับแสดงออกของเอบีซียาขนส่งไหลเพื่อเพิ่ม chemoresistance [87] ยับยั้งการไหลของยาเสพติดก็พบว่าการขนส่งเพื่อเพิ่มการดูดซึมของเซลล์ doxorubicin และเริ่มต้นการตายของเซลล์ใน OSCs; ในขณะที่กิจกรรมการไหลของการขนส่งยาเสพติด P-ไกลโคโปรตีนและโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งเต้านมการอำนวยความสะดวก OSCs เข้าสู่ความสงบผ่านการใช้งานของผู้ไกล่เกลี่ยต่อต้าน apoptotic Bcl-2 และ Bcl-XL, downregulation ของบากและ caspase-3/7 ใช้งาน [88] ตัวแทน Salinomycin ต้านมะเร็งได้รับการแสดงที่จะเป็นตัวยับยั้งที่มีประสิทธิภาพของ OSCs ในร่างกายและในหลอดทดลอง Salinomycin ยับยั้งการแสดงออกของความ Oct4 และ Sox2 และปราบปรามความจุกลมขึ้นรูปและ chemoresistance ใน OSCs โดยไม่มีผลข้างเคียงที่รุนแรง Salinomycin สามารถยับยั้งกิจกรรมเดิน Wnt บอกมีส่วนร่วมของ Wnt / β-catenin สัญญาณ [34] Bufalin เป็นส่วนประกอบที่ใช้งานในการแพทย์แผนจีนจันซู การรักษา Bufalin ของหนูที่ไม่มีภูมิคุ้มกันโรคเพียงพอและ OSCs มาจากสายพันธุ์ของเซลล์ MG63 ส่งผลให้ไม่สามารถที่จะแยกความแตกต่าง การตรวจสอบเพิ่มเติมพบการแสดงออกของตัวบ่งชี้เซลล์ต้นกำเนิดและ CD133 Oct4 การรักษาด้วย bufalin ยังทรงกลมยับยั้งการขึ้นรูปและการแพร่กระจายในเซลล์เหล่านี้ [25]. เส้นทางการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับฟังก์ชั่นเฉพาะล์อาจมีเป้าหมายใหม่สำหรับการรักษา osteosarcoma: การศึกษาได้แสดงให้เห็นว่าเม่นและเส้นทางรอยมีส่วนร่วมในช่อง perivascular; และ VEGF / VEGFR และ SDF-1 / CXCR4 ส่วนร่วมกับเจเนซิสและ reprograming ของเซลล์บุผนังหลอดเลือดในช่อง GSC ตรงกันข้ามต่อต้าน VEGF และ CXCR4 สามารถปราบปราม angiogenesis เนื้องอกและอาจทำลายลงช่อง perivascular. TSSC3 เป็นยีนประทับที่ถูกควบคุมเป็นหลักโดย methylation ตามที่ได้รายงานข้างต้นการแสดงออกของ TSSC3 พบว่ามีนัยสำคัญลดลงใน OSCs แตกต่างกว่าในเซลล์ osteosarcoma; ตรงกันข้ามแสดงออกของ TSSC3 สามารถเพิ่มการตายของเซลล์และยับยั้งการดื้อยาใน OSCs [35] การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าการแสดงออกใน TSSC3 osteosarcoma อาจจะมีการกำหนดเป้าหมายโดยยาเสพติด demethylation MST312 [53] และคาเฟอีนเป็นสารยับยั้งดีเอ็นเอและซ่อมแซมดีเอ็นเอตามลำดับแสดงให้เห็นว่าพวกเขาอาจจะเป็นผู้สมัครสำหรับการบำบัด OSC การกำหนดเป้าหมาย [13] ดีเอ็นเอเป็นเพียงบางส่วนที่รับผิดชอบในการ immortalization ในเซลล์เนื้องอกมะเร็งและกิจกรรมดีเอ็นเอสูงได้รับการที่เกี่ยวข้องในการต่ออายุตนเองและ chemoresistance ใน OSCs [89] คาเฟอีนที่เพิ่มประสิทธิภาพของ doxorubicin และ cisplatin แสดงให้เห็นว่าการดื้อยาในเซลล์ sarcosphere ที่เกี่ยวข้องกับความจุซ่อมแซมดีเอ็นเอที่มีประสิทธิภาพใน OSCs ตัวแทนการรักษาอื่น ๆ ที่มีศักยภาพสำหรับทีเอสซี (เซลล์ต้นกำเนิดมะเร็ง) การระเหยใน osteosarcoma รวมถึงการควบคุม epigenetic (5 azacytidine) ยาต้าน microtubule (vincristine) และยับยั้งดีเอ็นเอ (RHPS4) [55]

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

การกำหนดเป้าหมายของ Osteosarcoma สเต็มเซลล์
cscs ขูดรีด กลไกต่าง ๆที่จะเลิกกฎในกลุ่มที่มีสัญญาณเซลล์ รวมถึงความสามารถในการระบุการเงียบสงบ และลดอัตราการงอก [ 86 ] นี้สามารถถูกรวม ด้วย overexpression ของ ABC transporters ยา การเพิ่ม chemoresistance [ 87 ]การยับยั้งการขนย้ายยาเสพติด พบว่า เพิ่มการดูดซึมของเซลล์ของ doxorubicin และเริ่มต้นเกิดใน oscs ; ในขณะที่การกิจกรรมของตัวยา และมะเร็งเต้านมเกี่ยวข้องกับโปรตีนพีเกิด oscs ป้อนผ่านการไกล่เกลี่ยกันในกลุ่มที่มีการหยุดการเจริญเติบโตชั่วคราว bcl-2 และ BCL XL downregulation ของบาค และการศึกษาลักษณะ / 7 ใช้งาน [ 88 ]ตัวแทนต้านมะเร็งซาลิโนมัยซินได้รับการแสดงที่จะมีประสิทธิภาพในการยับยั้ง oscs ชนิดหลอด ซาลิโนมัยซินยับยั้งการแสดงออกของ oct4 sox2 และเก็บกดและทรงกลมรูปความจุและ chemoresistance ใน oscs โดยไม่มีผลข้างเคียงที่รุนแรง ซาลิโนมัยซินสามารถยับยั้งกิจกรรมแนะนำช่อง WNT เส้นทางการส่งสัญญาณช่อง WNT / บีตา - catenin [ 34 ]bufalin เป็นส่วนประกอบที่ใช้ในยาจีน ชานซู bufalin รักษาของหนูและ immunodeficient oscs มาจาก mg63 ไพรทีทำให้ตนไม่สามารถแยกแยะได้ การสอบสวนเพิ่มเติมพบการแสดงออกของเซลล์ต้นกำเนิดและเครื่องหมาย cd133 oct4 . การรักษาด้วย bufalin ยังยับยั้งการสร้างและการแบ่งตัวในเซลล์ [ 25 ] เหล่านี้

ทรงกลมสัญญาณเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับฟังก์ชันโพรง OSC อาจเสนอเป้าหมายใหม่สำหรับการรักษาของ Osteosarcoma : มีการศึกษาแสดงให้เห็นว่าเม่นและรอยทางเดินเข้าโพรง perivascular ; และการศึกษาและ / vegfr sdf-1 / cxcr4 ส่วนเจเนซิส reprograming ของเยื่อและเซลล์ใน GSC โพรง ในทางกลับกันการศึกษา cxcr4 สามารถยับยั้งและป้องกันเนื้องอกเจเนซิสและอาจทำลายลงโพรง perivascular

tssc3 เป็นยีนที่ควบคุมโดย imprinting เป็นหลักจาก . ตามรายงานข้างต้น การแสดงออกของ tssc3 พบต่ำกว่าใน oscs มากกว่าในเซลล์ differentiated Osteosarcoma ในทางกลับกัน overexpression ของ tssc3 สามารถเพิ่มเซลล์และยับยั้งการดื้อยาใน oscs [ 35 ]