Patients who had no unacceptable si

Patients who had no unacceptable side effects
of the target doses of the two study medications
were randomly assigned in a 1:1 ratio to doubleblind
treatment with either enalapril (at a dose
of 10 mg twice daily) or LCZ696 (at a dose of
200 mg twice daily) with the use of a computerized
randomization system involving concealed
study-group assignments. Patients were evaluated
every 2 to 8 weeks during the first 4 months of
double-blind therapy and every 4 months thereafter.
The dose of the study drug could be reduced
in patients who had unacceptable side effects at
target doses.

Statistical Analysis
We estimated that the annual rate of the primary
end point would be 14.5% and the rate of death
from cardiovascular causes would be 7.0% in the
enalapril group. Calculation of the sample size was
based on mortality from cardiovascular causes. We
estimated that we would need to follow approximately
8000 patients for 34 months, with 1229
deaths from cardiovascular causes, to provide
the study with a power of 80% to detect a relative
reduction of 15% in the risk of death from cardiovascular
causes in the LCZ696 group, at an
overall two-sided alpha level of 0.05. On the basis
of these calculations, we estimated that the primary
end point would occur in 2410 patients,
which would provide a power of 97% to detect a
15% reduction in the risk of this outcome.
The data and safety monitoring committee specified that three interim efficacy analyses
should be conducted after the accrual of one
third, one half, and two thirds of the events, and
the statistical stopping guideline for a compelling
benefit required a one-sided nominal P value
of less than 0.0001 at the first analysis and less
than 0.001 at the second and third analyses in
favor of LCZ696 for both death from cardiovascular
causes and the primary end point. On
March 28, 2014, at the third interim analysis
(after enrollment had been completed), the committee
informed the two coprincipal investigators
that the prespecified stopping boundary for
an overwhelming benefit had been crossed. The executive committee voted to stop the trial and
selected March 31, 2014, as the cutoff date for
all efficacy analyses; the sponsor accepted this
decision.
We included data from all patients who had
undergone a valid randomization in the analyses
of the primary and secondary outcomes, according
to the intention-to-treat principle. A sequentially
rejective procedure was used for analysis of
the secondary efficacy end points, with the first
two secondary end points at the highest level of
the testing sequence. (For details, see the statistical
analysis plan in the Supplementary Appendix.)
Time-to-event data were evaluated with the use of Kaplan–Meier estimates and Cox proportionalhazards
models, with treatment and region as
fixed-effect factors; hazard ratios, 95% confidence
intervals, and two-sided P values were
calculated with the use of the Cox models. We
assessed the consistency of the treatment effect
among 18 prespecified subgroups and used a
repeated-measures covariance model to evaluate
the KCCQ score, with baseline values, study
group, region, study visit, and the interaction
between study visit and study group as covariates;
a score of zero was used for patients who
had died. We used Fisher’s exact test to compare
rates of adverse events. Data on symptomatic
hypotension, worsening renal function, hyperkalemia,
cough, and angioedema were collected
prospectively as events of interest.

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ผู้ป่วยที่ไม่มีผลข้างเคียงที่ไม่เป็นที่ยอมรับ
ของปริมาณเป้าหมายของทั้งสองยาการศึกษา
ได้รับการสุ่มในอัตราส่วน 1: 1 ถึง doubleblind
การรักษามีทั้ง enalapril (ที่ปริมาณ
10 มิลลิกรัมวันละสองครั้ง) หรือ LCZ696 (ขนาดของ
200 มิลลิกรัม วันละสองครั้ง) ที่มีการใช้คอมพิวเตอร์
ระบบสุ่มปกปิดที่เกี่ยวข้องกับ
การมอบหมายงานการศึกษากลุ่ม ผู้ป่วยที่ได้รับการประเมิน
ทุก 2-8 สัปดาห์ในช่วง 4 เดือนแรกของ
การบำบัดแบบ double-blind และทุก 4 เดือนหลังจากนั้น.
ปริมาณของยาเสพติดการศึกษาอาจจะลดลง
ในผู้ป่วยที่มีผลข้างเคียงที่ยอมรับไม่ได้ใน
ปริมาณเป้าหมาย. การวิเคราะห์ทางสถิติเราคาดการณ์ว่า อัตราประจำปีของหลักจุดสิ้นสุดจะเป็น 14.5% และอัตราการตายจากโรคหลอดเลือดหัวใจจะเป็น 7.0% ในกลุ่ม enalapril การคำนวณขนาดของกลุ่มตัวอย่างที่ถูกขึ้นอยู่กับอัตราการตายจากโรคหลอดเลือดหัวใจ เราคาดว่าเราจะต้องปฏิบัติตามโดยประมาณผู้ป่วย 8000 สำหรับ 34 เดือนกับ 1229 การเสียชีวิตจากโรคหลอดเลือดหัวใจเพื่อให้การศึกษามีอำนาจในการ 80% ในการตรวจสอบญาติลดลง 15% ในความเสี่ยงของการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือดเป็นสาเหตุใน กลุ่ม LCZ696, ที่โดยรวมระดับอัลฟาสองด้าน 0.05 บนพื้นฐานของการคำนวณเหล่านี้เราคาดว่าถึงหลักจุดสิ้นสุดจะเกิดขึ้นในผู้ป่วยที่ 2410 ซึ่งจะให้พลังงาน 97% ในการตรวจสอบที่ลดลง 15% ในความเสี่ยงของผลนี้. ข้อมูลและการตรวจสอบความปลอดภัยของคณะกรรมการระบุว่าสาม การวิเคราะห์ประสิทธิภาพระหว่างกาลควรจะดำเนินการหลังจากที่คงค้างของหนึ่งในสามครึ่งหนึ่งและสองในสามของเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นและแนวทางการหยุดสถิติที่น่าสนใจผลประโยชน์ต้องมีค่า P ด้านเดียวที่ระบุน้อยกว่า 0.0001 ในการวิเคราะห์ครั้งแรกและน้อยกว่า 0.001 ที่วิเคราะห์สองและสามในความโปรดปรานของ LCZ696 สำหรับการตายจากโรคหัวใจและหลอดเลือดทั้งสาเหตุและจุดสิ้นสุดหลัก เมื่อวันที่28 มีนาคม 2014 ในการวิเคราะห์ระหว่างกาลที่สาม(หลังจากลงทะเบียนเสร็จสมบูรณ์) คณะกรรมการได้แจ้งต่อที่สองนักวิจัย coprincipal ว่าเขตแดนหยุด prespecified สำหรับผลประโยชน์ที่ได้รับอย่างท่วมท้นข้าม คณะกรรมการบริหารมีมติให้หยุดการพิจารณาคดีและการคัดเลือก 31 มีนาคม 2014 เป็นวันที่ตัดสำหรับการรับรู้ความสามารถวิเคราะห์ทั้งหมด; สปอนเซอร์ได้รับการยอมรับนี้การตัดสินใจ. เรารวมข้อมูลจากผู้ป่วยทุกรายที่ได้รับการสุ่มที่ถูกต้องในการวิเคราะห์ของผลประถมศึกษาและมัธยมศึกษาตามหลักการความตั้งใจต่อการรักษา ลำดับขั้นตอนการ rejective ถูกนำมาใช้สำหรับการวิเคราะห์จุดสิ้นสุดประสิทธิภาพรองกับครั้งแรกที่สองจุดสิ้นสุดรองที่ระดับสูงสุดของการลำดับการทดสอบ (สำหรับรายละเอียดโปรดดูที่สถิติแผนวิเคราะห์ในภาคผนวกเสริม.) ข้อมูลระยะเวลาในการจัดกิจกรรมที่ได้รับการประเมินที่มีการใช้ประมาณการ Kaplan-Meier และ Cox proportionalhazards รุ่นกับการรักษาและในภูมิภาคเป็นปัจจัยคงมีผลบังคับใช้ อัตราส่วนอันตรายจากความเชื่อมั่น 95% ช่วงเวลาและค่า P สองด้านถูกคำนวณกับการใช้งานในรูปแบบที่คอคส์ เราประเมินความสอดคล้องของผลการรักษาที่หมู่ 18 กลุ่มย่อย prespecified และใช้มาตรการซ้ำรูปแบบความแปรปรวนในการประเมินคะแนน KCCQ กับค่าพื้นฐานการศึกษากลุ่มภูมิภาคศึกษาดูงานและการมีปฏิสัมพันธ์ระหว่างศึกษาดูงานและกลุ่มการศึกษาเป็นตัวแปร; คะแนนของศูนย์ถูกนำมาใช้สำหรับผู้ป่วยที่เสียชีวิต เราใช้การทดสอบที่แน่นอนฟิชเชอร์เพื่อเปรียบเทียบอัตราเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ ข้อมูลเกี่ยวกับอาการความดันโลหิตต่ำเลวลงการทำงานของไต, ภาวะโพแทสเซียมสูง, ไอและ angioedema ถูกเก็บทันทีกับเหตุการณ์ที่น่าสนใจ

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ผู้ป่วยที่ไม่มีผลข้างเคียง ยอมรับไม่ได้ของเป้าหมาย ( สองการศึกษาโรคมีวัตถุประสงค์ในอัตรา 1 : 1 เพื่อ doubleblindการรักษาด้วยยา ( ที่รังสี10 มก. วันละสองครั้ง ) หรือ lcz696 ( ยาใน200 มก. วันละสองครั้ง ) ด้วยการใช้คอมพิวเตอร์ที่เกี่ยวข้องกับระบบการสุ่มปกปิดงานกลุ่มศึกษา ผู้ป่วย ได้แก่ทุก 2 ถึง 8 สัปดาห์ ในช่วง 4 เดือนแรกที่สำคัญ การรักษา และทุก 4 เดือนหลังจากนั้นการศึกษาปริมาณของยาอาจจะลดลงในผู้ป่วยที่ไม่ได้มีผลข้างเคียงที่ขนาดของเป้าหมายสถิติที่ใช้ในการวิเคราะห์ข้อมูลเราคาดว่าอัตราการประจำปีของหลักจุดยุติจะเป็น 14.5 % และอัตราตายจากสาเหตุโรคหัวใจและหลอดเลือดจะ 7.0 % ในในกลุ่ม การคำนวณขนาดตัวอย่างจากการตายจากสาเหตุหัวใจและหลอดเลือด เราประมาณว่า เราคงจะต้องติดตามประมาณ8 เดือนกับผู้ป่วย 34 , 774สาเหตุการตายจากโรคหัวใจและหลอดเลือด , เพื่อให้การศึกษากับพลังงาน 80% พบญาติลด 15 % ในความเสี่ยงของการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือดสาเหตุในกลุ่ม lcz696 ณโดยรวมสองบริษัท ที่ระดับ 0.05 บนพื้นฐานการคำนวณเหล่านี้ เราคาดว่า ประถมศึกษาจุดยุติจะเกิดขึ้นใน 2410 ผู้ป่วยซึ่งจะช่วยให้พลังของ 97% พบลด 15% ในความเสี่ยงของผลนี้ข้อมูลและการตรวจสอบคณะกรรมการความปลอดภัยฯ ที่ระบุว่า การวิเคราะห์ประสิทธิภาพสามชั่วคราวควรใช้หลังจากรับรู้หนึ่งสามครึ่งเดียว และสองในสามของเหตุการณ์และสถิติการหยุดแนวทางที่น่าสนใจต้องระบุค่า P ผลประโยชน์ฝ่ายเดียวน้อยกว่า 0.0001 ในการวิเคราะห์ครั้งแรก และน้อยกว่า 0.001 ในการวิเคราะห์ที่สองและสามในความโปรดปรานของ lcz696 ทั้งการตายจากโรคหัวใจและหลอดเลือดสาเหตุและจุดยุติปฐมภูมิ บน28 มีนาคม 2014 ที่หูหนู 3( หลังจากสมัครได้เสร็จ ) , คณะกรรมการแจ้งสอง coprincipal พนักงานสอบสวนที่จรหยุดขอบเขตเป็นประโยชน์ท่วมท้นได้ข้าม คณะกรรมการบริหารลงมติให้หยุดก่อน และเลือกวันที่ 31 มีนาคม 2014 เป็นทางลัดวันที่วิเคราะห์ประสิทธิภาพ ; สนับสนุนการยอมรับนี้การตัดสินใจเรารวมข้อมูลจากผู้ป่วยที่มีระดับที่ใช้ในการวิเคราะห์ของระดับประถมศึกษาและมัธยมศึกษา ตามกับความตั้งใจในการรักษาหลัก ที่โดดเด่นขั้นตอนการปฏิเสธวิเคราะห์ของรองประสิทธิภาพจุดสิ้นสุด กับแรกโรงเรียนมัธยมสองจุดสิ้นสุดในระดับสูงสุดของการทดสอบลำดับ ( รายละเอียดดูที่สถิติการวิเคราะห์แผนในภาคผนวกเสริม )เวลาข้อมูลเหตุการณ์เพื่อใช้สำหรับประเมินและ Cox proportionalhazards Kaplan ไมเออร์รูปแบบกับการรักษาและภูมิภาคปัจจัยที่มีผลต่ออัตราส่วนคงที่ ; อันตราย , ความเชื่อมั่น 95%ช่วงเวลาและสองค่า pคำนวณกับการใช้งานของ Cox รุ่น เราความสอดคล้องของผลการประเมิน การรักษาระหว่าง 18 และจรใช้กลุ่มย่อยความแปรปรวนแบบวัดซ้ำเพื่อประเมินการ kccq คะแนนกับค่าพื้นฐาน การศึกษากลุ่ม , ศึกษาดูงานภาคตะวันออก และปฏิสัมพันธ์ระหว่างเยี่ยมชมศึกษาและกลุ่มความรู้ ;คะแนนศูนย์ที่ใช้สำหรับผู้ป่วยที่ได้ตายไปแล้ว เราใช้ของ Fisher Exact Test เพื่อเปรียบเทียบราคาของเหตุการณ์ที่ไม่พึงประสงค์ ข้อมูล อาการความดันโลหิตต่ำลงฟังก์ชันไต ภาวะโพแทสเซียมในเลือดสูง , ,ไอ และก่อนอาหารเย็น ศึกษาการเป็นเหตุการณ์ที่น่าสนใจ