Generalized Regulation of Protein S

Generalized Regulation of Protein Synthesis by Iron in Erythroid Cells
In addition to the regulation of the synthesis of individual proteins by iron, erythroid cells also contain a mechanism for a generalized adaptive response to iron deficiency. This response is affected by the heme-regulated inhibitor kinase (HRI) belonging to a class of kinases activated by cellular stress, including nutrient deprivation, viral infection, and endoplasmic reticulum stress (Chen 2007). During iron deficiency as heme concentrations drop, heme dissociates from HRI, causing it to undergo specific autophosphorylation to become a catalytically active kinase targeting the α subunit of eukaryotic translational initiation factor 2 (eIF2α). Activated HRI inhibits translational initiation by phoshorylating eIF2α. Not all protein synthesis is inhibited however, as activated HRI may promote the synthesis of transcription factors that are protective during iron-deficient erythropoiesis (Liu et al. 2008). A priori, it is not obvious how iron deficiency results in the production of smaller, less-hemoglobinized erythrocytes rather than fewer normally sized and hemoglobinized cells. Studies with HRI-deficient mice showed that HRI protects erythroid precursors from apoptosis induced by excessive production of globin chains and contributes to the microcytosis and hypochromia seen in iron deficiency, erythropoietic protoporphyria, and β-thalassemia.
Iron and Hypoxia Sensing
The hypoxia-sensing pathway may also contribute to cellular iron homeostasis. Prolyl and asparaginyl hydroxylases, which inactivate the HIF transcription factors, are not only sensitive to oxygen tension but also to iron concentrations because they use iron as a catalytic cofactor. In support of the potential role of HIF in iron regulation, tissue-specific deletion of HIF2α in mouse enterocytes decreased intestinal iron absorption as well as the expression of DMT1 in enterocytes (Mastrogiannaki et al. 2009). HIF2α bound to the DMT1 promoter and transactivated it. The broader physiologic function of HIF in cellular iron homeostasis still remains to be established and may vary in different tissues depending on oxygen tension and other factors.
Previous SectionNext Section
SYSTEMIC IRON HOMEOSTASIS
The Central Role of Hepcidin
Systemic iron homeostasis encompasses the regulatory circuitry that controls the absorption of dietary iron, the concentration of iron in extracellular fluid and blood plasma, and the release of iron from macrophages involved in iron recycling and from iron-storing hepatocytes. It now appears that there is a single systemic regulator of iron, the hepatic peptide hormone hepcidin. The hormone inhibits iron delivery to plasma and extracellular fluid thereby controlling the concentration of iron in plasma. Hepcidin inhibits the transfer of dietary iron from duodenal enterocytes to plasma, the release of recycled iron from macrophages to plasma, and the release of stored iron from hepatocytes (Fig. 2). Fetal hepcidin inhibits the transfer of maternal iron across the placenta to the fetal circulation. At the molecular level, hepcidin acts by binding to its receptor, ferroportin, and causing its endocytosis and proteolysis, which results in decreased iron release from cells to plasma and extracellular fluid. Ferroportin is found at very low concentrations in most cell types but much higher amounts in professional iron-transporting tissues, including the duodenal enterocytes and splenic macrophages. Intermediate concentrations of ferroportin are detectable in hepatocytes.

View larger version:
In this page
In a new window
Download as PowerPoint Slide
Figure 2.
Iron homeostasis. Through membrane ferroportin (Fpn), iron flows into plasma (pale blue arrows) from duodenal enterocytes, iron-storing hepatocytes, and iron-recycling macrophages predominantly in the spleen. Iron-transferrin (Fe-Tf) is mostly delivered to the marrow (pale blue arrow) where iron is incorporated into erythrocyte hemoglobin (red). When the erythrocytes live out their lifespan (normally 120 d in humans), their hemoglobin and heme are degraded in the macrophages, mostly in the spleen, and iron is returned into the plasma iron pool. Hepatocytes secrete hepcidin under the control of stimulatory signals that reflect liver iron stores and plasma iron concentrations (blue), inhibitory signals reflecting erythropoietic activity (red), and inflammatory cytokines (green). Hepcidin causes the degradation of Fpn and thereby inhibits iron delivery to plasma and the erythropoietic bone marrow.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

การตั้งค่าทั่วไปข้อบังคับของการสังเคราะห์โปรตีนโดยเหล็กในเซลล์ Erythroidนอกจากการควบคุมการสังเคราะห์โปรตีนแต่ละโดยเหล็ก erythroid เซลล์ประกอบด้วยกลไกการตอบสนองเหมาะสมเมจแบบทั่วไปการขาดเหล็กด้วย ผลตอบรับนี้เป็นผลจาก kinase heme ควบคุมผล (HRI) ของคลาสของ kinases เรียกใช้โทรศัพท์มือถือกลายเป็นความเครียด ภาวะขาดธาตุอาหาร ติดเชื้อไวรัส และความเครียดลัม endoplasmic (เฉิน 2007) ระหว่างการขาดเหล็กเป็น heme หล่นความเข้มข้น heme dissociates จาก HRI ก่อให้เกิดการรับ autophosphorylation เฉพาะเป็น kinase catalytically ใช้งานที่กำหนดเป้าหมายย่อยด้วยกองทัพของปัจจัยเริ่มต้น translational eukaryotic 2 (eIF2α) เปิด HRI ยับยั้ง translational เริ่มต้น โดย phoshorylating eIF2α การสังเคราะห์โปรตีนทั้งหมดไม่ถูกห้ามอย่างไรก็ตาม เป็น HRI เปิดอาจส่งเสริมการสังเคราะห์ปัจจัย transcription ที่ป้องกันระหว่างเหล็กไม่ erythropoiesis (หลิว et al. 2008) มี priori มันไม่ได้ชัดเจนว่าเหล็กขาดผลผลิตเล็ก น้อย hemoglobinized erythrocytes มากกว่าน้อยขนาดปกติ และ hemoglobinized เซลล์ การศึกษากับหนู HRI ไม่พบ HRI ป้องกัน erythroid precursors จากเกิดจากการผลิตมากเกินไปของโซ่ globin apoptosis และสนับสนุน microcytosis และ hypochromia เห็นเหล็กขาด erythropoietic protoporphyria และβ-ทาลัสซีเมีย เหล็กและ Hypoxia การตรวจทางเดินตรวจ hypoxia อาจร่วมภาวะธำรงดุลเตารีดโทรศัพท์มือถือ Prolyl และ asparaginyl hydroxylases ที่ยกปัจจัย transcription HIF ไม่เฉพาะความไวต่อออกซิเจนความตึงเครียดแต่ยังรวมถึงความเข้มข้นของเหล็กเนื่องจากใช้เหล็กเป็น cofactor ตัวเร่งปฏิกิริยา สนับสนุนบทบาทศักยภาพของ HIF ในระเบียบเหล็ก ลบเฉพาะเนื้อเยื่อของ HIF2α ในเมาส์ enterocytes ลดการดูดซึมเหล็กในลำไส้เช่นเดียวกับค่าของ DMT1 ใน enterocytes (Mastrogiannaki et al. 2009) HIF2α กับโปรโมเตอร์ DMT1 และ transactivated นั้น กว้าง physiologic ฟังก์ชันของ HIF ในภาวะธำรงดุลของโทรศัพท์มือถือเหล็กยังคงอยู่เพื่อสร้าง และอาจแตกต่างกันในเนื้อเยื่อที่แตกต่างกันขึ้นอยู่กับออกซิเจนความตึงเครียดและปัจจัยอื่น ๆ ส่วน SectionNext ก่อนหน้านี้ภาวะธำรงดุลระบบเหล็กบทบาทศูนย์กลางของ Hepcidinภาวะธำรงดุลระบบเหล็กครอบคลุมวงจรการบังคับที่ควบคุมการดูดซึมของอาหารเหล็ก ความเข้มข้นของเหล็กใน extracellular fluid และเลือด และปล่อยเหล็ก จากบังเอิญเกี่ยวข้องในการรีไซเคิลเหล็ก และเหล็กเก็บ hepatocytes ขณะนี้ปรากฏว่า มีการควบคุมระบบเดียวของเหล็ก hepcidin ฮอร์โมนเพปไทด์ที่ตับ ฮอร์โมนยับยั้งการส่งเหล็กพลาสม่าและ extracellular fluid จึงควบคุมความเข้มข้นของเหล็กในพลาสมา Hepcidin ยับยั้งการโอนย้ายของเหล็กอาหารจาก duodenal enterocytes พลาสมา การปล่อยเหล็กรีไซเคิลจากบังเอิญให้พลาสมา และปล่อยเหล็กเก็บจาก hepatocytes (Fig. 2) Hepcidin ครรภ์ยับยั้งการโอนย้ายของแม่เหล็กผ่านเข้าสู่รกเพื่อหมุนเวียนและทารกในครรภ์ ในระดับโมเลกุล hepcidin กระทำ โดยผูกกับตัวรับของ ferroportin และเกิดการ endocytosis และ proteolysis ผลที่ลดลงเหล็กปล่อยจากเซลล์พลาสมาและ extracellular fluid Ferroportin ตั้งอยู่ที่ความเข้มข้นที่ต่ำมากในชนิดเซลล์ส่วนใหญ่แต่ยอดเงินที่สูงในระดับมืออาชีพขนส่งเหล็กเนื้อเยื่อ duodenal enterocytes และบังเอิญ splenic ความเข้มข้นระดับกลางของ ferroportin จะตรวจใน hepatocytes ดูรูป: ในหน้านี้ ในหน้าต่างใหม่ ดาวน์โหลดเป็นภาพนิ่ง PowerPointรูปที่ 2 ภาวะธำรงดุลของเหล็ก ผ่านเมมเบรน ferroportin (Fpn), เหล็กไหลเป็นพลาสม่า (ลูกศรสีฟ้าอ่อน) จาก duodenal enterocytes, hepatocytes เก็บเหล็ก และรีไซเคิลเหล็กบังเอิญในม้ามเป็นการ เหล็ก-transferrin (Fe-Tf) เป็นส่วนใหญ่ส่งไปไข (ลูกศรสีน้ำเงินซีด) ที่เหล็กจะรวมอยู่ในฮีโมโกลบินของเม็ดเลือดแดง (สีแดง) เมื่อ erythrocytes อาศัยอยู่ออกจากอายุของพวกเขา (ปกติ 120 d ในมนุษย์), มีการเสื่อมโทรมของฮีโมโกลบินและ heme ในบังเอิญ ส่วนใหญ่ในม้าม และเหล็กจะถูกส่งกลับเป็นประเภทเหล็กพลาสม่า Hepatocytes หลั่ง hepcidin ภายใต้การควบคุมของสัญญาณ stimulatory ที่แสดงถึงร้านค้าตับเหล็กและพลาสม่าเหล็กความเข้มข้น (สีน้ำเงิน), ลิปกลอสไขสัญญาณสะท้อนกิจกรรม erythropoietic (สีแดง), cytokines อักเสบ (สีเขียว) Hepcidin ทำให้เกิดการสลายตัวของ Fpn และยับยั้งจึงส่งเหล็กพลาสม่าและไขกระดูก erythropoietic

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ทั่วไปกฎระเบียบของการสังเคราะห์โปรตีนเหล็กในเซลล์เม็ดเลือดแดงนอกจากการควบคุมการสังเคราะห์โปรตีนของแต่ละบุคคลโดยเหล็กเซลล์เม็ดเลือดแดงยังมีกลไกในการตอบสนองการปรับตัวทั่วไปการขาดธาตุเหล็ก การตอบสนองนี้ได้รับผลกระทบโดยยับยั้งไคเนส heme ควบคุม (HRI) ที่อยู่ในชั้นเรียนของไคเนสส์เปิดใช้งานโทรศัพท์มือถือจากความเครียดรวมถึงการกีดกันสารอาหาร, การติดเชื้อไวรัสและความเครียด endoplasmic reticulum (เฉิน 2007) ในระหว่างการขาดธาตุเหล็กเป็นความเข้มข้นของฮีมลดลง heme dissociates จาก HRI ทำให้มันได้รับการ autophosphorylation ที่เฉพาะเจาะจงที่จะกลายเป็นไคเนสที่ใช้งานเร่งปฏิกิริยาการกำหนดเป้าหมาย subunit αของการเริ่มต้นการแปล eukaryotic ปัจจัยที่ 2 (eIF2α) เปิดใช้งาน HRI ยับยั้งการเริ่มต้นแปลโดย phoshorylating eIF2α ไม่สังเคราะห์โปรตีนทั้งหมดจะถูกยับยั้งอย่างไรก็ตามในขณะที่เปิดใช้งาน HRI อาจส่งเสริมการสังเคราะห์ถอดความปัจจัยที่มีการป้องกันในช่วงการสร้างเม็ดเลือดแดงเหล็กขาด (Liu et al. 2008) เบื้องต้นก็ไม่ได้เป็นที่เห็นได้ชัดว่าผลการขาดธาตุเหล็กในการผลิตขนาดเล็กเม็ดเลือดแดงน้อย hemoglobinized มากกว่าปกติน้อยขนาดและเซลล์ hemoglobinized การศึกษากับหนู HRI ขาดแสดงให้เห็นว่า HRI ปกป้องสารตั้งต้นเม็ดเลือดแดงจากการตายที่เกิดจากการผลิตที่มากเกินไปของโซ่ globin และก่อให้เกิดการ microcytosis และ hypochromia เห็นในการขาดธาตุเหล็ก, protoporphyria erythropoietic และβ-thalassemia. เหล็กและออกซิเจนการตรวจวัดทางเดินออกซิเจน-การตรวจจับนอกจากนี้ยังอาจนำไปสู่สภาวะสมดุลเหล็กเซลลูลาร์ prolyl และ asparaginyl hydroxylases ซึ่งยับยั้งถอดความปัจจัย HIF ที่ไม่เพียง แต่มีความไวต่อความตึงเครียดออกซิเจน แต่ยังรวมถึงความเข้มข้นของเหล็กเพราะพวกเขาใช้เหล็กเป็นปัจจัยเร่งปฏิกิริยา ในการสนับสนุนบทบาทศักยภาพของ HIF ในการควบคุมธาตุเหล็กลบเนื้อเยื่อเฉพาะของHIF2αใน enterocytes เมาส์ลดลงลำไส้ดูดซึมธาตุเหล็กเช่นเดียวกับการแสดงออกของ DMT1 ใน enterocytes นี้ (Mastrogiannaki et al. 2009) HIF2αผูกพันที่จะก่อการ DMT1 และ transactivated มัน ฟังก์ชั่นทางสรีรวิทยาที่กว้างขึ้นของ HIF ในสภาวะสมดุลเหล็กเซลลูลาร์ยังคงที่จะจัดตั้งขึ้นและอาจแตกต่างกันไปในเนื้อเยื่อที่แตกต่างกันขึ้นอยู่กับความตึงเครียดออกซิเจนและปัจจัยอื่น ๆ . ก่อนหน้ามาตรามาตราsystemic เหล็ก Homeostasis บทบาทกลาง Hepcidin สภาวะสมดุลเหล็กระบบครอบคลุมวงจรกฎระเบียบที่ควบคุม ดูดซึมธาตุเหล็กอาหารความเข้มข้นของธาตุเหล็กในของเหลวและพลาสม่าเลือดและการเปิดตัวของเหล็กจากขนาดใหญ่มีส่วนร่วมในการรีไซเคิลเหล็กและเซลล์ตับจากเหล็กจัดเก็บ ตอนนี้ปรากฏว่ามีการควบคุมระบบเดียวของเหล็กฮอร์โมนเปปไทด์ตับ hepcidin ฮอร์โมนยับยั้งการส่งมอบเหล็กพลาสมาและของเหลวจึงควบคุมความเข้มข้นของธาตุเหล็กในพลาสม่า Hepcidin ยับยั้งการถ่ายโอนของธาตุเหล็กจากอาหาร enterocytes ลำไส้เล็กส่วนต้นพลาสม่าที่จะปล่อยเหล็กรีไซเคิลจากขนาดใหญ่ไปยังพลาสม่าและการเปิดตัวของเหล็กที่เก็บไว้จากเซลล์ตับ (รูป. 2) hepcidin ของทารกในครรภ์ยับยั้งการถ่ายโอนของเหล็กทั่วรกของมารดาเพื่อการไหลเวียนของทารกในครรภ์ ในระดับโมเลกุล hepcidin กระทำโดยจับกับตัวรับของ ferroportin และก่อให้เกิด endocytosis และ proteolysis ซึ่งจะส่งผลในการปล่อยเหล็กลดลงจากเซลล์พลาสมาและของเหลว Ferroportin พบที่ระดับความเข้มข้นที่ต่ำมากในส่วนเซลล์ชนิด แต่จำนวนเงินที่สูงมากในเนื้อเยื่อเหล็กขนส่งมืออาชีพรวมทั้ง enterocytes ลำไส้ม้ามและขนาดใหญ่ ความเข้มข้นของกลาง ferroportin มีการตรวจพบในเซลล์ตับ. ดูรุ่นใหญ่: ในหน้านี้ในหน้าต่างใหม่ดาวน์โหลดเป็นภาพนิ่งPowerPoint รูปที่ 2 สภาวะสมดุลเหล็ก ผ่านเมมเบรน ferroportin (FPN) ไหลเหล็กในพลาสมา (ลูกศรสีฟ้าอ่อน) จาก enterocytes ลำไส้ตับเหล็กจัดเก็บและขนาดใหญ่เหล็กรีไซเคิลเด่นในม้าม เหล็ก transferrin (Fe-Tf) จะถูกส่งส่วนใหญ่จะไขกระดูก (ลูกศรสีฟ้าอ่อน) เหล็กที่รวมอยู่ในฮีโมโกลเม็ดเลือดแดง (สีแดง) เมื่อเม็ดเลือดแดงมีชีวิตอยู่ออกอายุการใช้งานของพวกเขา (ปกติ 120 d ในมนุษย์) และฮีโมโกล heme ของพวกเขาจะสลายตัวในขนาดใหญ่ส่วนใหญ่ในม้ามและเหล็กจะถูกส่งกลับลงไปในสระว่ายน้ำเหล็กพลาสม่า เซลล์ตับหลั่ง hepcidin ภายใต้การควบคุมของสัญญาณกระตุ้นที่สะท้อนให้เห็นถึงร้านค้าเหล็กตับและความเข้มข้นของเหล็กพลาสม่า (สีฟ้า) สัญญาณสะท้อนให้เห็นถึงการยับยั้งกิจกรรม erythropoietic (สีแดง) และ cytokines อักเสบ (สีเขียว) Hepcidin ทำให้เกิดการสลายตัวของ FPN และจึงช่วยยับยั้งการส่งมอบเหล็กพลาสม่าและไขกระดูก erythropoietic