Parkinson's disease is a neurodegen

Parkinson's disease is a neurodegenerative disorder, characterized by accumulation and misfolding of α-synuclein. Although the level of α-synuclein in neurons is fundamentally linked to the onset of neurodegeneration, multiple pathways have been implicated in its degradation, and it remains unclear which are the critical ubiquitination enzymes that protect against α-synuclein accumulation in vivo. The ubiquitin ligase Nedd4 targets α-synuclein to the endosomal-lysosomal pathway in cultured cells. Here we asked whether Nedd4-mediated degradation protects against α-synuclein-induced toxicity in the Drosophila and rodent models of Parkinson's disease. We show that overexpression of Nedd4 can rescue the degenerative phenotype from ectopic expression of α-synuclein in the Drosophila eye. Overexpressed Nedd4 in the Drosophila brain prevented the α-synuclein-induced locomotor defect whereas reduction in endogenous Nedd4 by RNAi led to worsening motor function and increased loss of dopaminergic neurons. Accordingly, AAV-mediated expression of wild-type but not the catalytically inactive Nedd4 decreased the α-synuclein-induced dopaminergic cell loss in the rat substantia nigra and reduced α-synuclein accumulation. Collectively, our data in two evolutionarily distant model organisms strongly suggest that Nedd4 is a modifier of α-synuclein pathobiology and thus a potential target for neuroprotective therapies

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

โรคพาร์กินสันเป็นโรค neurodegenerative โดยสะสม และ misfolding ของα-synuclein แม้ว่าระดับของα-synuclein ใน neurons ความเชื่อมโยงของ neurodegeneration มนต์หลายมีการเกี่ยวข้องในการย่อยสลาย และมันยังคงไม่ชัดเจนซึ่งเป็นเอนไซม์สำคัญ ubiquitination ที่ป้องกันα-synuclein สะสมในสัตว์ทดลอง Ubiquitin ligase Nedd4 เป้าหมายα-synuclein เพื่อทางเดิน endosomal lysosomal ในเซลล์อ่าง นี่เราถามว่า ย่อยสลาย Nedd4 mediated ปกป้องα-synuclein-ทำให้เกิดความเป็นพิษในแมลง rodent แบบโรคพาร์กินสัน เราแสดงที่ overexpression ของ Nedd4 สามารถกู้ phenotype เสื่อมจาก ectopic นิพจน์ของα-synuclein ตาแมลงได้ Nedd4 overexpressed ในสมองแมลงป้องกันα-synuclein-เกิดขัดข้อง locomotor ขณะ Nedd4 endogenous โดย RNAi ที่ลดลงนำไปสู่การกำเริบฟังก์ชั่นมอเตอร์และสูญหายเพิ่ม dopaminergic neurons ดังนั้น AAV mediated นิพจน์ชนิดป่าแต่ไม่ Nedd4 catalytically งานลดการสูญเสียเซลล์ dopaminergic α-synuclein-เกิดในหนู substantia nigra และลดการสะสมของα-synuclein โดยรวม ข้อมูลในสองรุ่น evolutionarily ไกลชีวิตขอแนะนำว่า Nedd4 วิเศษณ์ของα-synuclein pathobiology เป้าหมายที่มีศักยภาพสำหรับรักษา neuroprotective

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

โรคพาร์กินสันคือโรค neurodegenerative ที่ misfolding และการสะสมของโซนี่ - synuclein แม้ว่าระดับของโซนี่ - synuclein ในในข้อเท็จจริงถูกค้นพบในหัวมีความเชื่อมโยงกับพระบรมราชู ปถัมภ์ ของ neurodegeneration พื้นฐานหลายเส้นทางเดินเท้าได้รับการมีส่วนเกี่ยวข้องในการเสื่อม สภาพ ของพื้นที่และยังคงไม่ชัดเจนซึ่งเป็นเอ็นไซม์ ubiquitination สำคัญที่ช่วยป้องกันการสะสมกล้อง - synuclein ในไปยังสถานี Vivo ubiquitin ligase nedd 4 เป้าหมายที่โซนี่ - synuclein ในทางเดิน endosomal - lysosomal ในเซลล์เพาะเลี้ยงขึ้น ณที่นี่เราถามว่า nedd 4 - การเสื่อม สภาพ โดยผ่านสื่อช่วยปกป้องความเป็นพิษต่อกล้อง - synuclein - ก่อขึ้นใน drosophila และรุ่นหนูของโรคพาร์กินสันเราจะแสดงให้เห็นว่า overexpression ของ nedd 4 สามารถช่วยกแห่งความเสื่อมได้จากการแสดงออกทางความคิดเห็น ectopic ของโซนี่ - synuclein ในสายตา drosophila ได้ overexpressed nedd 4 ในสมอง drosophila ที่ทำให้ไม่สามารถพบข้อบกพร่องอัมพาตกล้อง - synuclein - ก่อขึ้นเองในระยะยาวในขณะที่การลดใน nedd 4 โดย rnai LED ในการทำงานเพิ่มขึ้นแท่นมอเตอร์เหตุการณ์ร้ายแรงมากและการสูญเสียของในข้อเท็จจริงถูกค้นพบในหัว dopaminergic จึงเรียนมาเพื่อทราบaav ดีงามการแสดงออกของป่า - พิมพ์แต่ไม่ได้ใช้งานไม่ได้ nedd catalytically 4 ลดลงจากโซ - synuclein - ทำให้เกิดการสูญเสียใน dopaminergic เซลล์ที่หนู substantia nigra ลดลงและโซนี่ - synuclein การสะสม. เรียกรวมกันว่าข้อมูลของเราในสิ่งมีชีวิตทั้งสองรุ่นอยู่ไกลออกไป evolutionarily ขอแนะนำให้ nedd 4 ปุ่มประกอบของ pathobiology กล้อง - synuclein และที่เป้าหมายมี ศักยภาพ ในการบำบัด neuroprotective