Fig. 1, genetic predisposition cert

Fig. 1, genetic predisposition certainly plays an important role in the genesis of this phenomenon. According to Rutsch et al.,[6],40–50% of cases of coronary calcification can be attributed to genetics. Genome-wide association studies have identified several locilinked to coronary arterial calcification, like 6p21.3, 6p24, 10q21.3and 9p21 [3,7–9]. Interestingly, some of these regions also appear tobe related to coronary atherosclerosis [7] and the 6p24 locus isalso linkedto myocardial infarction [10]. An implication of several single polymorphisms located at 9p21 locus near the cyclin genes hasbeen suggested in the genesis of pathology [9]. These genes encodecyclins that may be broadly linked to cellular senescence and inflam-mation but the accurate causative DNA sequences remains debated[3].Genes ENPP1 and NT5E are respectively implicated in infancy andidiopathic VC. The first one encodes a protein which transforms ATP toadenosine and pyrophosphate (PPi, inhibitor of calcification) whereasthe second one converts AMP into adenosine and inorganic phosphate(Pi, accelerator of mineralization). The VC phenotype caused by muta-tions in these genes underlines the role of PPi and Pi in pathogenesis[3]. Mutations in ABCC6, a gene encoding a nucleoside-sensitive trans-porter, have also been linked to hereditary calcification. Alternativeaction of ABCC6 may include deficient hepatic production of inhibitoryfactor of matrix Gla protein (MGP), an important inhibitor of calcification
one major mechanism in the developmentof VCs is similar to that ofbone formation. First, vascular smooth muscle cells (VSMCs) undergoosteogenic differentiation into phenotypically distinct osteoblast-likecells [5,12]. In the case of renal failure, phosphate plays a key role inthis mechanism [13,14]. In vitro, high extracellular phosphate concen-trations induce a rise in intracellular phosphate concentration whichis actively mediated by Pit-1, a sodium dependent phosphate co-transporter [14,15]. This increasing phosphate concentration in theVSMC induces a phenotypic switch of VSMCs into osteoblast-likecells [5,14,16]. The protein Cfba1/Runx2 (core-binding factor subunit1α/runt-related transcription factor 2) is a specific and indispensabletranscriptional regulator for this osteoblastic differentiation. Its expres-sion is also enhanced with high extracellular phosphate [14,16,17].These “new”cells will express alkaline phosphatase (ALP), secrete,under the control of Cfba-1, bone-associated proteins (such as osteopon-tin [18], collagen type 1, osteoprotegerin, bone morphogenic protein-2and osteocalcin [14,19]) and release mineralization-competent MVs inthe extracellular matrix [13,14,20]. VSMCs release MVs under normalphysiological conditions and these MVs are protected from mineraliza-tion by the presence of calcification inhibitors. Under pathologicalconditions, a combination of factors makes the MVs “mineralizationcompetent”[21]. Moreover, an increase of intracellular phosphate levelmediated by Na/Pi transporter is thought to induce VSMC apoptosis
hrough an unclear process that possibly involves a disruption in mito-chondrial metabolism [22]. Some studies suggest that apoptosis leadsto calcification [23–26]. The MVs, in which proapoptotic factor BAX(BCL2-associated X protein) have been identified [26],mayberemnantsof apoptotic cells. As MVs have the capacity to concentrate and crystallizecalcium, apoptosis could be a key regulator of VC [22].More recently, a different point of view has emerged according towhich phenotypically distinct osteoblast-like cells might originate fromstem cells rather than VSMCs. A new mechanism called “Circulating celltheory”, suggesting an active role for circulating cells arising from sourcessuch as bone marrow, has been postulated to contribute towards VC.Under the influence of chemo-attractants (released by damagedendothelium for instance), these bone marker-positive cells may hometo diseased arteries. Under pathologic conditions such as an imbalancebetween promoters and inhibitors of VC, this population may further un-dergo osteogenic differentiation in the lesions, which could promote vessel mineralization [27]. Another recent study has also claimed thatmultipotent vascular stem cells (MVSC) present in blood vessel wallmight differentiate into osteoblast-like cells [28]. Nevertheless, thispoint of view is still very controversial.Although the role of phosphate is well established in osteoblastic dif-ferentiation process, many other factors can influence this phenotypeconversion and accurate causal mechanisms remained not completelyunderstood. Under normal conditions, VSMCs produce endogenous in-hibitors of calcification such as matrix gla protein (MGP), osteopontin,osteoprotegerin and pyrophosphate [29]. A long-term exposure ofVSMCs to a variety of stresses can overwhelm the action of these inhib-itors and induce differentiation [21]. Among these chronic stresses, ionicdisorders (especially hyperphosphatemia and hyperca

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

รูปที่ 1 ดวงกมลแน่นอนมีบทบาทสำคัญในปฐมกาลของปรากฏการณ์นี้ ตาม Rutsch et al.,[6],40–50% ของหลอดเลือดหัวใจ calcification สามารถนำมาประกอบกับพันธุศาสตร์ ศึกษาความสัมพันธ์ของจีโนมที่ได้ identified locilinked หลายเพื่อหลอดเลือดหัวใจหลอดเลือด calcification, 6p21.3, 10q21.3and, 6p 24 p 21 9 [3,7 – 9] เรื่องน่าสนใจ บางส่วนของภูมิภาคเหล่านี้ยังปรากฏโทะที่เกี่ยวข้องกับหลอดเลือดหัวใจ [7] และ 6p 24 ทีคุณสมบัติ linkedto กล้ามเนื้อหัวใจตาย [10] ได้รับการแนะนำเป็นนัยของความหลากหลายหลายเดียวอยู่ที 9p 21 ใกล้ยีน cyclin ในปฐมกาลของพยาธิวิทยา [9] Encodecyclins ยีนเหล่านี้ที่วงกว้างเชื่อมโยงเซลล์ชราภาพ และ inflam ไดรเวอร์ แต่ดีเอ็นเอสาเหตุถูกต้อง ลำดับยังคงถกเถียงกัน [3] ยีน ENPP1 และ NT5E ตามลำดับเกี่ยวข้องในวัยเด็ก andidiopathic VC แรกหนึ่งเข้ารหัสโปรตีนที่แปลง ATP toadenosine และ whereasthe pyrophosphate (PPi ยับยั้ง calcification) สองหนึ่งแปลงแอมป์ เป็น adenosine และอนินทรีย์ฟอสเฟต (Pi ตัวเร่งของ mineralization) กนิ VC ที่เกิด โดย muta ทุกระดับในยีนเหล่านี้ขีดเส้นใต้บทบาทของ PPi และ Pi ในพยาธิกำเนิด [3] การกลายพันธุ์ในยีนที่สำคัญ nucleoside ทรานส์ลูกหาบ เข้ารหัส ABCC6 ยังมีการเชื่อมโยงกับ calcification ทางพันธุกรรม Alternativeaction ABCC6 อาจรวมถึงการผลิตตับ deficient inhibitoryfactor ของเมทริกซ์โปรตีน Gla (MGP), เป็นอุปสรรคขัดขวางที่สำคัญของ calcificationกลไกสำคัญในการเริ่ม VCs จะคล้ายกับการก่อตัวที่ ofbone แรก หลอดเลือดกล้ามเนื้อเรียบเซลล์ (VSMCs) undergoosteogenic ดันกระดูกแตก phenotypically-likecells [5,12] ในกรณีที่มีภาวะไตวาย ฟอสเฟตมีบทบาทสำคัญในกลไก [13,14] Concen-trations ฟอสเฟตสารในหลอดทดลอง สูงก่อให้เกิดการเพิ่มขึ้นของ whichis ความเข้มข้นของฟอสเฟตภายในเซลล์อย่างแข็งขันในการไกล่เกลี่ย โดยหลุม 1 โซเดียมฟอสเฟตขึ้นร่วมผู้ขนส่ง [14,15] ความเข้มข้นของฟอสเฟตนี้เพิ่มขึ้นใน theVSMC ให้เกิดสวิตช์ฟีโนไทป์ของ VSMCs ในกระดูก-likecells [5,14,16] โปรตีน Cfba1/Runx2 (ปัจจัยหลักผูกถอด subunit1α/runt-ที่เกี่ยวข้องกับปัจจัย 2) เป็นการควบคุม specific และ indispensabletranscriptional สำหรับความแตกต่างของสภาวะนี้ ความนิยมของเหล่า sion จะเพิ่มขึ้นสูงสารฟอสเฟต [14,16,17] เซลล์เหล่านี้ใหม่"จะแสดงด่าง phosphatase (ALP), หลั่ง ภายใต้การควบคุมของ Cfba-1 โปรตีนกระดูกที่เกี่ยวข้อง (เช่น osteopon-ทิน [18], คอลลาเจนชนิดที่ 1, osteoprotegerin กระดูก osteocalcin morphogenic โปรตีน-2and [14,19]) และปล่อย MVs mineralization อำนาจในเคลือบ [13,14,20] VSMCs ปล่อย MVs normalphysiological สภาวะ และ MVs เหล่านี้มีป้องกันจาก mineraliza-ทางการค้า โดยการปรากฏตัวของสารยับยั้ง calcification ภายใต้ pathologicalconditions ปัจจัยต่าง ๆ ทำให้ MVs "mineralizationcompetent" [21] นอกจากนี้ เพิ่มขึ้น levelmediated ฟอสเฟตภายในเซลล์โดยการขนส่ง Na/ปี่ เป็นความคิดที่ก่อให้เกิดการตาย VSMChrough กระบวนการไม่ชัดเจนซึ่งอาจจะเกี่ยวข้องกับการหยุดชะงักในการเผาผลาญมิโตะ-chondrial [22] บางการศึกษาแนะนำว่า calcification leadsto ตาย [23-26] การ MVs ในซึ่งปัจจัย proapoptotic BAX (BCL2 ที่เกี่ยวข้อง X โปรตีน) ได้ identified [26], mayberemnantsof apoptotic เซลล์ เป็น MVs มีกำลังการผลิตที่เข้มข้นและ crystallizecalcium ตายอาจเป็นการควบคุมที่สำคัญของ VC [22] เมื่อเร็ว ๆ นี้ มุมต่าง ๆ มองได้โผล่ออกมาตาม towhich phenotypically แตกกระดูกเหมือนเซลล์อาจมาเซลล์ fromstem มากกว่า VSMCs กลไกแบบใหม่ที่เรียกว่า "celltheory Circulating" แนะนำที่มีบทบาทสำหรับเซลล์ที่เกิดจาก sourcessuch เป็นไขกระดูก การหมุนเวียนได้รับ postulated ร่วมต่อ VC ภายใต้การโน้มน้าวใจกลุ่มของ chemo attractants (เผยแพร่ โดย damagedendothelium เช่น), เซลล์บวกเครื่องหมายเหล่านี้กระดูกอาจ hometo เป็นโรคหลอดเลือดแดง ภายใต้เงื่อนไขพยาธิเช่น imbalancebetween ก่อการยับยั้งของ VC ประชากรนี้อาจต่อ un dergo osteogenic ความแตกต่างทางแผล ซึ่งสามารถส่งเสริมเรือ mineralization [27] การศึกษาล่าสุดอื่นได้อ้างว่า thatmultipotent หลอดเลือดเซลล์ต้นกำเนิด (MVSC) อยู่ในเส้นเลือด wallmight แยกเป็นเซลล์กระดูกเหมือน [28] แต่ thispoint มองยังคงเป็นถกเถียงกันมาก แม้ว่าบทบาทของฟอสเฟตจะดีขึ้นในกระบวนการสภาวะ dif-ferentiation ปัจจัยอื่น ๆ สามารถโน้มน้าวใจกลุ่มนี้ phenotypeconversion และกลไกแม่นยำเชิงสาเหตุยังคงไม่ completelyunderstood ภายใต้เงื่อนไขปกติ VSMCs ผลิตภายนอกใน hibitors ของ calcification เช่นโปรตีนเมทริกซ์ gla (MGP), osteopontin, osteoprotegerin และ pyrophosphate [29] OfVSMCs แสงในระยะยาวของความเครียดสามารถครอบงำการกระทำเหล่านี้ inhib-itors และก่อให้เกิดความแตกต่าง [21] ระหว่างความเครียดเรื้อรังเหล่านี้ ionicdisorders (โดยเฉพาะอย่างยิ่ง hyperphosphatemia และ hyperca

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

มะเดื่อ. 1 ความบกพร่องทางพันธุกรรมอย่างแน่นอนมีบทบาทสำคัญในการให้กำเนิดของปรากฏการณ์นี้ ตามที่ Rutsch et al., [6], 40-50% ของกรณีของหลอดเลือดไอออนบวก Fi Calci สามารถนำมาประกอบกับพันธุศาสตร์ จีโนมทั้งการศึกษาสมาคมมีเอ็ด Fi ระบุหลาย locilinked เพื่อหัวใจหลอดเลือดแดง Calci Fi ไอออนบวกเช่น 6p21.3, 6p24, 10q21.3and 9p21 [3,7-9] ที่น่าสนใจบางส่วนของภูมิภาคนี้ยังปรากฏ Tobe ที่เกี่ยวข้องกับหลอดเลือดหัวใจ [7] และ 6p24 สถานที isalso เชื่อมโยงอยู่กับกล้ามเนื้อหัวใจตาย [10] นัยของความหลากหลายเดียวหลาย 9p21 ตั้งอยู่ที่สถานทีใกล้ยีน cyclin hasbeen ข้อเสนอแนะในแหล่งกำเนิดของพยาธิวิทยา [9] เหล่านี้ encodecyclins ยีนที่อาจจะเชื่อมโยงในวงกว้างเพื่อการเสื่อมสภาพของเซลล์และในฟลอริด้า AM-mation แต่ที่ถูกต้องลำดับดีเอ็นเอสาเหตุยังคงถกเถียงกัน [3] .Genes ENPP1 และ NT5E จะเกี่ยวข้องตามลำดับใน VC andidiopathic วัยเด็ก แรกหนึ่ง encodes โปรตีนที่แปลง toadenosine เอทีพีและ pyrophosphate (PPI, ยับยั้งของไอออนบวก Fi Calci) whereasthe สองแปลง AMP เข้า adenosine และฟอสเฟตอนินทรี A (Pi, เร่งของแร่) ฟีโนไทป์ VC เกิดจาก Muta-tions ในยีนเหล่านี้เน้นย้ำถึงบทบาทของ PPI และ Pi ในการเกิดโรค [3] การกลายพันธุ์ใน ABCC6, ยีนเข้ารหัส nucleoside ไวต่อทรานส์พอร์เตอร์ยังได้รับการเชื่อมโยงกับการถ่ายทอดทางพันธุกรรม Calci Fi ไอออนบวก Alternativeaction ของ ABCC6 อาจรวมถึงเด Fi ประสิทธิภาพการผลิตของตับ inhibitoryfactor ของเมทริกซ์ Gla โปรตีน (MGP) ซึ่งเป็นสารยับยั้งที่สำคัญของ Calci Fi ไอออน
กลไกหนึ่งที่สำคัญใน developmentof VCs จะคล้ายกับการก่อ ofbone ว่า ขั้นแรกให้เซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด (VSMCs) ความแตกต่างที่แตกต่างกัน undergoosteogenic เข้า phenotypically osteoblast-likecells [5,12] ในกรณีของความล้มเหลวของไตฟอสเฟตมีบทบาทสำคัญ inthis กลไก [13,14] ในหลอดทดลองสูงสารฟอสเฟต concen-trations เหนี่ยวนำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของความเข้มข้นของฟอสเฟตเซลล์ whichis ไกล่เกลี่ยอย่างแข็งขันโดย Pit-1, โซเดียมขึ้นอยู่กับฟอสเฟตร่วม transporter [14,15] นี้ความเข้มข้นของฟอสเฟตเพิ่มขึ้นใน theVSMC ก่อให้เกิดการสวิทช์ฟีโนไทป์ของ VSMCs เข้าไปในกระดูก-likecells [5,14,16] โปรตีน Cfba1 / Runx2 (หลักที่มีผลผูกพันปัจจัยsubunit1α / แคระที่เกี่ยวข้องกับการถอดความปัจจัยที่ 2) เป็น Fi C speci และควบคุม indispensabletranscriptional สำหรับความแตกต่างสร้างกระดูกนี้ มัน Expres-Sion จะเพิ่มขึ้นยังมีฟอสเฟตสูง extracellular [14,16,17] เหล่านี้ "ใหม่" เซลล์จะแสดงด่าง phosphatase (ALP) หลั่งภายใต้การควบคุมของ Cfba-1, โปรตีนกระดูกที่เกี่ยวข้อง (เช่น osteopon -tin [18], คอลลาเจนชนิด 1 osteoprotegerin, morphogenic กระดูกโปรตีน 2and osteocalcin [14,19]) และปล่อยเอ็มวีแร่พนักงานเจ้าหน้าที่ inthe extracellular เมทริกซ์ [13,14,20] VSMCs ปล่อยเอ็มวีภายใต้เงื่อนไข normalphysiological และเอ็มวีเหล่านี้จะถูกป้องกันจาก mineraliza-การปรากฏตัวของไอออนบวก Calci Fi สารยับยั้ง ภายใต้ pathologicalconditions การรวมกันของปัจจัยที่ทำให้เอ็มวี "การ mineralizationcompetent" [21] นอกจากนี้การเพิ่มขึ้นของฟอสเฟตเซลล์ levelmediated โดยนา / Pi ขนย้ายเป็นความคิดที่จะทำให้เกิดการตายของเซลล์ VSMC
hrough กระบวนการที่ชัดเจนว่าอาจจะเกี่ยวข้องกับการหยุดชะงักในการเผาผลาญ Mito-chondrial [22] บางการศึกษาแสดงให้เห็นว่าการตายของเซลล์ leadsto Calci Fi ไอออนบวก [23-26] เอ็มวีซึ่งใน proapoptotic ปัจจัยแบ็กซ์ (BCL2 ที่เกี่ยวข้อง X โปรตีน) ได้รับการระบุเอ็ด Fi [26], mayberemnantsof เซลล์ apoptotic ในฐานะที่เป็นเอ็มวีมีความสามารถที่จะมีสมาธิและ crystallizecalcium, apoptosis อาจจะเป็นหน่วยงานกำกับดูแลที่สำคัญของ VC [22] .More เมื่อเร็ว ๆ นี้เป็นจุดที่แตกต่างกันในมุมมองของได้โผล่ออกมาตาม towhich ที่แตกต่างกันลักษณะภายนอกเซลล์สร้างกระดูกเช่นอาจเกิดเซลล์ fromstem มากกว่า VSMCs กลไกใหม่ที่เรียกว่า "ทฤษฎีเซลล์หมุนเวียน" บอกมีบทบาทที่สำคัญสำหรับการไหลเวียนของเซลล์ที่เกิดจากการ sourcessuch เป็นไขกระดูกได้รับการกล่าวอ้างที่จะมีส่วนร่วมต่อ VC.Under ในอิทธิพลของคีโมดึงดูด (ปล่อยตัว damagedendothelium เป็นต้น) เหล่านี้กระดูก marker- เซลล์ในเชิงบวกอาจ hometo หลอดเลือดแดง ภายใต้เงื่อนไขทางพยาธิวิทยาเช่น imbalancebetween โปรโมเตอร์และยับยั้งของ VC, ประชากรกลุ่มนี้ต่อไปอาจเซลล์กระดูกแตกต่างยกเลิก dergo ในแผลซึ่งสามารถส่งเสริมแร่เรือ [27] อีกการศึกษาล่าสุดยังได้อ้าง thatmultipotent เซลล์ต้นกำเนิดของหลอดเลือด (MVSC) อยู่ในเส้นเลือด wallmight แยกความแตกต่างเข้าสู่เซลล์สร้างกระดูกเหมือน [28] อย่างไรก็ตามในมุมมองของ thispoint ยังคงเป็นอย่าง controversial.Although บทบาทของฟอสเฟตที่มีการจัดตั้งขึ้นทั้งในกระบวนการ DIF-ferentiation สร้างกระดูกและปัจจัยอื่น ๆ อีกมากมายสามารถอิทธิพล phenotypeconversion นี้และกลไกสาเหตุที่ถูกต้องยังคงไม่ completelyunderstood ภายใต้เงื่อนไขปกติ VSMCs ผลิตภายนอกใน hibitors ของ Calci Fi ไอออนบวกเช่นเมทริกซ์ GLA โปรตีน (MGP), ทิน, osteoprotegerin และ pyrophosphate [29] ofVSMCs การสัมผัสในระยะยาวเพื่อความหลากหลายของความเครียดสามารถครอบงำการกระทำของเหล่า inhib-itors และก่อให้เกิดความแตกต่าง [21] ท่ามกลางความเครียดเรื้อรังเหล่านี้ ionicdisorders (โดยเฉพาะ hyperphosphatemia และ hyperca