The plasmodia data disclosed by Cho

The plasmodia data disclosed by Chong et al.6 gave some guidance
on the possible strategies for conjugating astemizole and CQ
together. Both 2 and 3 had good antiplasmodial activity (in vitro
and in vivo), whereas norastemizole 4, which lacked the phenethyl
sidechain, had significantly reduced activity. This suggested to us
that alkylation of the piperidine nitrogen was important, and that
replacement of the phenethyl unit of astemizole with the quinoline
heterocycle of CQ was an approach worth investigating. This strategy
had the added advantage of replacing the metabolically vulnerable
methoxyphenyl group of astemizole with a more robust
heterocyclic moiety. A basic centre was also retained in the new
analogues, as CQ is postulated to concentrate in the parasite digestive
vacuole by virtue of protonation under the acidic conditions
found in that compartment (pH of digestive vacuole measured at
4.7). The calculated pKas for analogues 5–8 were all above 7.0
(using ACD software) and would result in >99% protonation at
pH 4.7.
It was a significant challenge to keep these conjugated molecules
approaching the Ro5, and in all cases lipophilicity increased
compared to astemizole. Clearly this would need to be addressed
in further design cycles, due to the potential for high lipophilicity
to increase both off-target pharmacology and the potential for adverse
toxicological outcomes.14 However, it was felt the designed
set of compounds 5–8 would allow for proof-of-principle of this
hybrid approach to be established, which could then trigger further
work to improve drug-like properties.
The synthetic route employed to access the target compounds
5–8 is outlined in Scheme 1. Alkylation of 2-chlorobenzimidazole
9 was effected with 4-fluorobenzyl bromide 10 under basic conditions
to afford 11 in excellent yield. Attempted palladium-catalysed
Buchwald–Hartwig type amination of 11 under standard
conditions only yielded starting materials, but 12 could be obtained
in good yield after treatment of 11 with excess piperazine
in the absence of catalyst under microwave irradiation. Final coupling
of 12 with 4,7-dichloroquinoline 13 afforded target compound
5.15 Amination of 13 with propanolamine 14 gave
intermediate 15 in excellent yield. Compound 6 was then obtained
by subsequent triflation of 15 to yield 16, followed by nucleophilic
substitution of the triflate with 12.
Targets 7 and 8 were synthesised in a similar fashion. The analogue
7 was realised via coupling 4-aminopiperidine 17 with 13 to
give 18,16 and then reaction of 18 with 11 to give the desired product
7. The synthesis of reverse analogue 8 began with reaction of
11 with 4-aminopiperidine 17 under microwave irradiation, to afford
19 in almost quantitative yield. Coupling of 13 and 19, again
under microwave conditions, gave compound 8.
Antiplasmodial activity was determined in a CQ-resistant K1
strain of the P. falciparum parasite.17 The results of the antiplasmodial
activity of compounds 5–8 are shown in Table 1, along with
the value for the standard drug CQ and astemizole 2. With the
exception of 5, all compounds were 3–10 times more active than
CQ with optimum activity being seen in compound 6 (IC50
23 nM). Interestingly, the conformationally constrained aminopiperidine
linkers 7 and 8 also delivered potent K1 activity. This
is in contrast to a previously described series of CQ analogues
where acyclic linkers were found to deliver more potency that
those with a conformationally constrained piperidine or pyrrolidine
linker.16 Importantly, the hybrid analogues displayed good
cytotoxicity profiles, with all compounds showing >100-fold selectivity
for antiparasitic activity over cell-based cytotoxicity.
These results suggested that hybridizing the two different units,
each of which possesses significant antiplasmodial activity, via an
appropriate linker could overcome resistance to CQ, much of which
has been ascribed to mutations in the PfCRT gene.3
Based on the in vitro P. falciparum activity, analogues 7 and 8
were progressed to a Plasmodium berghei mouse malaria model.18
Both compounds showed in vivo activity although neither was as
active as CQ (Table 2). Both 5 and 6 showed prolongation of survival
(based on mean survival time) and significant reductions in
parasitemia at 4  50 mg/kg (7) and 4  20 mg/kg (8) ip. At this
high dose, 7 reduced parasitemia comparatively to CQ. These
in vivo results suggested that the hybridization approach outlined

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

Plasmodia ข้อมูลที่เปิดเผย โดยจงร้อยเอ็ด al.6 ให้คำแนะนำบางในกลยุทธ์เป็นไปได้สำหรับการ conjugating แอสเทมมีโซลและซีร่วมกัน 2 และ 3 มีกิจกรรม antiplasmodial ดี (การเพาะเลี้ยงและในสัตว์ทดลอง), ในขณะที่ norastemizole 4 ซึ่งขาดการ phenethylsidechain ได้อย่างมีนัยสำคัญลดกิจกรรม นี้แนะนำให้เราการ alkylation ของไนโตรเจน piperidine สำคัญ และเปลี่ยนหน่วย phenethyl แอสเทมมีโซลกับ quinolineheterocycle ซีเป็นวิธีคุ้มค่าการตรวจสอบ กลยุทธ์นี้มีประโยชน์เพิ่มของแทนเสี่ยง metabolicallymethoxyphenyl กลุ่มของแอสเทมมีโซลกับแข็งแกร่งมากขึ้นmoiety ๔๒๓ ศูนย์พื้นฐานถูกยังถูกเก็บไว้ในใหม่analogues เป็นซีเป็น postulated สมาธิในปรสิตในทางเดินอาหารแวคิวโอลอาศัย protonation สภาวะกรดในช่องที่ (pH วัดแวคิวโอลที่ทางเดินอาหาร4.7) . pKas คำนวณสำหรับ analogues 5 – 8 ได้ 7.0 ดังกล่าว(การใช้ซอฟต์แวร์ ACD) และจะส่งผล > 99% protonation ที่pH 4.7มันเป็นความท้าทายที่สำคัญเพื่อให้โมเลกุลเหล่านี้กลวงใกล้ Ro5 และ lipophilicity กรณีทั้งหมดที่เพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับแอสเทมมีโซล อย่างนี้จะต้องได้รับการในเพิ่มเติมออกแบบวงจร เนื่องจากเป็น lipophilicity สูงเพิ่มเภสัชวิทยาออกจากเป้าหมายและศักยภาพสำหรับร้ายtoxicological outcomes.14 อย่างไรก็ตาม มันเป็นความรู้สึกการออกแบบตั้งสาร 5 – 8 จะให้หลักฐานของหลักการนี้วิธีแบบผสมผสานเพื่อสร้าง ซึ่งอาจทริกเกอร์แล้วเพิ่มเติมทำงานเพื่อปรับปรุงคุณสมบัติของยากระบวนการสังเคราะห์เพื่อการเข้าถึงสารเป้าหมาย5 – 8 มีรายละเอียดในแผน 1 Alkylation ของ 2 chlorobenzimidazole9 มีผลกับ 4 fluorobenzyl โบรไมด์ 10 ภายใต้เงื่อนไขพื้นฐานซื้อได้ 11 ผลตอบแทนที่ดี พยายาม catalysed พาลาเดียมAmination ชนิด Buchwald – Hartwig 11 ภายใต้มาตรฐานเงื่อนไขเฉพาะผลผลิตที่เริ่มต้น แต่สามารถรับ 12ผลตอบแทนที่ดีหลังการรักษา 11 กับ piperazine เกินในการขาดงานของ catalyst ภายใต้วิธีการฉายรังสีไมโครเวฟ สุดท้ายคลัป12 กับ 4,7-dichloroquinoline 13 นี่เป้าหมายผสม5.15 Amination ของ 13 กับ propanolamine 14 ให้กลาง 15 ผลตอบแทนที่ดี แล้วกล่าวทบ 6โดย triflation ต่อ 15 ให้ 16 ตาม nucleophilicแทนของ triflate กับ 12เป้าหมายที่ 7 และ 8 ที่ synthesised ในคล้าย Analogue7 ได้เองก็ยังคิดผ่าน 4-aminopiperidine 17 กับ 13 การ coupling18,16 แล้วปฏิกิริยาของ 18 กับ 11 ให้ผลิตภัณฑ์ต้องให้7. การสังเคราะห์อนาล็อกกลับ 8 เริ่ม มีปฏิกิริยาของ11 กับ 4-aminopiperidine 17 ใต้ไมโครเวฟวิธีการฉายรังสี การจ่าย19 ผลตอบแทนเกือบเชิงปริมาณ คลัป 13 และ 19 อีกครั้งสภาวะ ไมโครเวฟให้ผสม 8กำหนดกิจกรรม Antiplasmodial ใน K1 ซีทนต้องใช้ของ parasite.17 P. falciparum ผลลัพธ์ของ antiplasmodialกิจกรรมของสารประกอบ 5-8 จะแสดงในตารางที่ 1 ตามด้วยค่ามาตรฐานยาซีและแอสเทมมีโซล 2 ด้วยการมีสารประกอบทั้งหมดยกเว้น 5, 3 – 10 ครั้งอยู่กว่าซีกับกิจกรรมที่เหมาะสมจะเห็น 6 ผสม (IC5023 nM) เป็นเรื่องน่าสนใจ aminopiperidine conformationally จำกัดlinkers 7 และ 8 ยังส่งกิจกรรม K1 มีศักยภาพ นี้จะตรงข้ามกับ analogues ซีชุดอธิบายไว้ก่อนหน้านี้ที่มี acyclic linkers พบเพื่อเพิ่มเติมศักยภาพการจัดส่งที่มี piperidine จำกัด conformationally หรือ pyrrolidinelinker.16 สำคัญ analogues ไฮบริแสดงดีโพรไฟล์ cytotoxicity กับสารประกอบทั้งหมดที่แสดง > 100-fold ใวสำหรับกิจกรรม antiparasitic ไปตามเซลล์ cytotoxicityผลลัพธ์เหล่านี้แนะนำว่า hybridizing สองหน่วยต่าง ๆซึ่งมีกิจกรรมสำคัญ antiplasmodial ผ่านการตัวเชื่อมโยงข้อมูลที่เหมาะสมสามารถเอาชนะความต้านทานการซี มากซึ่งมีการ ascribed การกลายพันธุ์ใน PfCRT gene.3ตามกิจกรรมใน P. falciparum, analogues 7 และ 8ได้หน้าไปเพียงใดจะมีเดียม berghei เมาส์มาลาเรีย model.18สารทั้งสองกิจกรรมในสัตว์ทดลองพบว่าแม้ไม่ได้เป็นใช้งานเป็นซี (ตาราง 2) จากแสดงทั้ง 5 และ 6 ของการอยู่รอด(ตามเวลาเฉลี่ยการอยู่รอด) และลดอย่างมีนัยสำคัญในparasitemia ที่ 4 50 mg/kg (7) และ ip 20 มิลลิกรัม/กิโลกรัม (8) 4 ที่นี้ปริมาณสูง 7 ลดลง parasitemia ดีอย่างหนึ่งกับซี เหล่านี้ผลในสัตว์ทดลองแนะนำว่า วิธีการ hybridization ล้อมกรอบ

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ข้อมูลที่เปิดเผยโดย plasmodia ช่อง al.6
และให้คำแนะนำบางอย่างเกี่ยวกับกลยุทธ์ที่เป็นไปได้สำหรับconjugating แอสเทมมีโซลและ CQ
ร่วมกัน ทั้งที่ 2 และ 3 มีกิจกรรม antiplasmodial ดี
(ในหลอดทดลองและในร่างกาย) ในขณะที่ norastemizole 4 ซึ่งขาด phenethyl
sidechain มีกิจกรรมลดลงอย่างมาก นี้แนะนำให้เรา
alkylation ไนโตรเจน piperidine
ที่สำคัญและที่แทนของหน่วยphenethyl ของแอสเทมมีโซลกับ quinoline
heterocycle ของ CQ เป็นวิธีการที่มูลค่าการตรวจสอบ กลยุทธ์นี้มีประโยชน์เพิ่มของการเปลี่ยนความเสี่ยงเมตาบอลิกลุ่มMethoxyphenyl ของแอสเทมมีโซลที่มีความแข็งแกร่งมากขึ้นครึ่งหนึ่ง heterocyclic มีศูนย์พื้นฐานไว้ก็ยังอยู่ในใหม่analogues เช่น CQ คือการตั้งสมมติฐานที่จะมีสมาธิในการย่อยอาหารปรสิตvacuole โดยอาศัยอำนาจตามโปรตอนภายใต้เงื่อนไขที่เป็นกรดที่พบในช่องที่(pH ของ vacuole ย่อยอาหารวัดที่4.7) คำนวณ pKas สำหรับ analogues 5-8 มีทั้งหมดข้างต้น 7.0 (โดยใช้ซอฟแวร์ ACD) และจะส่งผลให้> 99% โปรตอนที่พีเอช4.7. มันเป็นความท้าทายที่สำคัญที่จะทำให้โมเลกุลเหล่านี้ผันใกล้ RO5 และในทุกกรณี lipophilicity เพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับเพื่อแอสเทมมีโซล เห็นได้ชัดว่าเรื่องนี้จะต้องได้รับการแก้ไขในวงจรการออกแบบต่อเนื่องมาจากการที่มีศักยภาพสำหรับ lipophilicity สูงที่จะเพิ่มขึ้นทั้งเภสัชวิทยาปิดเป้าหมายและศักยภาพในการที่ไม่พึงประสงค์outcomes.14 ทางพิษวิทยาอย่างไรก็ตามมันเป็นความรู้สึกที่ได้รับการออกแบบชุดของสารประกอบที่5-8 จะช่วยให้ สำหรับหลักฐานของหลักการนี้วิธีไฮบริดที่จะจัดตั้งขึ้นซึ่งอาจทำให้ต่อการทำงานเพื่อปรับปรุงคุณสมบัติของยาเสพติดเช่น. เส้นทางที่ใช้ในการสังเคราะห์สารเข้าถึงเป้าหมายที่ 5-8 มีการระบุไว้ในโครงการ 1. Alkylation ของ 2 chlorobenzimidazole 9 ได้รับผลกระทบกับโบรไมด์ 4 fluorobenzyl 10 ภายใต้เงื่อนไขพื้นฐานที่จะจ่าย11 อัตราผลตอบแทนที่ดีเยี่ยม พยายามเร่งปฏิกิริยาแพลเลเดียม-Buchwald-Hartwig amination ประเภท 11 ภายใต้มาตรฐานเงื่อนไขให้ผลเพียงวัสดุที่เริ่มต้นแต่ 12 อาจจะได้รับอัตราผลตอบแทนที่ดีหลังการรักษา11 กับ piperazine ส่วนเกินในกรณีที่ไม่มีตัวเร่งปฏิกิริยาภายใต้การฉายรังสีไมโครเวฟ การมีเพศสัมพันธ์ครั้งสุดท้าย12 กับ 4,7-dichloroquinoline 13 อึดสารประกอบเป้าหมาย5.15 amination 13 กับ 14 ให้ propanolamine กลาง 15 ผลตอบแทนที่ดีเยี่ยมใน สารประกอบที่ 6 ที่ได้รับแล้วโดยtriflation ต่อมาวันที่ 15 ที่จะให้ผลผลิต 16 ตามด้วย nucleophilic ทดแทน triflate กับ 12 เป้าหมายที่ 7 และ 8 ถูกสังเคราะห์ในรูปแบบเหมือนกัน อะนาล็อก7 ก็รู้ผ่านการมีเพศสัมพันธ์ 4 aminopiperidine 17 กับ 13 เพื่อให้18,16 แล้วปฏิกิริยาของ 18 กับ 11 ที่จะให้สินค้าที่ต้องการ7 การสังเคราะห์อะนาล็อกกลับ 8 เริ่มต้นด้วยการเกิดปฏิกิริยาของ11 กับ 4 aminopiperidine 17 ภายใต้การฉายรังสีไมโครเวฟที่จะจ่าย19 ในเชิงปริมาณผลผลิตเกือบ การเชื่อมต่อ 13 และ 19 อีกครั้งภายใต้เงื่อนไขไมโครเวฟให้สาร8. กิจกรรม Antiplasmodial ถูกกำหนดใน K1 CQ ทนความเครียดของfalciparum พี parasite.17 ผลของ antiplasmodial กิจกรรมของสารที่ 5-8 จะแสดงในตารางที่ 1 พร้อมกับค่าสำหรับCQ ยาเสพติดที่ได้มาตรฐานและแอสเทมมีโซล 2 ด้วยการยกเว้น5, สารประกอบทุกครั้งที่ใช้งาน 3-10 มากกว่าCQ กับกิจกรรมที่เหมาะสมจะถูกมองในสารประกอบ 6 (IC50 23 นาโนเมตร) ที่น่าสนใจ จำกัด Conformationally aminopiperidine linkers 7 และ 8 ส่งยังกิจกรรม K1 ที่มีศักยภาพ นี่คือความแตกต่างที่จะอธิบายไว้ก่อนหน้าชุดของ analogues CQ ที่ linkers วัฏจักรที่พบในการส่งมอบความแข็งแรงมากขึ้นว่าผู้ที่มีpiperidine จำกัด Conformationally หรือ pyrrolidine linker.16 สำคัญ analogues ไฮบริดที่ดีที่แสดงโปรไฟล์พิษด้วยสารทั้งหมดที่แสดง> 100 พับหัวกะทิกิจกรรมantiparasitic มากกว่าพิษเซลล์ตาม. ผลการศึกษานี้ชี้ให้เห็นว่า hybridizing ทั้งสองหน่วยที่แตกต่างกันแต่ละที่มีกิจกรรมantiplasmodial อย่างมีนัยสำคัญผ่านตัวเชื่อมโยงที่เหมาะสมสามารถเอาชนะความต้านทานต่อCQ มากที่ได้รับการกำหนดให้การกลายพันธุ์ในPfCRT gene.3 จากในหลอดทดลองกิจกรรม falciparum พี, analogues 7 และ 8 ได้รับความก้าวหน้าไปสู่โรคมาลาเรีย Plasmodium berghei เมาส์ model.18 สารประกอบทั้งสองแสดงให้เห็นว่ากิจกรรมในร่างกายแม้ว่าจะไม่ได้เป็นงานเป็น CQ (ตารางที่ 2) ทั้ง 5 และ 6 แสดงให้เห็นว่าการขยายของการอยู่รอด(ขึ้นอยู่กับเวลาการอยู่รอดเฉลี่ย) และสำคัญในการลดเชื้อที่4? 50 mg / kg (7) และ 4? 20 mg / kg (8) ทรัพย์สินทางปัญญา ห้องพักในปริมาณสูง 7 ลดลงเมื่อเทียบกับเชื้อที่จะ CQ เหล่านี้ในร่างกายผลการชี้ให้เห็นว่าวิธีการผสมพันธุ์ที่ระบุไว้

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

การเปิดเผยข้อมูลโดยพลาสโมเดียชอง et al . 6 ให้คำแนะนำบางอย่าง
ต่อกลยุทธ์เป็นไปได้และ conjugating แอสเทมมีโซล CQ
ด้วยกัน ทั้ง 2 และ 3 มีกิจกรรม antiplasmodial ที่ดี ( ในหลอดทดลองและในสัตว์
) ส่วน norastemizole 4 ซึ่งขาดความ phenethyl
Sidechain มีกิจกรรมการทดลอง นี้แนะนำให้เรา
ที่อัลคิเลชันของไพเพอริดีน ไนโตรเจน เป็นสำคัญ และที่
แทนที่ของ phenethyl หน่วยของเจฟฟ์ บริดเจส กับ ควิโนลีน
heterocycle ของ CQ เป็นวิธีการที่น่าตรวจสอบ
กลยุทธ์นี้ได้ประโยชน์เพิ่มจากการเปลี่ยน metabolically เสี่ยง
methoxyphenyl กลุ่มของ เจฟฟ์ บริดเจส มีเสถียรภาพมากขึ้น
เฮโด . ศูนย์บริการพื้นฐานก็ยังคงอยู่ในผลใหม่
, CQ เป็น postulated มุ่งในพยาธิทางเดินอาหาร
แวคิวโอลในนามของโปรตอนภายใต้เงื่อนไขที่เป็นกรด ( pH
ที่พบในส่วนของทางเดินอาหารแวคิวโอลที่วัด
4.7 ) ค่า pkas สำหรับ analogues 5 – 8 ทั้งหมดข้างต้น 7
( ใช้โปรแกรม ACD และจะส่งผลใน > 99% โปรตอนที่พีเอช 4.7
.
มันเป็นความท้าทายที่สำคัญเหล่านี้ไว้และโมเลกุล
ใกล้ ro5 และในทุกกรณี lipophilicity เพิ่มขึ้น
เทียบกับ เจฟฟ์ บริดเจส . ชัดเจนนี้จะต้อง addressed
วงจรการออกแบบเพิ่มเติม เนื่องจากศักยภาพ
lipophilicity สูงเพิ่มจากเป้าหมายที่มีศักยภาพสำหรับผลข้างเคียงเภสัชวิทยาและพิษวิทยา outcomes.14
แต่มันรู้สึกออกแบบ
ชุดของสารประกอบ 5 – 8 จะช่วยพิสูจน์หลักการของวิธีการนี้ไฮบริด
จะก่อตั้ง ที่อาจจะเรียกเพิ่มเติม
งานปรับปรุงยา เช่น คุณสมบัติ เส้นทางที่ใช้ในการเข้าถึง
สังเคราะห์สารประกอบเป้าหมาย
5 – 8 ที่ระบุไว้ในโครงการ 1 ของแอลคีน 2-chlorobenzimidazole
9 ก็มีผลต่อ 4-fluorobenzyl โบรไมด์ 10 ภายใต้เงื่อนไขพื้นฐานที่จะจ่าย
11 ในผลผลิตที่ยอดเยี่ยม พยายามแพลเลเดียม catalysed
Buchwald ) ฮาร์วิกประเภทอาหารทิพย์ 11 ภายใต้เงื่อนไขมาตรฐาน
แค่หาวัสดุเริ่มต้นแต่ 12 อาจจะได้รับ
ในผลผลิตหลังการรักษา 11 กับส่วนเกินปิปเปอราซิน
ในกรณีที่ไม่มีตัวเร่งปฏิกิริยาภายใต้รังสีไมโครเวฟ สุดท้าย Coupling
12 กับ 13 4,7-dichloroquinoline เจ้าตัวเป้าหมายบริเวณ
- อาหารทิพย์ของ 13 กับ 14 propanolamine ให้
กลาง 15 ในผลผลิตที่ยอดเยี่ยม สารประกอบ 6 ก็ได้
triflation ตามมาโดย 15 ถึง 16 โดย nucleophilic
ผลผลิตตาม