MARTIN CITRON†, TILMAN OLTERSDORF*†

MARTIN CITRON†, TILMAN OLTERSDORF*†, CHRISTIAN HAASS, LISA MCCONLOGUE *, ALBERT Y. HUNG, PETER SEUBERT*, CARMEN VIGO-PELFREY*, IVAN LIEBERBURG* & DENNIS J. SELKOE
Department of Neurology and Program in Neuroscience, Harvard Medical School, and Center for Neurologic Diseases, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts 02115, USA
*Athena Neurosciences Inc., South San Francisco, California 94080, USA
†M.C. and T.O. made equal contributions to this work.

PROGRESSIVE cerebral deposition of the 39–43-amino-acid amy-loid β-protein (Aβ) is an invariant feature of Alzheimer's disease which precedes symptoms of dementia by years or decades. The only specific molecular defects that cause Alzheimer's disease which have been identified so far are missense mutations in the gene encoding the β-amyloid precursor protein (β3-APP) in certain families with an autosomal dominant form of the disease (familial Alzheimer's disease, or FAD)1–5. These mutations are located within or immediately flanking the Aβ region of β-APP, but the mechanism by which they cause the pathological phenotype of early and accelerated Aβ deposition is unknown. Here we report that cultured cells which express a β-APP complementary DNA bearing a double mutation (Lys to Asn at residue 595 plus Met to Leu at position 596) found in a Swedish FAD family5 produce ~6–8-fold more Aβ than cells expressing normal β-APP. The Met 596 to Leu mutation is principally responsible for the increase. These data establish a direct link between a FAD genotype and the clinicopathological phenotype. Further, they confirm the relev-ance of the continuous Aβ production by cultured cells6–8 for elucidating the fundamental mechanism of Alzheimer's disease.

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

MARTIN CITRON †, Tilman OLTERSDORF * †, คริสเตียน HAASS, LISA MCCONLOGUE * ALBERT วายแขวน, ปีเตอร์ Seubert * CARMEN VIGO-Pelfrey * * * * * IVAN LIEBERBURG & DENNIS เจ SELKOE
กรมวิทยาและโปรแกรมในประสาทโรงเรียนแพทย์ฮาร์วาร์ และศูนย์โรคทางระบบประสาท, บริกแฮมและสตรีโรงพยาบาล, บอสตัน, แมสซาชูเซต 02115, USA
* Athena ประสาทอิงค์ South San Francisco, California 94080 สหรัฐอเมริกา
† MC และยังทำผลงานเท่ากับงานนี้. ปลดออกจากสมองของ PROGRESSIVE 39 43 กรดอะมิโน amy-Loid βโปรตีน (Aβ) เป็นคุณลักษณะที่คงที่ของการเกิดโรคอัลไซเมซึ่งนำไปสู่อาการของภาวะสมองเสื่อมโดยปีหรือทศวรรษที่ผ่านมา ข้อบกพร่องเพียงโมเลกุลเฉพาะที่ทำให้เกิดโรคอัลไซเมซึ่งได้รับการระบุเพื่อให้ห่างไกลมีการกลายพันธุ์ missense ในยีนโปรตีนสารตั้งต้นβ-amyloid (β3-APP) ในบางครอบครัวที่มีรูปแบบที่โดดเด่น autosomal ของโรค (ครอบครัวเป็นโรคอัลไซเมหรือ FAD) 1-5 การกลายพันธุ์เหล่านี้จะตั้งอยู่ภายในหรือทันทีขนาบภูมิภาคAβของβ-APP แต่กลไกที่จะก่อให้เกิดพยาธิสภาพของฟีโนไทป์ในช่วงต้นและเร่งการสะสมAβไม่เป็นที่รู้จัก ที่นี่เรารายงานว่าเซลล์เพาะเลี้ยงซึ่งแสดง DNA ประกอบβ-APP แบกกลายพันธุ์คู่ (ลิซจะ Asn ที่ตกค้าง 595 บวกที่จะได้พบกับลื้อที่ตำแหน่ง 596) ที่พบในสวีเดน FAD family5 ผลิต ~ 6-8 เท่ามากขึ้นกว่าAβเซลล์ แสดงβ-APP ปกติ The Met 596 จะกลายพันธุ์ลื้อเป็นหลักรับผิดชอบในการเพิ่มขึ้น ข้อมูลเหล่านี้สร้างความเชื่อมโยงโดยตรงระหว่าง FAD จีโนไทป์และฟีโนไทป์ clinicopathological นอกจากนี้พวกเขายืนยัน relev-ance ของการผลิตอย่างต่อเนื่องโดยAβ cells6-8 เลี้ยงสำหรับแจ่มชัดกลไกพื้นฐานของการเกิดโรคอัลไซเม

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

มาร์ติน ซีตรอนภีษมะ , Tilman oltersdorf * ภีษมะ คริสเตียนฮาส ลิซ่า mcconlogue * , อัลเบิร์ต ช . แขวน , ปีเตอร์ คาร์เมน vigo-pelfrey Seubert * * วาน lieberburg * &เดนนิส เจ. selkoe
ภาควิชาประสาทวิทยา และ สาขาวิชาประสาทวิทยา โรงเรียนแพทย์ฮาร์วาร์ด และศูนย์ประสาทวิทยาโรค , Brigham และสตรีโรงพยาบาล , Boston , Massachusetts 02115 สหรัฐอเมริกา
* Athena ประสาทวิทยาศาสตร์ อิงค์ เซาท์ซานฟรานซิสโกแคลิฟอร์เนีย 94080 USA
ภีษมะ M.C . โอที สร้างผลงาน และเท่ากับงานนี้

ก้าวหน้าสมองสะสมของ 39 – 43 กรดอะมิโนเอมี่ loid บีตา - โปรตีน ( บีตา ) เป็นคุณลักษณะที่ไม่เปลี่ยนแปลงของโรคอัลไซเมอร์ ซึ่งอาการของโรคสมองเสื่อม โดยก่อนปีหรือทศวรรษเพียงเฉพาะโมเลกุลข้อบกพร่องที่ก่อให้เกิดโรคที่ได้รับการระบุเพื่อให้ห่างไกลเป็นมิ ซ็นต์การกลายพันธุ์ในยีนของโปรตีนตั้งต้นแอมีลอยด์บีตา - การเข้ารหัส ( บีตา 3-app ) ในครอบครัวหนึ่งมียีนเด่นในรูปแบบของโรค ( โรค Familial Alzheimer หรือ fad ) 1 – 5 การกลายพันธุ์เหล่านี้จะอยู่ภายในหรือทันทีจบีตาภูมิภาคของบีตา - โปรแกรมประยุกต์แต่กลไกที่พวกเขาก่อให้เกิดพยาธิสภาพฟีโนไทป์ของต้น และเร่งบีตาทับถมไม่รู้จัก ที่นี่เรารายงานว่าเพาะเลี้ยงเซลล์ที่แสดงออกบีตา - App ดีเอ็นเอประกอบแบริ่งการกลายพันธุ์คู่ ( Lys ให้ขึ้นที่ตกค้างจากบวกพบลิวที่ตำแหน่ง 596 ) พบในสวีเดน , family5 ผลิต ~ 6 – 8-fold บีตาเซลล์มากขึ้นกว่าการแสดงบีตา - ปกติ appพบ 596 กับลิวการกลายพันธุ์เป็นหลักรับผิดชอบที่เพิ่มขึ้น ข้อมูลเหล่านี้สร้างการเชื่อมโยงโดยตรงระหว่างจีโนไทป์และการ fad พยาธิวิทยาคลินิก . ต่อไป พวกเขายืนยัน relev ance ของบีตา–การผลิตอย่างต่อเนื่องโดย cells6 เลี้ยง 8 สำหรับการศึกษากลไกพื้นฐานของโรค