4. DiscussionOur study showed that

4. Discussion
Our study showed that caffeine at an ineffective dose enhanced the antidepressant-like effect of the reversible monoamine oxidase inhibitor (moclobemide), the serotonin–norepinephrine reuptake inhibitors (venlafaxine and milnacipran), and the dopamine and norepinephrine reuptake inhibitor (bupropion) administered also in non-effective doses. The FST outcomes indicated a synergistic action of caffeine in combination with the tested drugs without affecting the spontaneous locomotor activity of mice.

It is well known, that caffeine exerts its action on the central nervous system mainly through A1 and A2A adenosine receptors for which it acts as a non-selective antagonist. Caffeine enhances neurotransmission in the CNS by increasing the release of various neurotransmitters, such as: acetylcholine (ACh), γ-aminobutyric acid (GABA), glutamate, dopamine (DA), noradrenaline (NA), and serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT), which has been confirmed in numerous studies both in vitro and in vivo [11], [25] and [67]. A long-term treatment with antidepressant drugs also affects neurotransmitter systems resulting in an elevation of mood [33] and [44]. Drugs which through its mechanisms of action contribute to the increase in the level of serotonin, noradrenaline and dopamine in the CNS play a vital role in the antidepressant therapy [12]. In the presented study, four drugs that have a proven antidepressant activity and act by increasing monoamine neurotransmission have been co-administered with caffeine. Two of them, venlafaxine and milnacipran, are considered to be a dual serotonin–noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI) [3], [41] and [65]. Results from clinical research indicate that simultaneous inhibition of both NA and 5-HT may induce enhanced antidepressant activity in comparison with drugs selectively acting only on one monoamine level [36]. According to Kale and Addepalli [32], a significant decrease in immobility period was observed after concomitant administration of the non-effective doses of caffeine and duloxetine (5 mg/kg, each), another SNRI. Milnacipran (1.25 mg/kg) and venlafaxine (1 mg/kg) administered together with caffeine (5 mg/kg) significantly shortened the immobility time in the FST in mice. The results were not due to an increase in locomotor activity of animals. These results are the first to indicate the synergistic effects of caffeine administered together with milnacipran and venlafaxine. The observed increase in antidepressant activity can be explained by the intensification of the noradrenergic and serotonergic transmission in CNS by caffeine. A confirmation of this hypothesis may be a better brain monoamine profile observed by Kale and Addepalli [32] in the animal group receiving duloxetine with caffeine compared with other treated groups. It has been estimated that, in the hippocampus and cerebral cortex as well as throughout the brain, levels of 5-HT, NA, and DA increased in mice receiving duloxetine and caffeine at the same time [32].

Similar concentrations of monoamines in the rats' hippocampus have been reported by Piacentini et al. [51] after administration of an active dose of bupropion, which preferentially inhibits the synaptic reuptake of dopamine [60]. Moreover, bupropion also restrains norepinephrine reuptake, which increases extracellular levels of both norepinephrine and dopamine in the structures of the brain [15] and [70]. Caffeine has a similar effect on enhancing dopaminergic transmission. The observed changes in dopaminergic transmission after its administration can be explained by adenosine–acetylcholine–dopamine interaction [17] and [33]. A stimulation of adenosine A1 receptors localized in striato-pallidal and striatonigral neurons, cholinergic interneurons and dopamine nerve endings inhibits dopamine D1 receptors [5], [19], [20], [31], [37] and [56]. It has been shown that adenosine A2A receptors are found in brain regions rich in DA — striatum, nucleus accumbens, hippocampus, and cerebral cortex [17].

Agonistic effects on adenosine-A2A receptors decrease the affinity of dopamine receptor antagonists for the D2 receptor [17] and [18] and lead to a reduction in D2 dopamine receptor signaling. The A2A receptors located in striatopallidal neurons seem to fulfill the same role as the D2 receptors in striatonigral neurons [5], [31], [37] and [56]. This interaction is not only limited to dopamine D2 and adenosine A2A receptors [4]. Ferre et al. [18] noticed that blockade of adenosine A2A receptors intensifies transduction by dopamine D1 receptors. The ability of caffeine to block both pre- and postsynaptic adenosine receptors and hence to potentiate the dopaminergic neurotransmission is considered to be the main mechanism of the production of psychomotor activity [16]. In addition, it has been shown that low doses of caffeine have the effect similar to using a selective A2A receptor antagonist [62] and [63]. Thus, as observed in our study, shortening the time of mice immobility in the FST in the group receiving both caffeine (5 mg/kg) and bupropion (10 mg/kg) can be explained by two distinct ways. On the one hand, it is the severity of dopaminergic neurotransmission by the antagonistic effect of caffeine on the A1 and A2A receptors, on the other hand, the inhibition of neuronal DA reuptake by bupropion that potentiates the DA signaling in the CNS. At the same time, both substances also increase noradrenergic neurotransmission [47] and [60]. Kale and Addepalli [32] in their research on mice, where bupropion and caffeine at doses of 5 mg/kg each have been co-administered, also observed a statistically significant reduction in the immobility time of animals in the FST and in the tail suspension test. The further research undertaken to estimate the level of monoamines in the brain structures showed that the combined application of these agents led to the increased concentrations of NA, DA, and 5-HT in the hippocampus, cerebral cortex, and thus the whole brain.

Until now, the effects of caffeine on the antidepressant effects of monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) have not been studied. The results of our study indicate that co-administration of caffeine (5 mg/kg) and moclobemide (1.5 mg/kg), a reversible inhibitor of MAO-A, significantly reduced the duration of immobility time in the FST in mice. It is widely known, that moclobemide increases the level of NA, DA, and 5-HT in the synaptic slots, leading to excitation of the CNS transduction, but it also leads to dose-dependence in the level of catecholamine metabolites [7], [8], [9], [10], [34] and [38]. The observed synergistic activity is probably due to the fact that caffeine aggravates noradrenergic, serotonergic, and dopaminergic transmissions [11], [25] and [67]. Clinical studies have shown that patients positively responded to the therapy with moclo-bemide, and psychostimulants, like amphetamine and methylphenidate [61].

The main fly in the ointment of the FST is that drugs affecting spontaneous locomotor activity may yield false-positive/false-negative results [50]. Therefore, the spontaneous activity test was performed to exclude the possibility that the results obtained in the FST are due to the severity of mice locomotor activity. The combined administration of caffeine with milnacipran, venlafaxine, bupropion, and moclobemide did not affect motor performance in mice. Also, a separate injection of the tested substances did not significantly influence the locomotor activity of animals.

It is known that isoenzyme CYP1A2 of cytochrome P450 participates in the biotransformation of many drugs, including medications used in the treatment of depression and psychosis [2] and [46]. In vitro and in vivo studies indicate that the activity of this isoenzyme may vary due to the consumption of nutrients, including caffeine as well as drugs that may induce or inhibit CYP1A2 activity [24] and [28]. Caffeine is metabolized in more than 95% by the liver via CYP1A2 [27] and [64]. Clinically significant pharmacokinetic interactions between caffeine and other drugs are related to the amount and activity of this isoenzyme [39] and [48]. Pharmacokinetic studies carried out in the present research were aimed at assessing concentrations of antidepressants in the blood and brain of mice after their combined administration with caffeine and estimating the nature of the drug–drug interactions. The existing data on the changes in the therapeutic effect of antidepressants caused by concomitant administration of caffeine were based solely on the results obtained in behavioral tests [32] and [55] and on the levels of monoamines in the brain structures [32]. The results of our study indicate, that in the case of the combined administration of caffeine and venlafaxine, bupropion, or moclobemide the effect observed in the FST was related to pharmacodynamic rather than pharmacokinetic interactions because caffeine did not alter these drugs' concentrations either in serum or brain homogenates. The interaction of caffeine–milnacipran is not entirely clear, because there were no differences in drug concentrations in CNS, which is the target site of action of antidepressants. In the case of drugs acting on the CNS, it is considered that there should be a correlation between the concentration of the drug in blood and brain tissue. Disturbance or competition in drug transport across the blood–brain barrier may be a probable cause of this discrepancy [13]. Caution should be kept in the formulation of proposals for caffeine–antidepressant interactions, as metabolism of these drugs in humans may proceed differently than in rodents.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

4. สนทนาการศึกษาของเราพบว่า คาเฟอีนที่ยามีผลเพิ่มผล antidepressant เช่นสมมติ monoamine oxidase ผล (moclobemide), inhibitors reuptake serotonin – norepinephrine (venlafaxine และ milnacipran), และการโดปามีนและ norepinephrine reuptake ผล (bupropion) ยังจัดการในปริมาณที่ไม่มีประสิทธิภาพ ผล FST ระบุการดำเนินการที่พลังของคาเฟอีนร่วมกับยาเสพติดที่ผ่านการทดสอบโดยไม่กระทบกิจกรรม locomotor อยู่ของหนูIt is well known, that caffeine exerts its action on the central nervous system mainly through A1 and A2A adenosine receptors for which it acts as a non-selective antagonist. Caffeine enhances neurotransmission in the CNS by increasing the release of various neurotransmitters, such as: acetylcholine (ACh), γ-aminobutyric acid (GABA), glutamate, dopamine (DA), noradrenaline (NA), and serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT), which has been confirmed in numerous studies both in vitro and in vivo [11], [25] and [67]. A long-term treatment with antidepressant drugs also affects neurotransmitter systems resulting in an elevation of mood [33] and [44]. Drugs which through its mechanisms of action contribute to the increase in the level of serotonin, noradrenaline and dopamine in the CNS play a vital role in the antidepressant therapy [12]. In the presented study, four drugs that have a proven antidepressant activity and act by increasing monoamine neurotransmission have been co-administered with caffeine. Two of them, venlafaxine and milnacipran, are considered to be a dual serotonin–noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI) [3], [41] and [65]. Results from clinical research indicate that simultaneous inhibition of both NA and 5-HT may induce enhanced antidepressant activity in comparison with drugs selectively acting only on one monoamine level [36]. According to Kale and Addepalli [32], a significant decrease in immobility period was observed after concomitant administration of the non-effective doses of caffeine and duloxetine (5 mg/kg, each), another SNRI. Milnacipran (1.25 mg/kg) and venlafaxine (1 mg/kg) administered together with caffeine (5 mg/kg) significantly shortened the immobility time in the FST in mice. The results were not due to an increase in locomotor activity of animals. These results are the first to indicate the synergistic effects of caffeine administered together with milnacipran and venlafaxine. The observed increase in antidepressant activity can be explained by the intensification of the noradrenergic and serotonergic transmission in CNS by caffeine. A confirmation of this hypothesis may be a better brain monoamine profile observed by Kale and Addepalli [32] in the animal group receiving duloxetine with caffeine compared with other treated groups. It has been estimated that, in the hippocampus and cerebral cortex as well as throughout the brain, levels of 5-HT, NA, and DA increased in mice receiving duloxetine and caffeine at the same time [32].Similar concentrations of monoamines in the rats' hippocampus have been reported by Piacentini et al. [51] after administration of an active dose of bupropion, which preferentially inhibits the synaptic reuptake of dopamine [60]. Moreover, bupropion also restrains norepinephrine reuptake, which increases extracellular levels of both norepinephrine and dopamine in the structures of the brain [15] and [70]. Caffeine has a similar effect on enhancing dopaminergic transmission. The observed changes in dopaminergic transmission after its administration can be explained by adenosine–acetylcholine–dopamine interaction [17] and [33]. A stimulation of adenosine A1 receptors localized in striato-pallidal and striatonigral neurons, cholinergic interneurons and dopamine nerve endings inhibits dopamine D1 receptors [5], [19], [20], [31], [37] and [56]. It has been shown that adenosine A2A receptors are found in brain regions rich in DA — striatum, nucleus accumbens, hippocampus, and cerebral cortex [17].Agonistic effects on adenosine-A2A receptors decrease the affinity of dopamine receptor antagonists for the D2 receptor [17] and [18] and lead to a reduction in D2 dopamine receptor signaling. The A2A receptors located in striatopallidal neurons seem to fulfill the same role as the D2 receptors in striatonigral neurons [5], [31], [37] and [56]. This interaction is not only limited to dopamine D2 and adenosine A2A receptors [4]. Ferre et al. [18] noticed that blockade of adenosine A2A receptors intensifies transduction by dopamine D1 receptors. The ability of caffeine to block both pre- and postsynaptic adenosine receptors and hence to potentiate the dopaminergic neurotransmission is considered to be the main mechanism of the production of psychomotor activity [16]. In addition, it has been shown that low doses of caffeine have the effect similar to using a selective A2A receptor antagonist [62] and [63]. Thus, as observed in our study, shortening the time of mice immobility in the FST in the group receiving both caffeine (5 mg/kg) and bupropion (10 mg/kg) can be explained by two distinct ways. On the one hand, it is the severity of dopaminergic neurotransmission by the antagonistic effect of caffeine on the A1 and A2A receptors, on the other hand, the inhibition of neuronal DA reuptake by bupropion that potentiates the DA signaling in the CNS. At the same time, both substances also increase noradrenergic neurotransmission [47] and [60]. Kale and Addepalli [32] in their research on mice, where bupropion and caffeine at doses of 5 mg/kg each have been co-administered, also observed a statistically significant reduction in the immobility time of animals in the FST and in the tail suspension test. The further research undertaken to estimate the level of monoamines in the brain structures showed that the combined application of these agents led to the increased concentrations of NA, DA, and 5-HT in the hippocampus, cerebral cortex, and thus the whole brain.
Until now, the effects of caffeine on the antidepressant effects of monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) have not been studied. The results of our study indicate that co-administration of caffeine (5 mg/kg) and moclobemide (1.5 mg/kg), a reversible inhibitor of MAO-A, significantly reduced the duration of immobility time in the FST in mice. It is widely known, that moclobemide increases the level of NA, DA, and 5-HT in the synaptic slots, leading to excitation of the CNS transduction, but it also leads to dose-dependence in the level of catecholamine metabolites [7], [8], [9], [10], [34] and [38]. The observed synergistic activity is probably due to the fact that caffeine aggravates noradrenergic, serotonergic, and dopaminergic transmissions [11], [25] and [67]. Clinical studies have shown that patients positively responded to the therapy with moclo-bemide, and psychostimulants, like amphetamine and methylphenidate [61].

The main fly in the ointment of the FST is that drugs affecting spontaneous locomotor activity may yield false-positive/false-negative results [50]. Therefore, the spontaneous activity test was performed to exclude the possibility that the results obtained in the FST are due to the severity of mice locomotor activity. The combined administration of caffeine with milnacipran, venlafaxine, bupropion, and moclobemide did not affect motor performance in mice. Also, a separate injection of the tested substances did not significantly influence the locomotor activity of animals.

It is known that isoenzyme CYP1A2 of cytochrome P450 participates in the biotransformation of many drugs, including medications used in the treatment of depression and psychosis [2] and [46]. In vitro and in vivo studies indicate that the activity of this isoenzyme may vary due to the consumption of nutrients, including caffeine as well as drugs that may induce or inhibit CYP1A2 activity [24] and [28]. Caffeine is metabolized in more than 95% by the liver via CYP1A2 [27] and [64]. Clinically significant pharmacokinetic interactions between caffeine and other drugs are related to the amount and activity of this isoenzyme [39] and [48]. Pharmacokinetic studies carried out in the present research were aimed at assessing concentrations of antidepressants in the blood and brain of mice after their combined administration with caffeine and estimating the nature of the drug–drug interactions. The existing data on the changes in the therapeutic effect of antidepressants caused by concomitant administration of caffeine were based solely on the results obtained in behavioral tests [32] and [55] and on the levels of monoamines in the brain structures [32]. The results of our study indicate, that in the case of the combined administration of caffeine and venlafaxine, bupropion, or moclobemide the effect observed in the FST was related to pharmacodynamic rather than pharmacokinetic interactions because caffeine did not alter these drugs' concentrations either in serum or brain homogenates. The interaction of caffeine–milnacipran is not entirely clear, because there were no differences in drug concentrations in CNS, which is the target site of action of antidepressants. In the case of drugs acting on the CNS, it is considered that there should be a correlation between the concentration of the drug in blood and brain tissue. Disturbance or competition in drug transport across the blood–brain barrier may be a probable cause of this discrepancy [13]. Caution should be kept in the formulation of proposals for caffeine–antidepressant interactions, as metabolism of these drugs in humans may proceed differently than in rodents.

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

4.
การอภิปรายการศึกษาของเราแสดงให้เห็นว่าคาเฟอีนในปริมาณที่เพิ่มขึ้นไม่ได้ผลผลยากล่อมประสาทเหมือนของmonoamine oxidase ยับยั้งย้อนกลับ (moclobemide) ซึ่งเป็นสารยับยั้ง reuptake serotonin-norepinephrine (venlafaxine และ milnacipran) และยับยั้ง reuptake dopamine และ norepinephrine นี้ (bupropion) การบริหารงานยังอยู่ในปริมาณที่ไม่ได้มีประสิทธิภาพ ผล FST ชี้ให้เห็นการดำเนินการเสริมฤทธิ์ของคาเฟอีนในการรวมกันกับยาเสพติดที่ผ่านการทดสอบโดยไม่ส่งผลกระทบต่อกิจกรรมการเคลื่อนไหวที่เกิดขึ้นเองของหนู. เป็นที่รู้จักกันดีว่าคาเฟอีนออกแรงกระทำที่มีต่อระบบประสาทส่วนกลางส่วนใหญ่ผ่าน A1 และ A2A รับ adenosine ที่จะทำหน้าที่ เป็นศัตรูไม่ได้รับเลือก คาเฟอีนช่วยเพิ่ม neurotransmission ในระบบประสาทส่วนกลางโดยการเพิ่มการเปิดตัวของสารสื่อประสาทต่างๆเช่น acetylcholine (เอซี), กรดγ-aminobutyric (GABA), กลูตาเมต, โดพามีน (DA) noradrenaline (NA) และ serotonin (5-hydroxytryptamine 5 -HT) ซึ่งได้รับการยืนยันในการศึกษาจำนวนมากทั้งในหลอดทดลองและในร่างกาย [11], [25] และ [67] การรักษาระยะยาวกับยาเสพติดยากล่อมประสาทที่มีผลกระทบต่อระบบนอกจากนี้ยังส่งผลให้สารสื่อประสาทในระดับความสูงของอารมณ์ [33] และ [44] ยาเสพติดที่ผ่านกลไกของการกระทำนำไปสู่การเพิ่มขึ้นในระดับของ serotonin ที่ noradrenaline และโดปามีนในระบบประสาทส่วนกลางที่มีบทบาทสำคัญในการรักษายากล่อมประสาท [12] ในการศึกษาที่นำเสนอสี่ยาเสพติดที่มีการพิสูจน์กิจกรรมยากล่อมประสาทและการกระทำโดยการเพิ่ม monoamine neurotransmission ได้รับการร่วมบริหารงานที่มีคาเฟอีน สองของพวกเขา venlafaxine milnacipran และได้รับการพิจารณาให้เป็น serotonin reuptake ยับยั้ง-noradrenaline คู่ (SNRI) [3], [41] และ [65] ผลลัพธ์ที่ได้จากการวิจัยทางคลินิกแสดงให้เห็นว่าการยับยั้งพร้อมกันของทั้ง NA และ 5-HT อาจก่อให้เกิดกิจกรรมยากล่อมประสาทที่เพิ่มขึ้นเมื่อเปรียบเทียบกับยาเสพติดการคัดเลือกทำหน้าที่เพียงในระดับหนึ่ง monoamine [36] ตามคะน้าและ Addepalli [32] ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในช่วงที่ไม่สามารถเคลื่อนพบว่าหลังการบริหารด้วยกันในปริมาณที่ไม่ได้มีประสิทธิภาพของคาเฟอีนและ duloxetine (5 มก. / กก. แต่ละ) อีก SNRI Milnacipran (1.25 mg / kg) และ venlafaxine (1 mg / kg) บริหารงานร่วมกับคาเฟอีน (5 มก. / กก.) ที่สั้นลงอย่างมีนัยสำคัญเวลาที่ไม่สามารถเคลื่อนใน FST ในหนู ผลการวิจัยไม่ได้เกิดจากการเพิ่มขึ้นของกิจกรรมเคลื่อนไหวของสัตว์ ผลลัพธ์เหล่านี้เป็นคนแรกที่บ่งบอกถึงการเสริมฤทธิ์ของคาเฟอีนยาร่วมกับ milnacipran และ venlafaxine การเพิ่มขึ้นในกิจกรรมการสังเกตยากล่อมประสาทที่สามารถอธิบายได้โดยความหนาแน่นของ noradrenergic serotonergic และการส่งในระบบประสาทส่วนกลางโดยคาเฟอีน ยืนยันสมมติฐานนี้อาจจะเป็นรายละเอียด monoamine สมองดีขึ้นสังเกตได้จากผักคะน้าและ Addepalli [32] ในกลุ่มของสัตว์ที่ได้รับ duloxetine มีคาเฟอีนเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้รับการรักษาอื่น ๆ มันเป็นที่คาดว่าใน hippocampus และเยื่อหุ้มสมองสมองเช่นเดียวตลอดทั้งสมองระดับ 5-HT, NA และ DA เพิ่มขึ้นในหนูที่ได้รับ duloxetine และคาเฟอีนในเวลาเดียวกัน [32]. ความเข้มข้นที่ใกล้เคียงของ monoamines ใน hippocampus หนู 'ได้รับรายงานจาก Piacentini et al, [51] หลังจากที่การบริหารงานของยาที่ใช้งานของ bupropion ซึ่งพิเศษยับยั้งการ reuptake synaptic ของโดพามีน [60] นอกจากนี้ยัง bupropion ยับยั้ง reuptake norepinephrine ซึ่งจะเป็นการเพิ่มระดับสารของทั้งสอง dopamine และ norepinephrine ในโครงสร้างของสมอง [15] และ [70] คาเฟอีนมีผลที่คล้ายกันในการเสริมสร้างการส่งมิเนอร์จิ การเปลี่ยนแปลงที่สังเกตได้ในการส่งมิเนอร์จิหลังจากที่การบริหารที่สามารถอธิบายได้ด้วยการทำงานร่วมกัน adenosine-acetylcholine โดปามีน [17] และ [33] การกระตุ้นการรับ adenosine A1 ภาษาท้องถิ่นในเซลล์ประสาท striato-pallidal และ striatonigral, interneurons cholinergic และปลายประสาทโดปามีนยับยั้งการรับ dopamine D1 [5] A, [19] [20] [31] [37] และ [56] มันได้รับการแสดงให้เห็นว่าผู้รับ A2A ซีนที่พบในบริเวณสมองที่อุดมไปด้วย DA -. striatum, accumbens นิวเคลียสฮิบโปและเยื่อหุ้มสมองสมอง [17] ผลกระทบ agonistic ผู้รับ adenosine-A2A ลดความสัมพันธ์ของคู่อริต้องใจสำหรับรับ D2 [การ 17] และ [18] และนำไปสู่การลดลงของการส่งสัญญาณรับ dopamine D2 ผู้รับ A2A อยู่ในเซลล์ประสาท striatopallidal ดูเหมือนจะตอบสนองบทบาทเช่นเดียวกับผู้รับ D2 ในเซลล์ประสาท striatonigral [5] [31] [37] และ [56] ปฏิสัมพันธ์นี้ไม่ได้ จำกัด เฉพาะ dopamine D2 และผู้รับ A2A adenosine [4] Ferre et al, [18] สังเกตเห็นว่าการปิดล้อมของผู้รับ A2A adenosine ทวีความรุนแรงพลังงานโดยต้องใจผู้รับ D1 ความสามารถของคาเฟอีนเพื่อป้องกันทั้งตัวรับ adenosine ก่อนและ postsynaptic และด้วยเหตุนี้การ potentiate neurotransmission dopaminergic จะถือเป็นกลไกหลักในการผลิตของกิจกรรมจิต [16] นอกจากนี้ยังได้รับการแสดงให้เห็นว่าปริมาณต่ำของคาเฟอีนมีผลคล้ายกับการใช้ศัตรู A2A รับเลือก [62] และ [63] ดังนั้นจึงเป็นข้อสังเกตในการศึกษาของเราไม่ถึงเวลาของหนูที่ไม่สามารถเคลื่อนใน FST ในกลุ่มที่ได้รับคาเฟอีนทั้งสอง (5 mg / kg) และ bupropion (10 mg / kg) สามารถอธิบายได้ด้วยวิธีการที่แตกต่างกันสอง ในมือข้างหนึ่งก็คือความรุนแรงของมิเนอร์จิ neurotransmission โดยผลปฏิปักษ์ของคาเฟอีนที่รับ A1 และ A2A ในมืออื่น ๆ ที่ยับยั้งการ reuptake DA เส้นประสาทโดย bupropion ที่ potentiates สัญญาณ DA ในระบบประสาทส่วนกลาง ในขณะเดียวกันสารทั้งยังเพิ่ม neurotransmission noradrenergic [47] และ [60] ผักคะน้าและ Addepalli [32] ในการวิจัยของพวกเขาในหนูที่ bupropion และคาเฟอีนในปริมาณ 5 mg / kg แต่ละได้รับการร่วมบริหารงานยังสังเกตเห็นการลดลงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติในเวลาที่ไม่สามารถเคลื่อนของสัตว์ใน FST และในการระงับหาง ทดสอบ การวิจัยต่อไปดำเนินการเพื่อประเมินระดับของ monoamines ในโครงสร้างสมองแสดงให้เห็นว่าโปรแกรมที่รวมของสารเหล่านี้จะนำไปสู่ความเข้มข้นที่เพิ่มขึ้นของนาดาและ 5-HT ใน hippocampus ที่เยื่อหุ้มสมองสมองและทำให้สมองทั้ง. จนถึง ตอนนี้ผลกระทบของคาเฟอีนที่เกี่ยวกับผลกระทบของยากล่อมประสาทสารยับยั้งเอนไซม์ monoamine (MAOIs) ยังไม่ได้รับการศึกษา ผลที่ได้จากการศึกษาของเราแสดงให้เห็นว่าผู้ร่วมบริหารงานของคาเฟอีน (5 mg / kg) และ moclobemide (1.5 mg / kg) ซึ่งเป็นสารยับยั้งการย้อนกลับของ MAO-A ลดลงอย่างมากในช่วงระยะเวลาของเวลาเคลื่อนใน FST ในหนู มันเป็นที่รู้จักกันอย่างแพร่หลาย moclobemide ที่ช่วยเพิ่มระดับของ NA ที่ DA และ 5-HT ในช่อง synaptic ที่นำไปสู่การกระตุ้นของพลังงานระบบประสาทส่วนกลาง แต่ก็ยังนำไปสู่ยาพึ่งพาในระดับของสาร catecholamine เมื่อ [7] [8] [9] [10] [34] และ [38] กิจกรรมเสริมฤทธิ์กันตั้งข้อสังเกตอาจเป็นเพราะความจริงที่ว่าคาเฟอีน aggravates noradrenergic, serotonergic และส่งมิเนอร์จิ [11], [25] และ [67] การศึกษาทางคลินิกแสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยในเชิงบวกตอบสนองต่อการรักษาด้วย moclo-bemide และ psychostimulants เช่นยาบ้าและ methylphenidate [61]. บินหลักในครีมของ FST คือยาเสพติดที่มีผลกระทบต่อกิจกรรมการเคลื่อนไหวที่เกิดขึ้นเองอาจผลผลิตเท็จบวก / เท็จ ผลเชิงลบ [50] ดังนั้นการทดสอบกิจกรรมที่เกิดขึ้นเองได้ดำเนินการที่จะไม่รวมเป็นไปได้ว่าผลที่ได้รับใน FST เนื่องจากความรุนแรงของหนูขมิ้นอ้อย การบริหารงานรวมของคาเฟอีนที่มี milnacipran, venlafaxine, bupropion และ moclobemide ไม่ได้ส่งผลกระทบต่อประสิทธิภาพการทำงานของมอเตอร์ในหนู นอกจากนี้การฉีดแยกสารที่ทดสอบไม่ได้อย่างมีนัยสำคัญที่มีอิทธิพลต่อกิจกรรมเคลื่อนไหวของสัตว์. เป็นที่รู้จักกันว่า CYP1A2 isoenzyme ของ P450 cytochrome ส่วนร่วมในการเปลี่ยนรูปทางชีวภาพของยาเสพติดจำนวนมากรวมทั้งยาที่ใช้ในการรักษาภาวะซึมเศร้าและโรคจิต [2] และ [46] ในหลอดทดลองและในร่างกายการศึกษาแสดงให้เห็นว่าการทำงานของ isoenzyme นี้อาจแตกต่างกันเนื่องจากการบริโภคของสารอาหารรวมทั้งคาเฟอีนเช่นเดียวกับยาเสพติดที่อาจก่อให้เกิดหรือยับยั้งกิจกรรม CYP1A2 [24] และ [28] คาเฟอีนถูกเผาผลาญในกว่า 95% โดยตับผ่านทาง CYP1A2 [27] และ [64] ทางการแพทย์มีปฏิสัมพันธ์ทางเภสัชจลนศาสตร์ที่สำคัญระหว่างคาเฟอีนและยาเสพติดอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับปริมาณและกิจกรรมของ isoenzyme นี้ [39] และ [48] การศึกษาเภสัชจลนศาสตร์ดำเนินการในการวิจัยในปัจจุบันได้รับการมุ่งเป้าไปที่การประเมินความเข้มข้นของยาแก้ซึมเศร้าในเลือดและสมองของหนูหลังจากที่การบริหารของพวกเขารวมกับคาเฟอีนและการประเมินลักษณะของการปฏิสัมพันธ์ยาเสพติดยาเสพติด ข้อมูลที่มีอยู่เกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงในผลการรักษาของยาแก้ซึมเศร้าที่เกิดจากการบริหารงานไปด้วยกันของคาเฟอีนถูกตาม แต่ผลที่ได้รับในการทดสอบพฤติกรรม [32] และ [55] และในระดับของ monoamines ในโครงสร้างสมอง [32] ผลที่ได้จากการศึกษาของเราแสดงให้เห็นว่าในกรณีของการบริหารรวมของคาเฟอีนและ venlafaxine ที่ bupropion หรือ moclobemide ผลพบใน FST ที่เกี่ยวข้องกับเภสัชมากกว่าการมีปฏิสัมพันธ์ทางเภสัชจลนศาสตร์เพราะคาเฟอีนไม่ได้เปลี่ยนแปลงความเข้มข้นของยาเสพติดเหล่านี้ทั้งในซีรั่ม หรือ homogenates สมอง ปฏิสัมพันธ์ของคาเฟอีน milnacipran ไม่ชัดเจนเพราะมีความแตกต่างในระดับความเข้มข้นของยาเสพติดในระบบประสาทส่วนกลางซึ่งเป็นเว็บไซต์เป้าหมายของการดำเนินการของซึมเศร้า ในกรณีของยาเสพติดที่กระทำต่อระบบประสาทส่วนกลางจะพิจารณาว่าควรจะมีความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นของยาเสพติดในเลือดและเนื้อเยื่อสมอง รบกวนหรือการแข่งขันในการขนส่งยาเสพติดข้ามอุปสรรคเลือดสมองอาจจะเป็นสาเหตุของความแตกต่างนี้ [13] ข้อควรระวังควรจะเก็บไว้ในการกำหนดข้อเสนอสำหรับการติดต่อคาเฟอีนยากล่อมประสาทเช่นการเผาผลาญของยาเหล่านี้ในมนุษย์อาจดำเนินการที่แตกต่างกว่าในหนู

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

4 . อภิปรายการศึกษาของเราพบว่า คาเฟอีนที่
dose ( เพิ่มข้อมูล เช่น ผลกระทบของการ monoamine oxidase inhibitor ( โมโคลบีไมด์ ) , serotonin และ norepinephrine reuptake inhibitors ( เวนลาฟาซีน และ มิลนาซิพลาน ) และ โดปามีน และ norepinephrine reuptake inhibitor ( บูโพรเพียน ) และยังไม่ได้รับผลผลการกระทำ f ที่คาเฟอีนในการรวมกันกับการทดสอบยาเสพติดโดยไม่มีผลต่อธรรมชาติ ( กิจกรรมของหนู

มันเป็นที่รู้จักกันดีว่าคาเฟอีนที่จะกระทำในระบบประสาทส่วนกลางส่วนใหญ่ผ่าน A1 และหลังอะดีโนซีนตัวรับซึ่งมันทำหน้าที่เป็นไม่เลือกปฏิปักษ์คาเฟอีนช่วยเพิ่มนิวโรทราน ิสชั่นในส่วนกลาง โดยการเพิ่มการปล่อยสารสื่อประสาทต่างๆเช่น : acetylcholine ( ACh ) γอะมิโนบูทิริกแอซิด ( GABA ) ผงชูรส โดพามีน ( ดา ) , noradrenaline ( NA ) และเซโรโทนิน ( 5-HT 5-hydroxytryptamine , ) , ซึ่งได้รับการยืนยันในการศึกษามากมายทั้งในหลอดทดลองและในสัตว์ทดลอง [ 11 ] , [ 25 ] และ [ 67 ]การรักษาระยะยาวกับ ยากล่อมประสาท ยาคลายเครียดยังมีผลต่อสารสื่อประสาทระบบส่งผลให้ระดับความสูงของอารมณ์ [ 33 ] และ [ 44 ] ยาเสพติดที่ผ่านกลไกการมีส่วนร่วมเพื่อเพิ่มระดับของ serotonin noradrenaline และโดปามีนในส่วนกลาง มีบทบาทสำคัญในการรักษา antidepressant [ 12 ] ในที่นำเสนอการศึกษา4 ชนิดที่ทำแล้วและยังโดยการเพิ่มกิจกรรม monoamine นิวโรทราน ิสชั่นได้ Co ได้รับคาเฟอีน พวกเขาสองคน เวนลาฟาซีน และ มิลนาซิพลานจะถือว่าเป็น serotonin noradrenaline reuptake inhibitor ( คู่ ) snri ) [ 3 ] [ 41 ] และ [ 65 ]