Cytochromes P450 (CYP) from the 2A

Cytochromes P450 (CYP) from the 2A subfamily are known for their roles in the metabolism of nicotine, the addictive agent in tobacco, and activation of the tobacco procarcinogen 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK). Although both the hepatic CYP2A6 and respiratory CYP2A13 enzymes metabolize these compounds, CYP2A13 does so with much higher catalytic efficiency, but the structural basis for this has been unclear. X-ray structures of nicotine complexes with CYP2A13 (2.5 Å) and CYP2A6 (2.3 Å) yield a structural rationale for the preferential binding of nicotine to CYP2A13. Additional structures of CYP2A13 with NNK reveal either a single NNK molecule in the active site with orientations corresponding to metabolites known to form DNA adducts and initiate lung cancer (2.35 Å) or with two molecules of NNK bound (2.1 Å): one in the active site and one in a more distal staging site. Finally, in contrast to prior CYP2A structures with enclosed active sites, CYP2A13 conformations were solved that adopt both open and intermediate conformations resulting from an ∼2.5 Å movement of the F to G helices. This channel occurs in the same region where the second, distal NNK molecule is bound, suggesting that the channel may be used for ligand entry and/or exit from the active site. Altogether these structures provide multiple new snapshots of CYP2A13 conformations that assist in understanding the binding and activation of an important human carcinogen, as well as critical comparisons in the binding of nicotine, one of the most widely used and highly addictive drugs in human use.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

Cytochromes P450 (CYP) จาก 2A subfamily เป็นที่รู้จักสำหรับบทบาทของพวกเขาในการเผาผลาญนิโคติน ตัวแทนการเสพติดยาสูบ และเปิดใช้งานของยาสูบ procarcinogen 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) แม้ว่า CYP2A6 ตับและทางเดินหายใจ CYP2A13 เอนไซม์ metabolize สารประกอบเหล่านี้ CYP2A13 ไม่ได้ มีประสิทธิภาพตัวเร่งปฏิกิริยาสูงมาก แต่โครงสร้างพื้นฐานนี้ได้ชัดเจน เอ็กซ์เรย์โครงสร้างคอมเพล็กซ์นิโคตินกับ CYP2A13 (2.5 Å) และ CYP2A6 (2.3 Å) ยอมตามเหตุผลโครงสร้างสำหรับผูกต้องของนิโคติน CYP2A13 เพิ่มเติมโครงสร้างของ CYP2A13 กับ NNK เหมาะทั้งแบบเดี่ยว NNK โมเลกุลในใช้กับแนวที่สอดคล้องกับ metabolites ที่ฟอร์มดีเอ็นเอ adducts ที่รู้จักกัน และเริ่มมะเร็งปอด (2.35 แสนÅ) หรือสองโมเลกุลของ NNK ผูก (2.1 Å): ในการใช้และหนึ่งในไซต์เตรียมขึ้นกระดูก ในที่สุด ตรงข้ามโครงสร้าง CYP2A ก่อนควบใช้งานไซต์ CYP2A13 conformations ถูกแก้ไขที่นำมาใช้เป็นผลมาจากการเคลื่อนไหวÅ ∼2.5 ของ F G helices conformations กลาง และเปิด ช่องนี้เกิดขึ้นในภูมิภาคเดียวกันที่โมเลกุล NNK 2 กระดูกถูกผูก แนะนำว่า อาจใช้ช่องทางที่รายการลิแกนด์และ/หรือออกจากการใช้ ทั้งหมด เหล่านี้โครงสร้างมีหลายช็อตใหม่ของ conformations CYP2A13 ที่ช่วยในการทำความเข้าใจเกี่ยวกับการผูกและเปิดใช้งานของสารก่อมะเร็งมนุษย์เป็นสำคัญ ตลอดจนเปรียบเทียบที่สำคัญในการรวมของนิโคติน ยาเสพติดสูง และใช้กันอย่างแพร่หลายในมนุษย์ใช้อย่างใดอย่างหนึ่ง

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

Cytochromes P450 (CYP) จากอนุวงศ์ 2A เป็นที่รู้จักสำหรับบทบาทของพวกเขาในการเผาผลาญของนิโคติน, ตัวแทนเสพติดยาสูบและกระตุ้นการทำงานของยาสูบ procarcinogen 4 (methylnitrosamino) -1 (3-pyridyl) -1-butanone ( NNK) แม้ว่าทั้งสอง CYP2A6 และเอนไซม์ตับทางเดินหายใจ CYP2A13 เผาผลาญสารเหล่านี้ CYP2A13 ทำด้วยตัวเร่งปฏิกิริยาที่มีประสิทธิภาพมากขึ้น แต่สำหรับโครงสร้างพื้นฐานนี้ได้รับความชัดเจน โครงสร้างเอ็กซ์เรย์คอมเพล็กซ์นิโคตินกับ CYP2A13 (2.5) และ CYP2A6 (2.3) ผลผลิตเหตุผลโครงสร้างพิเศษที่มีผลผูกพันของนิโคตินจะ CYP2A13 โครงสร้างเพิ่มเติม CYP2A13 กับ NNK เปิดเผยทั้งโมเลกุล NNK เดียวในการใช้งานเว็บไซต์ที่มีทิศทางที่สอดคล้องกับสารที่รู้จักกันในรูปแบบ adducts DNA และเริ่มต้นการเป็นโรคมะเร็งปอด (2.35) หรือสองโมเลกุลของ NNK ผูกพัน (2.1): หนึ่งในการใช้งาน เว็บไซต์และเป็นหนึ่งในเว็บไซต์ที่แสดงละครปลายมากขึ้น สุดท้ายในทางตรงกันข้ามกับโครงสร้าง CYP2A ก่อนกับเว็บไซต์ที่ใช้งานปิด CYP2A13 conformations ถูกแก้ไขที่นำมาใช้ทั้ง conformations เปิดและระดับกลางที่เกิดจากการเคลื่อนไหวของ ~2.5 F เพื่อเอนริเก้ G ช่องทางนี้จะเกิดขึ้นในภูมิภาคเดียวที่สองโมเลกุล NNK ปลายถูกผูกไว้บอกว่าช่องทางที่อาจจะใช้สำหรับรายการแกนด์และ / หรือออกจากการใช้งานเว็บไซต์ พรึบโครงสร้างเหล่านี้ให้ภาพรวมใหม่หลาย CYP2A13 conformations ที่ช่วยในการทำความเข้าใจที่มีผลผูกพันและการทำงานของสารก่อมะเร็งที่สำคัญของมนุษย์เช่นเดียวกับการเปรียบเทียบความสำคัญในการมีผลผูกพันของนิโคตินซึ่งเป็นหนึ่งในยาเสพติดที่ใช้กันอย่างแพร่หลายและเสพติดสูงในการใช้งานของมนุษย์

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ไซโตโครมพี 450 ( CYP ) จาก 2A subfamily เป็นที่รู้จักสำหรับบทบาทในการเผาผลาญของนิโคติน สารเสพติดในบุหรี่ การใช้ยาสูบ procarcinogen 4 - ( methylnitrosamino ) - 1 - ( 3-pyridyl ) - 1-butanone ( nnk ) แม้ว่าทั้งตับและทางเดินหายใจ cyp2a13 1.14% เอนไซม์เผาผลาญสารประกอบเหล่านี้ cyp2a13 ไม่ได้มีสูงมาก เร่งประสิทธิภาพแต่พื้นฐานโครงสร้างนี้ได้ชัดเจน ด้วยโครงสร้างของนิโคตินเชิงซ้อนที่มี cyp2a13 ( 2.5 Å ) และ 1.14% ( 2.3 Å ) ผลผลิตเหตุผลโครงสร้างเพื่อสิทธิพิเศษผูกพันของนิโคติน cyp2a13 .เพิ่มเติมโครงสร้างของ cyp2a13 กับ nnk เปิดเผยทั้งเดี่ยว nnk โมเลกุลในทิศทางที่สอดคล้องกับเว็บไซต์ที่ใช้งานกับสารที่รู้จักกันในรูปแบบสูงกว่าเริ่มต้นโรคมะเร็งปอด ( 2.35 Å ) หรือสองโมเลกุลของ nnk จำกัด ( 2.1 Å ) : หนึ่งในเว็บไซต์ที่ใช้งานและเป็นหนึ่งในเว็บไซต์การออกแบบเพิ่มเติม ในที่สุด ในทางตรงกันข้ามกับโครงสร้าง cyp2a ก่อนพร้อมควบงานเว็บไซต์cyp2a13 โครงสร้างที่นำมาใช้แก้ปัญหา เป็นทั้งเปิดและกลางโครงสร้างที่เกิดจากการ∼ 2.5 Åการเคลื่อนไหวของ F G helices . ช่องนี้เกิดขึ้นในภูมิภาคเดียวกับที่ที่สอง ปลาย nnk โมเลกุลที่ถูกผูกไว้ , ชี้ให้เห็นว่าช่องทางที่อาจจะใช้สำหรับรายการ ) และ / หรือออกจากไซต์งานทั้งหมดเหล่านี้ให้ภาพรวมโครงสร้างใหม่หลาย cyp2a13 โครงสร้างที่ช่วยในการทำความเข้าใจ และการเป็นสารก่อมะเร็งในมนุษย์ที่สำคัญเช่นเดียวกับการเปรียบเทียบในการเชื่อมโยงของนิโคติน ที่ใช้กันอย่างกว้างขวางมากที่สุดและยาเสพติดสูง
ในมนุษย์ใช้