TRANSLATIONAL ISSUESMore than 15 ye

TRANSLATIONAL ISSUES
More than 15 years have passed since the first
transgenic models were derived that recapitulated
aspects of AD pathology. Somewhat surprisingly,
since that time, no new therapies for
AD have been approved and introduced into
the clinic, and the two currently approved drug
classes (acetylcholinesterase inhibitors andmemantine)
were not tested in these transgenic
mice prior to the clinic. This stark reality begs
the question of how useful have these animal
models actually been for the field? Have they
been a distraction to the real issues facing an
AD patient, or will their continued use bear
fruits over the coming years? Why have so
many therapies and interventions been successful
in these models, but have universally failed
when evaluated in clinic trials? Although an
in-depth discussion of these questions is beyond
the scope of this review, we will touch on
some of the translational issues (Box 1).
The most widely used animal models in
the field are in factmodels based on the genetics
of familial AD. Less than 1% of AD cases are due
to autosomal-dominant AD, rather than sporadic
AD, so the obvious initial question is
whether fAD and sAD are the same phenotypical
disease or are there subtle differences
between the pathologies that would allow a
treatment to work in one but not the other.
By all pathological counts, they are essentially the same disease, with abundant plaque and
tangle accumulations in the same brain areas
as well as high levels of synaptic and neuronal
loss. The differences appear to be what causes
the buildup of the pathologies in the first place.
In fAD, a mutation in APP or PS1/2 causes the
accumulation of Ab, whereas the causes of
Ab accumulation in sAD are unclear, but likely
to be a combination of genetic and environmental
factors. Both are highly influenced by
aging, with fAD manifesting at younger ages,
and being more aggressive in its progression.
A priori, one could postulate that fAD might
be harder to treat than sAD, because of the
aggressiveness of the pathology. Hence, transgenic
mice that model fAD, and do so in a
very short time frame (1–2 years) should be
the hardest to treat, and should therefore translate
to sAD very effectively. Obviously, the
plethora of numerous failed clinical trials indicates
that this is not the case, and so why do so
many treatments show success in these aggressive
mouse models of fAD and then fail in
patients with sAD?
Although there are numerous hypotheses
that may account for the discordance in results
between preclinical animal models and human
clinical trials, no doubt one of the most significant
may be that many AD models do not recapitulate
the extensive neuronal loss observed in
the human condition. Human imaging studies
and clinical–pathological studies show that
patients with mild–moderate AD already have
not only brain atrophy but also extensive neuronal
loss in several brain regions. The therapies
that are being pioneered in mouse models are
primarily targeting the pathologies modeled
and not dealing with the issue of extensive neuronal
loss. Hence, many of these therapies may
be effective at preventing or clearing the pathology,
and hence the disease, but are ineffective
in people in which the pathology has already
destroyed a huge proportion of the neurons
that they need for memories and cognition.
The acetylcholinesterase inhibitors were developed
following studies identifying cholinergic
loss as being a highly important factor in AD
cognitive decline.
This raises two pertinent questions: First,
why do mice not recapitulate the neuronal loss
seen in the disease, and, second, can we develop
models that do develop similar loss in which
therapeutics can be evaluated? We believe that
the fundamental reason why transgenic mice
do not develop extensive neuronal loss, like human
AD patients, is the amount of time needed.
In human AD, disease progresses over decades.
During this time synaptic disturbances, such
as those measured in transgenic mice, could
eventually lead to neuronal death. The two years
during which we keep most transgenic APP
mice may not be long enough for this to occur.
Other issues also clearly play a role, such as
background strains, such as the widely used
C57/Bl6, which may be more resistant to excitotoxicity
and heterogeneity of humans versus
inbred mouse strains, as well as fundamental
differences between mice and humans. For example,
it is well established that APP transgenic
mice have cognitive decline prior to plaques, and prior to any measurable neuronal loss. Furthermore,
Ab oligomers have been universally
shown to impair LTP in countless studies, and
it is easy to then connect this to the cognitive
impairments seen in these mice. Yet there is
no evidence that Ab causes cognitive decline
in humans prior to plaques (and neuronal
loss). If Ab impairs LTP in the human brain in
the same, robust, fashion that it does in the
rodent brain then presumably humans would
experience cognitive decline in the absence of
both plaques and neuronal loss whenever Ab
oligomers could first be detected (Kuo et al.
1996; Tomic et al. 2009; Woltjer et al. 2009),
and this cannot be explained by cognitive
reserve. This has not yet been shown to occur,
suggesting that it is possible that Ab may have
different modes of action in the rodent brain
compared with that of a human.
So how do we develop therapies that target
the neuronal loss and how do we then test and
validate them in vivo, prior to the clinic? Clinical
trials forADare expensive—upward of $10–
20 million for a well-powered phase II/III trial.
Hence, only the most promising compounds
can be brought into the clinic, and every failure
is costly and discouraging to alternative future
trials. It should be noted that prevention trials
have not yet been feasible, in part owing to a
lack of biomarkers and the extreme expense
associated with the numbers of people needed
and the amount of time for which they would
have to be evaluated, and therefore trials have
only used cognitive outcome measures in usuallymild–
moderateADpatients—which means
they already have extensive plaque and tangle
loads, and that these have already caused extensive
neuronal damage and loss, which in turn
causes dementia. We have developed a novel
approach to this problem by using an inducible
transgenic mouse model of neuronal loss
(Yamasaki et al. 2007). We use the tetracyclineoff
system to drive expression of diptheria toxin
A chains in neurons under control of the Calmodulin
Kinase II promoter. By withdrawing
doxycycline from the diet, we can specifically
ablate neurons in regions of the brain that are
impacted in AD, and we can titrate that loss to
levels seen in the AD brain. Mice show cognitive
impairments, as expected, and can then be used
to identify treatments that can improve cognition
in the presence of extensive neuronal loss,
such as that seen in AD patients. We are taking
the approach of combining therapy testing in
this model alongside a traditional APP/tau
transgenic mouse, such as the 3xTg-AD, to
identify treatments that can improve cognition
in the presence of Ab and tau pathologies, but
also neuronal loss. This ensures that only the
best therapies will be selected and proposed as
clinical candidates.
If 15 years of using transgenic mouse models
of AD have yielded no positive clinical
results, then have these mice been a failure or
even a distraction from the real problems with
AD? The answer is unequivocally no—many
novel approaches to reducing AD pathology
have been discovered and developed in these
transgenic mice, and will probably progress
into successful clinical trials when we find
ways to target prodromal stages of the disease
through biomarkers, or attempt prevention. It
is through these approaches that we will one
day be able to prevent the occurrence of the disease
as we age. For example, immunotherapy
was developed in APP transgenic mice and
could not have been proven to clear pathology
without them. Immunotherapy has progressed
into numerous clinical trials and has been
shown to reduce both Ab and tau levels in
patients (Boche et al. 2010), as shown in mouse
models (Schenk et al. 1999; Oddo et al. 2004).
The effects on cognition have been mixed—
benefits have been seen in patients without the
apo14 allele, but not in those with apo14—
which accounts for 60% of patients. As targeting
the plaques does nothing to address the
extensive neuronal loss that has occurred in
these patients, hints of effects on cognition are
extremely promising. We would predict, from
this, that immunization as an AD preventative
may be effective. Furthermore, encephalitis
caused by immunotherapy in a small cohort of
patients may not occur before abundant Ab
deposits are found throughout the brain.
Other potential therapeutics developed in
AD transgenic mice may yet show clinical success,
either as preventatives or as treatments.Some promising approaches include the copper/
zinc chelator PBT2 (Adlard et al. 2008),
which has shown efficacy in phase II clinical
trials (Faux et al. 2010), and scyllo-inositol
(McLaurin et al. 2006), which breaks up Ab
oligomers. Many companies are now exploring
potential cognitive enhancers in AD transgenics,
such as a7 agonists (Marighetto et al.
2008), phosphodiesterase inhibitors (Puzzo
et al. 2009; Verhoest et al. 2009), H3 antagonists
(Medhurst et al. 2007), and other approaches.
Perhaps targeting cognitive decline in the presence
of pathology will be more successful than
targeting the pathology alone, which has been
the trend of the past decade, or using a combination
approach.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ปัญหา TRANSLATIONALกว่า 15 ปีแล้วตั้งแต่แรกถั่วเหลืองรุ่นถูกมาที่ recapitulatedลักษณะของพยาธิ AD ค่อนข้างน่าแปลกใจตั้งแต่ที่รักษาเวลา ไม่ใหม่สำหรับโฆษณาได้อนุมัติ และนำเข้าสู่คลินิก และยาอนุมัติกำลังสองเรียน (acetylcholinesterase inhibitors andmemantine)ไม่ทดสอบเหล่านี้ถั่วเหลืองหนูก่อนคลินิก รู้สึกจริงสิ้นเชิงนี้สัตว์เหล่านี้มีคำถามที่มีประโยชน์อย่างไรรูปแบบการสำหรับเขตข้อมูลหรือไม่ มีพวกเขาถูกดีปัญหาจริงที่หันหน้าเข้าหาตัวผู้ป่วย AD หรือจะใช้ต่อหมีผลไม้ปีมา ทำไมมีให้รักษาและการแทรกแซงการประสบความสำเร็จมากในรุ่นเหล่านี้ แต่แบบล้มเหลวเมื่อประเมินในคลินิกทดลองหรือไม่ แม้ว่าการสนทนาเชิงลึกของคำถามเหล่านี้จะอยู่นอกเหนือขอบเขตของบทความนี้ เราจะสัมผัสบางปัญหา translational (1 กล่อง)การใช้แบบจำลองสัตว์ในฟิลด์อยู่ใน factmodels ตามนักพันธุศาสตร์ของภาวะ AD น้อยกว่า 1% ของโฆษณากรณีครบกำหนดการ โฆษณา autosomal หลัก แทนที่ จะมีโฆษณา ดังนั้นคำถามแรกที่ชัดเจนคือไม่ว่าแฟชั่นและเศร้าเหมือน phenotypicalโรค หรือมีความแตกต่างอย่างลงตัวระหว่าง pathologies ที่จะช่วยให้การการรักษาทำงานหนึ่งแต่ไม่ได้โดยนับทางพยาธิวิทยาทั้งหมด พวกเขาจะเป็นเหมือนโรค มีหินปูนมากมาย และขนาด accumulations ในพื้นที่สมองเหมือนกันและระดับสูงของ synaptic และ neuronalขาดทุน ความแตกต่างที่ปรากฏ เป็นสิ่งที่ทำให้โลหิตของ pathologies ในสถานแรกในการบูรณะ การกลายพันธุ์ใน APP หรือ PS1/2 สาเหตุสะสมของ Ab ในขณะที่สาเหตุของAb สะสมในเศร้าอยู่ชัดเจน แต่แนวโน้มเป็น การรวมกันของพันธุกรรม และสิ่งแวดล้อมปัจจัย ทั้งสองอย่างสูงได้รับอิทธิพลจากอายุ กับแฟชั่น manifesting ที่อายุอ่อนกว่าวัยและเป็นเชิงรุกมากขึ้นในความก้าวหน้ามี priori หนึ่งสามารถ postulate แฟชั่นที่อาจอย่างหนักในการ รักษามากกว่าเศร้า เนื่องจากการaggressiveness ของพยาธินี้ ดังนั้น ถั่วเหลืองเมาส์ ที่รูปแบบแฟชั่น ทำดังนั้นในการควรเป็นช่วงเวลาสั้น ๆ (1-2 ปี)ที่ยากที่สุดในการรักษา และดังนั้นจึงควรแปลให้เศร้าได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น อย่างชัดเจน การบ่งชี้ของการทดลองทางคลินิกจำนวนมากล้มเหลวว่านี่ไม่ใช่กรณี และดังนั้น เหตุใดนั้นรักษาหลายที่แสดงความสำเร็จในการก้าวร้าวเหล่านี้เมาส์รุ่นบูรณะ และจากนั้น ล้มเหลวในผู้ป่วยที่ มีเศร้าแม้ว่าจะมีสมมุติฐานมากมายที่อาจบัญชี discordance ในผลลัพธ์ระหว่างรุ่น preclinical สัตว์และมนุษย์คลินิก มีข้อสงสัยอย่างหนึ่งที่สำคัญอาจทำให้รูปแบบโฆษณามากไม่ recapitulateขาดทุน neuronal อย่างละเอียดในสภาพมนุษย์ ศึกษาการถ่ายภาพบุคคลและการศึกษาทางคลินิกรับ – พยาธิสภาพแสดงว่ามีผู้ป่วยที่ มี AD ไมลด์ – ปานกลางแล้วไม่เฉพาะสมองฝ่อแต่ยังครอบคลุม neuronalขาดทุนในหลายภูมิภาคของสมอง การบำบัดที่มีการเป็นผู้บุกเบิกในรูปแบบเมาส์การกำหนดเป้าหมายหลัก pathologies การสร้างแบบจำลองกับเรื่องอย่างละเอียด neuronalขาดทุน ดังนั้น บำบัดเหล่านี้หลายคนอาจมีผลป้องกัน หรือล้างพยาธิวิทยาและด้วยเหตุนี้โรค แต่มีผลคนที่พยาธิที่มีอยู่แล้วสัดส่วนขนาดใหญ่ของ neurons ที่ทำลายว่า พวกเขาต้องการความทรงจำและประชานAcetylcholinesterase inhibitors ได้รับการพัฒนาศึกษาต่อไปนี้ระบุ cholinergicขาดทุนเป็น ปัจจัยสำคัญมากในการโฆษณาปฏิเสธการรับรู้นี้เพิ่มคำถามเกี่ยวสอง: ครั้งแรกทำไมทำหนูไม่ recapitulate ขาดทุน neuronalเห็นในโรค และ สอง สามารถเราพัฒนารูปแบบที่พัฒนาขาดทุนเหมือนที่สามารถประเมิน therapeutics เราเชื่อว่าพื้นฐานเหตุผลทำไมหนูถั่วเหลืองไม่ได้พัฒนาอย่างละเอียด neuronal ขาดทุน เช่นมนุษย์ผู้ป่วย AD คือจำนวนเวลาที่ต้องการในโฆษณามนุษย์ โรคคืบกว่าทศวรรษที่ผ่านมาในระหว่างนี้เวลา synaptic สิ่งรบกวน เช่นเป็นหนูถั่วเหลืองที่วัดใน สามารถในที่สุดนำไปสู่การตาย neuronal ปีสองซึ่งเราเก็บ APP ถั่วเหลืองมากที่สุดหนูอาจไม่เพียงพอสำหรับการนี้จะเกิดขึ้นปัญหาอื่น ๆ ยังชัดเจนมีบทบาท เช่นสายพันธุ์พื้นหลัง เช่นที่ใช้กันอย่างแพร่หลายC57/Bl6 ซึ่งอาจจะยิ่งทนต่อ excitotoxicityและ heterogeneity ของมนุษย์เมื่อเทียบกับสายพันธุ์ inbred เมาส์ เป็นพื้นฐานความแตกต่างระหว่างหนูและมนุษย์ ตัวอย่างถูกกำหนดขึ้นดี APP ที่ถั่วเหลืองหนูได้ปฏิเสธรับรู้ ก่อน plaques และก่อนที่ จะมีการสูญเสีย neuronal วัด นอกจากนี้Ab oligomers ถูกเกลียดชังแสดงการทำ LTP ในการศึกษามากมาย และง่ายต่อการเชื่อมต่อนี้เพื่อการรับรู้ไหวสามารถที่เห็นในหนูเหล่านี้ ยังมีไม่มีหลักฐานที่ปฏิเสธการรับรู้สาเหตุ Abในมนุษย์ก่อน plaques (และ neuronalขาดทุน) ถ้า Ab แตก LTP ในสมองมนุษย์ในแฟชั่นเดียว แข็ง แรง ซึ่งมันอยู่ในสมอง rodent แล้วสันนิษฐานว่ามนุษย์จะปฏิเสธการรับรู้ของประสบการณ์plaques และขาดทุน neuronal เมื่อ Aboligomers แรกอาจตรวจพบ (Kuo et alปี 1996 Tomic et al. 2009 Woltjer et al. 2009),และนี้ไม่สามารถอธิบายได้ โดยการรับรู้จองห้องพัก นี้ได้ไม่ได้รับการแสดงให้เกิดขึ้นแนะนำว่า เป็น Ab ที่อาจรูปแบบต่าง ๆ ในสมอง rodentเมื่อเทียบกับค่าของมนุษย์ดังนั้นทำเราพัฒนารักษาเป้าหมายนั้นหรือไม่ขาดทุน neuronal วิธีทำเรา แล้วทดสอบ และตรวจสอบได้ในสัตว์ทดลอง ก่อนคลินิก ทางคลินิกการทดลอง forADare แพง — upward of $10 –20 ล้านสำหรับระยะขับเคลื่อนห้องทดลอง II/IIIดังนั้น เท่าว่าสารประกอบสามารถนำเข้าไปในคลินิก และความล้มเหลวทุกค่าใช้จ่าย และ discouraging เพื่อทดแทนในอนาคตการทดลอง ควรสังเกตทดลองที่ป้องกันยังไม่ได้เป็นไปได้ ในส่วนหนึ่งเนื่องจากการขาด biomarkers และค่าใช้จ่ายมากเกี่ยวข้องกับจำนวนคนที่ต้องการและระยะเวลาที่พวกเขาจะต้องมีประเมิน และดังนั้นจึง มีการทดลองใช้วัดผลที่ได้รับรู้ใน usuallymild-moderateADpatients — ซึ่งหมายความว่าแล้วมีหินปูนมากมายและไม่พันกันโหลด และที่เหล่านี้ได้แล้วทำให้เกิดอย่างกว้างขวางneuronal ความเสียหายและสูญเสีย ซึ่งในการเปิดทำให้สมองเสื่อม เราได้พัฒนานวนิยายวิธีการปัญหานี้โดยการ inducibleรูปแบบเมาส์ถั่วเหลืองร่วง neuronal(Yamasaki et al. 2007) เราใช้ tetracyclineoffระบบไดรฟ์นิพจน์ของพิษ diptheriaโซ่ใน neurons ภายใต้การควบคุมของ Calmodulinโปรโมเตอร์ kinase II โดยถอนดอกซีไซคลีนจากอาหาร เราสามารถโดยเฉพาะablate neurons ในพื้นที่ของสมองที่รับผลกระทบในการโฆษณา และเราสามารถ titrate นั้นสูญหายไประดับที่เห็นในโฆษณาสมอง หนูแสดงรับรู้ไหวสามารถ ตาม และจากนั้นสามารถใช้ระบุการช่วยประชานในต่อหน้าของขาดทุน neuronal อย่างละเอียดเช่นที่เห็นในโฆษณาผู้ป่วย เราจะมีวิธีการรวมการทดสอบในการบำบัดรุ่นนี้ควบคู่ไปกับ APP/เต่า แบบดั้งเดิมถั่วเหลืองเมาส์ เช่น 3xTg-AD ไประบุการช่วยประชานในต่อหน้าของ Ab และเต่า pathologies แต่ยัง neuronal ขาดทุน ให้แน่ใจเท่านั้นรักษาที่ดีที่สุดจะเลือก และนำเสนอเป็นผู้สมัครทางคลินิกถ้าใช้ถั่วเหลือง 15 ปีเมาส์รุ่นของโฆษณามีผลบวกไม่ทางคลินิกผลลัพธ์ แล้วหนูเหล่านี้ถูกความล้มเหลว หรือรบกวนแม้แต่จากปัญหาแท้จริงด้วยโฆษณา คำตอบคือ unequivocally ไม่กันมากวิธีการใหม่ ๆ เพื่อลด AD พยาธิมีการค้นพบ และพัฒนาในเหล่านี้หนูถั่วเหลือง และจะคงความคืบหน้าในการทดลองทางคลินิกประสบความสำเร็จเมื่อเราค้นหาวิธีการเป้าหมาย prodromal ระยะของโรคbiomarkers หรือความพยายามในการป้องกัน มันคือแนวทางเหล่านี้ ที่เราจะหนึ่งวันสามารถป้องกันการเกิดโรคขณะที่เราอายุ ตัวอย่าง immunotherapyได้รับการพัฒนาใน APP หนูถั่วเหลือง และอาจไม่ได้รับการพิสูจน์การล้างพยาธิโดยพวกเขา Immunotherapy มีความก้าวหน้าในการทดลองทางคลินิกมากมาย และได้รับแสดงเพื่อลดระดับ Ab และเต่าผู้ป่วย (Boche et al. 2010), เป็นแสดงในเมาส์รุ่น (Schenk et al. 1999 Oddo et al. 2004)ผลการประชานได้รับผสม-ได้เห็นประโยชน์ในผู้ป่วยที่ไม่มีการapo14 allele แต่ไม่มี apo14 —บัญชีที่ 60% ของผู้ป่วย เป็นการกำหนดเป้าหมายplaques ไม่ทำสิ่งใด ๆ ที่อยู่ในขาดทุน neuronal อย่างละเอียดที่เกิดขึ้นในผู้ป่วยเหล่านี้ คำแนะนำของผลประชานมีสัญญามาก เราจะทำนาย จากนี้ ที่รับวัคซีนเป็น preventative การโฆษณาอาจจะมีผลบังคับใช้ นอกจากนี้ โรคไข้สมองอักเสบเกิดจาก immunotherapy ใน cohort ขนาดเล็กของผู้ป่วยอาจเกิดก่อน Ab ที่อุดมสมบูรณ์เงินฝากอยู่ทั่วสมองTherapeutics อื่น ๆ มีศักยภาพในการพัฒนาโฆษณาหนูถั่วเหลืองอาจยังแสดงความสำเร็จทางคลินิกอาจ เป็น preventatives หรือ เป็นการรักษา บางวิธีสัญญารวมทองแดง /สังกะสี chelator PBT2 (Adlard et al. 2008),ซึ่งได้แสดงให้เห็นประสิทธิภาพในขั้นตอน II คลินิกทดลอง (Faux et al. 2010), และ scyllo-inositol(McLaurin et al. 2006), ซึ่งแบ่งค่า Aboligomers ขณะนี้มีการสำรวจหลายบริษัทเพิ่มศักยภาพการรับรู้ใน AD transgenicsเช่น a7 agonists (Marighetto et al2008), phosphodiesterase inhibitors (Puzzoร้อยเอ็ด al. 2009 Verhoest et al. 2009), ตัว H3(Medhurst et al. 2007), และวิธีอื่น ๆอาจจะกำหนดเป้าหมายการรับรู้ลดลงพยาธิจะประสบความสำเร็จมากกว่ากำหนดเป้าหมายพยาธิเพียงอย่างเดียว ซึ่งได้รับแนวโน้มของทศวรรษ หรือใช้แนวทางการ

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ประเด็น translational?
มากกว่า 15 ปีที่ผ่านมาตั้งแต่แรก
รุ่นพันธุ์ได้มาที่ recapitulated
ด้านพยาธิวิทยาโฆษณา ค่อนข้างน่าแปลกใจ
ตั้งแต่เวลานั้นไม่มีการรักษาใหม่สำหรับการ
โฆษณาได้รับการอนุมัติและนำเข้าสู่
คลินิกและทั้งสองได้รับการอนุมัติในขณะนี้ยาเสพติด
เรียน (สารยับยั้ง andmemantine)
ที่ไม่ได้ผ่านการทดสอบในแปลงพันธุ์เหล่านี้
ก่อนที่จะมีหนูคลินิก นี้เป็นจริงโดยสิ้นเชิง begs
คำถามของวิธีการที่มีประโยชน์เหล่านี้มีสัตว์
รุ่นรับจริงสำหรับฟิลด์? พวกเขาได้
รับความว้าวุ่นใจที่จะหันหน้าไปทางปัญหาที่แท้จริง
ของผู้ป่วย AD, หมีหรือจะใช้อย่างต่อเนื่องของพวกเขา
ผลไม้ในช่วงหลายปีที่ผ่านมา? ทำไมจึงมี
การรักษาจำนวนมากและการแทรกแซงการประสบความสำเร็จ
ในรูปแบบเหล่านี้ แต่ได้ล้มเหลวในระดับสากล
เมื่อประเมินในการทดลองทางคลินิก? แม้ว่า
การอภิปรายของคำถามเหล่านี้อยู่นอกเหนือการในเชิงลึก
ขอบเขตของการตรวจสอบนี้เราจะสัมผัสกับ
บางส่วนของปัญหาการแปล (กล่อง 1).
ใช้กันอย่างแพร่หลายในรูปแบบสัตว์
เขตที่อยู่ใน factmodels ขึ้นอยู่กับพันธุกรรม
ของโฆษณาในครอบครัว . น้อยกว่า 1% ของกรณีโฆษณาเนื่องจาก
การโฆษณา autosomal ที่โดดเด่นมากกว่าประปราย
โฆษณาดังนั้นคำถามแรกที่เห็นได้ชัดคือ
ไม่ว่าจะเป็นแฟชั่นและเศร้าเป็น phenotypical เดียวกัน
โรคหรือมีความแตกต่าง
ระหว่างโรคที่จะช่วยให้
การรักษาในการทำงาน ในหนึ่ง แต่ไม่อื่น ๆ .
โดยนับพยาธิวิทยาทั้งหมดที่พวกเขาเป็นหลักโรคเดียวกันมีคราบจุลินทรีย์มากมายและ
ยุ่งเหยิงสะสมอยู่ในพื้นที่เดียวกับสมอง
เช่นเดียวกับระดับสูงของ synaptic ประสาทและ
การสูญเสีย ความแตกต่างที่ดูเหมือนจะเป็นสิ่งที่ทำให้เกิด
การสะสมของโรคในสถานที่แรก.
ในแฟชั่นการกลายพันธุ์ใน APP หรือ PS1 / 2 ทำให้เกิด
การสะสมของ Ab ขณะที่สาเหตุของ
การสะสมใน Ab เศร้าไม่มีความชัดเจน แต่มีแนวโน้ม
ที่จะเป็น การรวมกันของพันธุกรรมและสิ่งแวดล้อม
ปัจจัย ทั้งสองได้รับอิทธิพลอย่างสูงจาก
ริ้วรอยที่มีการเผยแสดงแฟชั่นที่ทุกเพศทุกวัยที่มีอายุน้อยกว่า
และเป็นเชิงรุกมากขึ้นในการก้าวหน้าของ.
เบื้องต้นหนึ่งสามารถยืนยันแฟชั่นที่อาจ
จะยากที่จะรักษากว่าเศร้าเพราะ
ความก้าวร้าวของพยาธิวิทยา ดังนั้นพันธุ์
หนูที่แฟชั่นรูปแบบและทำใน
กรอบเวลาที่สั้นมาก (1-2 ปี) ควรจะเป็น
ที่ยากที่สุดในการรักษาและดังนั้นจึงควรจะแปล
ไปเศร้ามากได้อย่างมีประสิทธิภาพ เห็นได้ชัดว่า
มากมายเหลือเฟือของการทดลองทางคลินิกล้มเหลวจำนวนมากแสดงให้เห็น
ว่ากรณีนี้ไม่ได้และอื่น ๆ ทำไมเพื่อให้
การรักษาจำนวนมากแสดงให้เห็นความสำเร็จในการเหล่านี้ในเชิงรุก
รูปแบบเมาส์ของแฟชั่นแล้วล้มเหลวใน
ผู้ป่วยที่มีเศร้า?
แม้ว่าจะมีสมมติฐานมากมาย
ที่อาจบัญชีสำหรับ ความบาดหมางกันในผล
ระหว่างรูปแบบพรีคลินิกสัตว์และมนุษย์
ทดลองทางคลินิกไม่มีข้อสงสัยหนึ่งที่สำคัญที่สุด
อาจเป็นได้ว่ารูปแบบการโฆษณาจำนวนมากไม่ได้ย้ำ
การสูญเสียเส้นประสาทที่กว้างขวางพบใน
สภาพของมนุษย์ ศึกษาการถ่ายภาพของมนุษย์
และการศึกษาทางคลินิกแสดงให้เห็นว่าพยาธิสภาพ
ผู้ป่วยที่มีโฆษณาที่ไม่รุนแรงปานกลางมี
สมองลีบไม่เพียง แต่ยังเส้นประสาทที่กว้างขวาง
การสูญเสียในบริเวณสมองหลาย การรักษา
ที่ถูกหัวหอกในรูปแบบเมาส์ที่มีการ
กำหนดเป้าหมายหลักโรคแบบจำลอง
และไม่ได้ติดต่อกับปัญหาของเส้นประสาทที่กว้างขวาง
การสูญเสีย ดังนั้นจำนวนมากของการรักษาเหล่านี้อาจ
จะมีประสิทธิภาพในการป้องกันหรือการล้างพยาธิวิทยา,
และด้วยเหตุนี้โรค แต่จะไม่ได้ผล
ในผู้ที่มีพยาธิสภาพอยู่แล้ว
ทำลายสัดส่วนขนาดใหญ่ของเซลล์ประสาท
ที่พวกเขาต้องการสำหรับความทรงจำและความรู้.
สารยับยั้งเอนไซม์ ได้รับการพัฒนา
ต่อไปนี้การศึกษาระบุ cholinergic
การสูญเสียเป็นปัจจัยที่สำคัญอย่างมากในการโฆษณา
ลดลงทางปัญญา.
นี้ยกสองคำถามที่เกี่ยวข้องแรก
ทำไมหนูไม่ได้ย้ำการสูญเสียประสาท
การมองเห็นในการเกิดโรคและสองเราสามารถพัฒนา
รูปแบบที่ไม่พัฒนา การสูญเสียที่คล้ายกันซึ่งใน
การรักษาสามารถประเมิน? เราเชื่อว่า
เหตุผลพื้นฐานที่ว่าทำไมหนูพันธุ์
ไม่ได้พัฒนาอย่างกว้างขวางสูญเสียประสาทเช่นเดียวกับมนุษย์
ผู้ป่วย AD, คือปริมาณของเวลาที่จำเป็น.
ในโฆษณาของมนุษย์โรคดำเนินทศวรรษที่ผ่านมามากกว่า.
ในช่วงเวลานี้รบกวน synaptic เช่น
เป็นผู้ที่วัดในหนูดัดแปลงพันธุกรรม อาจจะ
ในที่สุดก็นำไปสู่การตายของเซลล์ประสาท สองปี
ในระหว่างที่เราให้มากที่สุด APP พันธุ์
หนูอาจจะไม่นานพอที่จะเกิดขึ้นนี้.
เรื่องอื่น ๆ ยังเล่นบทบาทอย่างชัดเจนเช่น
สายพันธุ์พื้นหลังเช่นใช้กันอย่างแพร่หลาย
C57 / BL6 ซึ่งอาจจะทนต่อการ excitotoxicity
และความแตกต่างของมนุษย์เมื่อเทียบกับ
สายพันธุ์เมาส์มา แต่กำเนิดเช่นเดียวกับพื้นฐาน
ความแตกต่างระหว่างหนูและมนุษย์ ยกตัวอย่างเช่น
มันเป็นที่ยอมรับกันดีว่ายีน APP
หนูมีการลดลงของความรู้ความเข้าใจก่อนที่จะมีโล่และก่อนที่จะสูญเสียใด ๆ ที่วัดประสาท นอกจากนี้
oligomers Ab ในระดับสากลที่ได้รับการ
แสดงที่จะทำให้เสีย LTP ในการศึกษานับไม่ถ้วนและ
มันเป็นเรื่องง่ายที่จะแล้วเชื่อมต่อนี้ไปความรู้ความเข้าใจ
เห็นความบกพร่องในหนูเหล่านี้ ยังมี
หลักฐานที่แสดงว่าไม่มี Ab ทำให้เกิดการลดลงของความรู้ความเข้าใจ
ในมนุษย์ก่อนที่จะมีโล่ (และเส้นประสาท
ขาดทุน) หาก Ab บั่นทอน LTP ในสมองของมนุษย์ใน
เดียวกันแข็งแกร่งแฟชั่นว่ามันจะอยู่ใน
สมองของหนูแล้วสันนิษฐานว่ามนุษย์จะ
ได้สัมผัสกับการลดลงของความรู้ความเข้าใจในตัวตนของ
ทั้งโล่และการสูญเสียประสาทเมื่อใดก็ตาม Ab
oligomers แรกที่สามารถตรวจพบ (Kuo et al,
1996; Tomic et al, 2009;.. Woltjer et al, 2009)
และไม่สามารถอธิบายได้ด้วยความรู้ความเข้าใจ
สำรอง นี้ยังไม่ได้รับการแสดงที่จะเกิดขึ้น
แสดงให้เห็นว่ามันเป็นไปได้ว่าอาจจะมี Ab
โหมดที่แตกต่างของการดำเนินการในสมองของหนู
เมื่อเทียบกับที่ของมนุษย์.
ดังนั้นวิธีที่เราพัฒนาวิธีการรักษาที่กำหนดเป้าหมาย
การสูญเสียประสาทและวิธีการที่เราทำแล้วการทดสอบ และ
ตรวจสอบพวกเขาในร่างกายก่อนที่จะมีคลินิก? คลินิก
การทดลอง forADare ราคาแพงขึ้นของ $ 10-
20 ล้านบาทสำหรับขั้นตอนเดียวขับเคลื่อน II / III ทดลอง.
ดังนั้นเฉพาะสารที่มีแนวโน้มมากที่สุดที่
สามารถนำเข้ามาในคลินิกและความล้มเหลวทุก
ค่าใช้จ่ายและท้อใจไปในอนาคตทางเลือก
การทดลอง มันควรจะตั้งข้อสังเกตว่าการทดลองการป้องกันการ
ได้รับยังไม่เป็นไปได้ในส่วนหนึ่งเนื่องจากการ
ขาดไบโอมาร์คเกอร์และค่าใช้จ่ายที่มากที่สุด
ที่เกี่ยวข้องกับตัวเลขของคนที่จำเป็น
และปริมาณของเวลาที่พวกเขาจะ
ต้องได้รับการประเมินและดังนั้นจึงมีการทดลอง
ใช้เฉพาะมาตรการผลองค์ความรู้ใน usuallymild-
moderateADpatients ซึ่งหมายความว่า
พวกเขามีคราบจุลินทรีย์ที่กว้างขวางและยุ่งเหยิง
โหลดและว่าสิ่งเหล่านี้ได้ก่อให้เกิดอยู่แล้วที่กว้างขวาง
ให้เกิดความเสียหายและการสูญเสียประสาทซึ่งจะ
ทำให้เกิดภาวะสมองเสื่อม เราได้พัฒนานวนิยายเรื่อง
วิธีการที่จะแก้ไขปัญหานี้โดยใช้ inducible
รูปแบบเมาส์พันธุ์ของการสูญเสียประสาท
(Yamasaki et al. 2007) เราใช้ tetracyclineoff
ระบบในการผลักดันการแสดงออกของ diptheria สารพิษ
ในกลุ่มเซลล์ประสาทภายใต้การควบคุมของ calmodulin
ก่อการไคเนสครั้งที่สอง โดยถอน
doxycycline จากอาหารที่เราสามารถเฉพาะ
ablate เซลล์ประสาทในภูมิภาคของสมองที่จะ
ได้รับผลกระทบในการโฆษณาและเราสามารถไทเทรตที่สูญเสียไป
ในระดับที่เห็นในสมองโฆษณา หนูแสดงองค์ความรู้
การด้อยค่าตามที่คาดไว้และสามารถนำมาใช้
ในการระบุการรักษาที่สามารถปรับปรุงความรู้ความเข้าใจ
ในการปรากฏตัวของการสูญเสียที่กว้างขวางประสาท,
เช่นที่เห็นในผู้ป่วย AD เราจะมี
วิธีการของการรักษาด้วยการรวมการทดสอบใน
รูปแบบนี้ควบคู่ไปกับ APP แบบดั้งเดิม / เอกภาพ
เมาส์พันธุ์เช่น 3xTg-AD เพื่อ
ระบุวิธีการรักษาที่สามารถปรับปรุงความรู้ความเข้าใจ
ในการปรากฏตัวของ Ab และโรคเอกภาพ แต่
ยังสูญเสียประสาท เพื่อให้มั่นใจว่ามีเพียง
การรักษาที่ดีที่สุดจะได้รับการคัดเลือกและเสนอชื่อเป็น
ผู้สมัครที่ทางคลินิก.
ถ้า 15 ปีของการใช้รูปแบบเมาส์พันธุ์
ของโฆษณามีผลบวกทางคลินิกไม่มี
ผลแล้วได้หนูเหล่านี้ได้รับความล้มเหลวหรือ
แม้กระทั่งสิ่งที่ทำให้ไขว้เขวจากปัญหาจริงกับ
โฆษณา ? คำตอบคือไม่มีจริงๆหลาย
วิธีการใหม่ในการลดพยาธิวิทยาโฆษณา
ได้รับการค้นพบและพัฒนาเหล่านี้ใน
หนูดัดแปลงพันธุกรรมและอาจจะมีความคืบหน้า
เข้ามาในการทดลองทางคลินิกที่ประสบความสำเร็จเมื่อเราพบ
วิธีที่จะกำหนดเป้าหมายขั้นตอน prodromal ของโรค
ผ่าน biomarkers หรือพยายามป้องกัน มัน
จะผ่านวิธีการเหล่านี้ว่าเราจะเป็นหนึ่ง
วันที่จะสามารถป้องกันการเกิดโรค
ขณะที่เราอายุ ตัวอย่างเช่นวัคซีนภูมิแพ้
ได้รับการพัฒนาในหนูพันธุ์ APP และ
อาจจะไม่ได้รับการพิสูจน์แล้วล้างพยาธิวิทยา
โดยที่พวกเขา ระบบภูมิคุ้มกันมีความก้าวหน้า
เข้าไปในการทดลองทางคลินิกจำนวนมากและได้รับการ
แสดงเพื่อลดทั้ง Ab และระดับเอกภาพใน
ผู้ป่วย (บ๊อช et al, 2010.) ตามที่แสดงในเมาส์
รุ่น (Schenk et al, 1999;.. Oddo et al, 2004).
ผลกระทบต่อ ได้รับความรู้ความเข้าใจ mixed-
ผลประโยชน์ที่ได้รับการมองเห็นได้ในผู้ป่วยที่ไม่มี
อัลลีล apo14 แต่ไม่ได้อยู่ในผู้ที่มี apo14-
ซึ่งคิดเป็นสัดส่วน 60% ของผู้ป่วย ในฐานะที่เป็นกำหนดเป้าหมาย
โล่ไม่มีอะไรที่จะอยู่ที่
การสูญเสียประสาทมากมายที่เกิดขึ้นใน
ผู้ป่วยเหล่านี้คำแนะนำของผลกระทบต่อความรู้ความเข้าใจที่มี
แนวโน้มมาก เราจะคาดการณ์จาก
นี้ว่าการฉีดวัคซีนป้องกันเป็นโฆษณา
อาจจะมีประสิทธิภาพ นอกจากนี้โรคไข้สมองอักเสบ
ที่เกิดจากภูมิคุ้มกันในกลุ่มเล็ก ๆ ของ
ผู้ป่วยอาจจะไม่เกิดขึ้นก่อนที่อุดมสมบูรณ์ Ab
เงินฝากที่พบทั่วสมอง.
การรักษาอื่น ๆ ที่มีศักยภาพในการพัฒนา
พันธุ์ AD หนูยังไม่อาจแสดงความสำเร็จทางคลินิก
ไม่ว่าจะเป็น preventatives หรือเป็นวิธีการที่มีแนวโน้ม treatments.Some รวม ทองแดง /
สังกะสีธาตุ PBT2 (Adlard et al. 2008)
ซึ่งได้แสดงให้เห็นประสิทธิภาพในทางคลินิกระยะที่สอง
การทดลอง (Faux et al. 2010) และ scyllo-ทอ
(McLaurin et al. 2006) ซึ่งแบ่งขึ้น Ab
oligomers หลาย บริษัท มีการสำรวจในขณะนี้
องค์ความรู้เพิ่มศักยภาพใน transgenics โฆษณา
เช่น agonists a7 (Marighetto et al.
, ยับยั้ง phosphodiesterase (Puzzo 2008)
et al, 2009.. Verhoest et al, 2009) คู่อริ H3
(Medhurst et al, 2007). และวิธีการอื่น ๆ .
บางทีอาจจะกำหนดเป้าหมายการลดลงของความรู้ความเข้าใจในการปรากฏตัว
ของพยาธิวิทยาจะประสบความสำเร็จมากขึ้นกว่าที่
กำหนดเป้าหมายทางพยาธิวิทยาคนเดียวที่ได้รับ
แนวโน้มของทศวรรษที่ผ่านมาหรือใช้เป็นส่วนผสม
วิธีการ

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ปัญหาของการแปล
มากกว่า 15 ปีแล้วตั้งแต่รุ่นแรกได้ว่า recapitulated ต้น

ด้านโฆษณาทางพยาธิวิทยา ค่อนข้างแปลกใจ
ตั้งแต่เวลา ไม่มีการโฆษณาได้รับการอนุมัติ

และแนะนำในคลินิก และทั้งสองได้รับการอนุมัติในปัจจุบันเรียนยา
( ลาสิกขาจาก andmemantine )

ไม่ได้ทดสอบในอุตสาหกรรมหนูก่อนคลินิก ความเป็นจริงสิ้นเชิงนี้ begs คำถามของวิธีการที่เป็นประโยชน์

มีสัตว์รุ่นจริงในสนามรบ ? พวกเขาถูกเบนความสนใจไปจริง

ปัญหาซึ่งมีผู้ป่วย AD หรือจะยังคงใช้หมี
ผลไม้มากกว่าปีที่ผ่านมา ? ทำไมมีหลายการรักษาและการแทรกแซงประสบความสำเร็จ

ในรูปแบบเหล่านี้ แต่ยังสามารถล้มเหลว
เมื่อประเมินผลการทดลองคลินิก ? แม้ว่าการอภิปรายในเชิงลึกของคำถามเหล่านี้

อยู่นอกเหนือขอบเขตของบทความนี้ เราจะสัมผัสกับ
ประเด็นแปล ( ช่อง 1 ) .

ส่วนใหญ่ใช้กันอย่างแพร่หลายในรูปแบบสัตว์เขตใน factmodels ขึ้นอยู่กับพันธุกรรมของครอบครัว
โฆษณาน้อยกว่า 1% ของคดีเนื่องจาก
โฆษณา การถ่ายทอดทางพันธุกรรมลักษณะเด่นโฆษณามากกว่าประปราย
โฆษณาดังนั้น คำถามเบื้องต้นที่ชัดเจนคือ
ไม่ว่าแฟชั่นและเศร้าเหมือนกัน phenotypical
โรคหรือมีความแตกต่างระหว่างโรคที่บอบบาง

การรักษาจะช่วยให้งานหนึ่ง แต่ไม่อื่น ๆ .
โดยนับพยาธิทั้งหมด พวกเขาเป็นหลัก โรคเดียวกันกับชุกชุม และหินปูนสะสม
ยุ่งเหยิงในพื้นที่ สมองเดียวกัน
เช่นเดียวกับระดับของ Synaptic และการสูญเสียการ

ความแตกต่างที่ปรากฏ เป็นสิ่งที่ทำให้เกิด
buildup ของโรคในสถานที่แรก .
ในแฟชั่น , การกลายพันธุ์ใน app หรือ PS1 /
2 สาเหตุการสะสมของ AB , และสาเหตุของ
AB ที่สะสมในเศร้าชัดเจน แต่แนวโน้ม
มีการรวมกันของปัจจัยทางพันธุกรรมและสิ่งแวดล้อม
. ทั้งสองได้รับอิทธิพลอย่างสูงจาก
อายุ กับแฟชั่นเผยที่เด็กทุกเพศทุกวัย
และเป็นเชิงรุกมากขึ้นในการก้าวหน้า .
a priori , หนึ่งอาจสัจพจน์ที่แฟชั่นอาจจะยากที่จะรักษากว่า

เศร้า เพราะความก้าวร้าวของพยาธิวิทยา ดังนั้น หนูต้น
แบบแฟชั่น และทำ ในกรอบเวลาที่สั้นมาก (
1 – 2 ปี ) ควร
ยากที่จะรักษา และควรแปล
เศร้าได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น เห็นได้ชัดว่า
มากมายเหลือเฟือของหลายล้มเหลวในการทดลองทางคลินิกบ่งชี้
ว่า นี้เป็นกรณีที่ไม่ และดังนั้น ทำไมจึงแสดงความสำเร็จในการรักษามากมาย

เมาส์เหล่านี้ก้าวร้าว รูปแบบของแฟชั่นและจากนั้นล้มเหลว
ผู้ป่วยเศร้า ?

ถึงแม้ว่ามีหลายสมมติฐานที่อาจบัญชีสำหรับความบาดหมางในผล

ระหว่างแบบจำลองและการทดลองทางคลินิกสัตว์ มนุษย์เราไม่มีข้อสงสัยเป็นหนึ่งในที่สำคัญที่สุด
อาจเป็นได้ว่า นางแบบโฆษณาหลายไม่สรุปความ
ดขาดทุนอย่างละเอียดพบ
สภาพมนุษย์ การศึกษาและการศึกษาทางพยาธิวิทยาและคลินิก

ภาพมนุษย์แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยไม่รุนแรงและปานกลางลงประกาศได้
ไม่เพียง แต่สมองฝ่อ แต่ยังกว้างขวางและ
การสูญเสียในภูมิภาคสมองหลาย การบําบัด
ที่มีการบุกเบิกในรูปแบบเมาส์เป็น
หลักเป้าหมายโรคแบบ
และไม่จัดการกับปัญหาของการสูญเสียการ
อย่างละเอียด ดังนั้น หลายของการรักษาเหล่านี้อาจจะมีประสิทธิภาพในการป้องกันหรือการล้าง

พยาธิวิทยา , และด้วยเหตุนี้โรค แต่จะไม่ได้ผล
ในคนซึ่งในพยาธิวิทยาได้
ทำลายสัดส่วนใหญ่ของเซลล์ประสาท
ที่พวกเขาต้องการสำหรับความทรงจำและการรับรู้
การลาสิกขา inhibitors ถูกพัฒนา
ต่อไปนี้การศึกษาระบุการสูญเสียชนะขาดลอย
เป็นปัจจัยที่สำคัญมากในการลงโฆษณา
.
นี้เพิ่มคำถามที่เกี่ยวข้องก่อน
ทำไมหนูไม่สรุปความจากการสูญเสีย
เห็นในโรค และ วินาที เราสามารถพัฒนาแบบจำลองที่พัฒนากัน
การสูญเสียที่
) สามารถประเมิน ? เราเชื่อว่า