Background The survival of malaria

Background The survival of malaria parasites, under substantial haem-induced oxidative stress in the red blood cells (RBCs) is dependent on the pentose phosphate pathway (PPP). The PPP is the only source of NADPH in the RBC, essential for the production of reduced glutathione (GSH) and for protection from oxidative stress. Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency, therefore, increases the vulnerability of erythrocytes to oxidative stress. In Plasmodium, G6PD is combined with the second enzyme of the PPP to create a unique bifunctional enzyme, named glucose-6-phosphate dehydrogenase–6-phosphogluconolactonase (G6PD-6PGL). RRx-001 is a novel, systemically non-toxic, epigenetic anticancer agent currently in Phase 2 clinical development for multiple tumour types, with activity mediated through increased nitric oxide (NO) production and PPP inhibition. The inhibition of G6PD and NO overproduction induced by RRx-001 suggested its application to in cerebral malaria (CM). Methods Plasmodium berghei ANKA (PbA) infection in C57BL/6 mice is an experimental model of cerebral malaria (ECM) with several similar pathological features to human CM. This study uses intravital microscopy methods with a closed cranial window model to quantify cerebral haemodynamic changes and leukocyte adhesion to endothelial cells in ECM. Results RRx-001 had both single agent anti-parasitic activity and significantly increased the efficacy of artemether. In addition, RRx-001 preserved cerebral perfusion and reduced inflammation alone or combined with artemether. RRx-001’s effects were associated with inhibition of PPP (G6PD and G6PD-6PGL) and by improvements in microcirculatory flow, which may be related to the NO donating properties of RRx-001. Conclusion The results indicate that RRx-001 could be used to potentiate the anti-malarial action of artemisinin, particularly on resistant strains, and to prevent infection.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

เบื้องหลังความอยู่รอดของปรสิตมาลาเรีย ภายใต้พบ haem เกิด oxidative เครียดในเซลล์เม็ดเลือดแดง (RBCs) จะขึ้นอยู่กับการสฟอสเฟต (PPP) PPP จะเป็นแหล่งเดียวของ NADPH ใน RBC จำเป็น สำหรับการผลิตลดลงกลูตาไธโอน (GSH) และป้องกัน oxidative เครียด ขาดกลูโคส-6-ฟอสเฟต dehydrogenase (G6PD) ดังนั้น เพิ่มช่องโหว่ของ erythrocytes การ oxidative เครียด พลาสโมเดียม รวม G6PD กับเอนไซม์สองของ PPP สร้างเฉพาะ bifunctional เอนไซม์ ชื่อกลูโคส-6-ฟอสเฟต dehydrogenase – 6-phosphogluconolactonase (G6PD-6PGL) RRx-001 เป็นตัวแทน anticancer นวนิยาย systemically พิษ epigenetic ใน 2 ระยะพัฒนาทางคลินิกสำหรับเนื้องอกชนิดหลาย กับกิจกรรม mediated ผลิตเพิ่มไนตริกออกไซด์ (NO) และยับยั้งการ PPP ยับยั้งของ G6PD และไม่เหนี่ยวนำ โดย RRx-001 overproduction แนะนำของโปรแกรมประยุกต์ในสมองมาลาเรีย (ซม.) วิธีติดเชื้อพลาสโมเดียม ANKA (PbA) เพื่อ berghei ในหนู C57BL/6 มีแบบจำลองทดลองสมองมาลาเรีย (ECM) มีหลายลักษณะทางพยาธิวิทยาคล้ายมนุษย์ซม. การศึกษานี้ใช้วิธี intravital microscopy มีแบบหน้าต่างปิด cranial วัดปริมาณเปลี่ยนแปลงสมอง haemodynamic และ leukocyte ยึดเกาะกับเซลล์บุผนังหลอดเลือดใน ECM ผล RRx-001 มีกิจกรรมต่อต้านเสียงฟู่เหมือนกาฝากทั้งเดี่ยวแทน และเพิ่มประสิทธิภาพของ artemether นอกจากนี้ RRx-001 รักษาการกำซาบสมอง และลดการอักเสบเพียงอย่างเดียว หรือรวมกับ artemether ผล RRx-001 ได้เกี่ยวข้องกับการยับยั้ง ของ PPP (G6PD และ G6PD 6PGL) และปรับปรุงในขั้นตอน microcirculatory ซึ่งอาจสัมพันธ์กับคุณสมบัติไม่ donating ของ RRx-001 สรุปผลลัพธ์บ่งชี้ว่า สามารถใช้ RRx-001 potentiate การกระทำต้านมาลาเรียของ artemisinin โดยเฉพาะอย่างยิ่งในสายพันธุ์ทน และป้องกันการติดเชื้อ

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ประวัติความเป็นมาความอยู่รอดของปรสิตมาลาเรียภายใต้ความเครียดออกซิเดชันฮีมที่เกิดขึ้นอย่างมากในเซลล์เม็ดเลือดแดง (เม็ดเลือดแดง) จะขึ้นอยู่กับทางเดินฟอสเฟต pentose (PPP) พรรคพลังประชาชนเป็นแหล่งเดียวของ NADPH ใน RBC ที่จำเป็นสำหรับการผลิตของกลูตาไธโอนที่ลดลง (GSH) และสำหรับการป้องกันจากความเครียดออกซิเดชัน dehydrogenase กลูโคส -6- ฟอสเฟต (G6PD) ขาดจึงเพิ่มความเปราะบางของเม็ดเลือดแดงที่จะออกซิเดชั่ความเครียด ใน Plasmodium, G6PD จะถูกรวมกับเอนไซม์ที่สองของพรรคพลังประชาชนในการสร้างเอนไซม์ที่ไม่ซ้ำกัน bifunctional ชื่อกลูโคส -6- ฟอสเฟต dehydrogenase-6-phosphogluconolactonase (G6PD-6PGL) RRX-001 เป็นนวนิยาย, ระบบปลอดสารพิษ, ตัวแทนต้านมะเร็ง epigenetic ขณะนี้อยู่ในขั้นตอนที่ 2 การพัฒนาทางคลินิกชนิดเนื้องอกหลายกิจกรรมผ่านสื่อไนตริกออกไซด์ที่เพิ่มขึ้น (NO) การผลิตและการยับยั้ง PPP ยับยั้งการ G6PD และไม่มากเกินไปเกิดจาก RRX-001 แนะนำการประยุกต์ใช้กับโรคมาลาเรียในสมอง (CM) วิธี Plasmodium berghei ANKA (PBA) การติดเชื้อใน C57BL / 6 หนูเป็นรูปแบบการทดลองของโรคมาลาเรียสมอง (ECM) ด้วยคุณสมบัติที่มีพยาธิสภาพหลายคล้ายกับมนุษย์ CM การศึกษาครั้งนี้ใช้วิธีการใช้กล้องจุลทรรศน์ intravital ที่มีรูปแบบหน้าต่างปิดกะโหลกปริมาณการเปลี่ยนแปลง haemodynamic สมองและการยึดเกาะของเม็ดเลือดขาวเพื่อ endothelial เซลล์ใน ECM ผลการ RRX-001 มีทั้งตัวแทนเดียวกิจกรรมการต้านปรสิตและเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญประสิทธิภาพของ artemether นอกจากนี้ RRX-001 ที่เก็บรักษาไว้ปะสมองและการอักเสบลดลงเพียงอย่างเดียวหรือรวมกับ artemether ผลกระทบ RRX-001 มีความสัมพันธ์กับการยับยั้งการ PPP (G6PD และ G6PD-6PGL) และโดยการปรับปรุงในการไหล microcirculation ในซึ่งอาจจะเกี่ยวข้องกับการบริจาคไม่มีคุณสมบัติของ RRX-001 สรุปผลการวิจัยพบว่า RRX-001 สามารถใช้ในการดำเนินการ potentiate ต้านมาเลเรียของ artemisinin โดยเฉพาะอย่างยิ่งในสายพันธุ์ที่ทนและป้องกันการติดเชื้อ

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

พื้นฐานการอยู่รอดของปรสิตมาลาเรียภายใต้แฮมมากเกิดภาวะเครียดออกซิเดชันในเซลล์เม็ดเลือดแดง ( rbcs ) ขึ้นอยู่กับวิถีเพนโตสฟอสเฟต ( PPP ) พรรคพลังประชาชนเป็นเพียงแหล่งที่มาของ nadph ใน RBC , สําคัญสําหรับการผลิตลดลงกลูตาไธโอน ( GSH ) และการป้องกันจากความเครียดออกซิเดชัน glucose-6-phosphate dehydrogenase ( G6PD ) ขาด ดังนั้นเพิ่มความเสี่ยงของการความเครียดออกซิเดชัน ในการรวมกับเอนไซม์ G6PD , ที่สองของพรรคพลังประชาชน เพื่อสร้างเอกลักษณ์ bifunctional เอนไซม์ ชื่อ glucose-6-phosphate dehydrogenase ( 6-phosphogluconolactonase ( g6pd-6pgl ) rrx-001 เป็นนิยาย อย่างมีระบบปลอดสารพิษ , ต้านมะเร็งตัวแทน Epigenetic ปัจจุบันในการพัฒนาทางคลินิกระยะที่ 2 สำหรับหลายประเภทเนื้องอกกับกิจกรรมเพิ่มระดับไนตริกออกไซด์ ( NO ) ผ่านการผลิตและทดสอบ PPP . การยับยั้ง G6PD และ overproduction ของ rrx-001 แนะนำเพื่อประยุกต์ใช้ในโรคมาลาเรีย ( cm ) วิธีการ berghei แองคา ( PBA ) การติดเชื้อใน c57bl / 6 หนูเป็นรุ่นทดลองของโรคมาลาเรีย ( ECM ) มีหลายลักษณะพยาธิสภาพคล้ายกับซม. มนุษย์การศึกษานี้ใช้วิธีจุลทรรศน์ intravital กับรูปแบบปิดของหน้าต่างที่มีการเปลี่ยนแปลง haemodynamic สมองทำให้การยึดติดเยื่อบุเซลล์ใน ECM ผล rrx-001 มีทั้งเดี่ยว เจ้าหน้าที่กิจกรรมป้องกันโรคเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญประสิทธิภาพของทีมีเธอร์ . นอกจากนี้รักษาและลดการอักเสบ rrx-001 สมองเลี้ยงคนเดียวหรือรวมกับทีมีเธอร์ . rrx-001 ของผลมีความสัมพันธ์กับการยับยั้ง PPP ( G6PD ) และ g6pd-6pgl ) และโดยการปรับปรุงการไหลของ microcirculatory ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับการไม่บริจาคสมบัติของ rrx-001 . สรุป ผลการทดลองพบว่าสามารถใช้ rrx-001 potentiate การต่อต้านมาลาเรีย artemisinin ,โดยเฉพาะอย่างยิ่งในสายพันธุ์ที่ทนและป้องกันการติดเชื้อ .