3. How may artemisinins work?Artemi

3. How may artemisinins work?
Artemisinins act via mechanisms that are distinct from
other antimalarial classes, including those that inhibit well
defined targets such as enzymes of folate biosynthesis, the
DOXP reductase pathway or the cytochrome electron transport
system. The peroxide within the 1,2,4-trioxane system
of artemisinins is essential for antimalarial activity. Thus,
artemisinins lacking a peroxidic oxygen atom such as the
desoxy compounds 6 and 7 (Fig. 2), (Avery et al., 1993) and
the 1-carba analogue 8 in which one of the peroxide oxygen
atoms is replaced by carbon (Ye and Wu, 1989; Ye et
al., 1991) are also devoid of activity. However, 10-deoxo-
10-dihydroartemisinin derivative 9 in which the peroxide is
intact retains antimalarial activity, and in fact is more active
than artemisinin against the malaria parasite in vitro (Ye
et al., 1991; Jung et al., 1990). The peroxide structure, has
therefore, become a focus for considerable chemical analysis
aimed at trying to understand how artemisinins work.
3.1. Peroxides as “prodrugs”—putative action via
reactive oxygen species
Simple peroxides such as tert-butyl hydroperoxide rapidly
kill intraerythrocytic malarial parasites (Plasmodium vinckei)
in mice and induce haemolysis, whereas there is no effect
on erythrocytes in unparasitized mice (Clark et al., 1984).
As peroxides are generally reactive entities, a link has been
drawn between the mechanism of action of artemisinins and
the generation of reactive oxygen species (ROS)—hydroxyl,
alkoxyl, (protonated) superoxide or peroxyl radicals—within
the parasitized erythrocyte. Recent studies suggest that
haemolysis of infected erythrocytes caused by solutes such
as sorbitol entering through novel permeation pathways may
arise through oxidant stress of proteins also present in uninfected
erythrocytes, and can be induced by exposure to
tert-butyl hydroperoxide (Huber et al., 2002). Formation of
ROS can be enhanced through the Fe2+-dependent Fenton process, although intracellular antioxidant reserves (such
as glutathione) can still be depleted directly by tert-butyl
hydroperoxide, which will generate oxidized glutathione
(GSSG) according to a well-established heterolytic process
even without the presence of free Fe2+ (Halliwell and
Gutteridge, 1999a). Conversely, desferrioxamine inhibits the
parasiticidal activity of peroxides, presumably by scavenging
the intracellular Fe2+ iron required for the Fenton process
through its redox equilibration with Fe3+ and formation of an
extremely stable Fe3+ complex. In line with the antiparasitic
activity of tert-butyl hydroperoxide, other structurally simple
peroxides were also found to possess moderate activities
in vitro but were inactive in vivo (Vennerstrom et al., 1989).
The general interpretation for parasite death and hemolysis
based on these observations is that these are mediated by reactive
oxygen species whose presence, greatly enhanced by
the exogenous peroxide, eventually overwhelms the parasite
anti-oxidant defense systems (Hunt and Stocker, 1990). A
similar mode of action has been assumed for the artemisinins
(Postma et al., 1996), although the exceptionally high in
vitro activities of these compounds towards the malaria
parasite argue against what is a relatively indiscriminate
process.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

3. artemisinins อาจทำงานอย่างไรArtemisinins ดำเนินการผ่านกลไกที่แตกต่างจากชั้นป้องกันมาเลเรีย รวมทั้งที่ยับยั้งดีกำหนดเป้าหมายเช่นเอนไซม์ของการสังเคราะห์โฟเลต การDOXP reductase เดินหรือการขนส่งอิเล็กตรอนเจาะจงระบบ เพอร์ออกไซด์ในระบบ 1,2,4 trioxaneของ artemisinins เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับกิจกรรมป้องกันมาเลเรีย ดังนั้นartemisinins ขาดอะตอมออกซิเจน peroxidic เช่นการสาร desoxy 6 และ 7 (รูป 2), (Avery et al. 1993) และ1-carba อนาล็อกที่ 8 ในการที่ออกซิเจนเปอร์ออกไซด์อะตอมถูกแทนที่ ด้วยคาร์บอน (เย่และวู 1989 ท่าน etal., 1991) จะยังไร้กิจกรรม อย่างไรก็ตาม 10-deoxo -10-dihydroartemisinin อนุพันธ์ 9 ในซึ่งเพอร์ออกไซด์ที่มีเหมือนเดิมยังคงกิจกรรมป้องกันมาเลเรีย และในความเป็นจริงอยู่มากกว่าเขตระบาดกับมาลาเรียปรสิตในหลอดทดลอง (Yeet al. 1991 จุง et al. 1990) มีโครงสร้างเปอร์ออกไซด์ดังนั้น เป็น โฟกัสสำหรับการวิเคราะห์ทางเคมีมากมุ่งพยายามที่จะเข้าใจวิธีการทำงานของ artemisinins3.1. เปอร์ออกไซด์เป็น "prodrugs" — อ้างว่าฝาดำเนินการผ่านชนิดปฏิกิริยาออกซิเจนง่ายเปอร์ออกไซด์เช่นบิวทิล tert hydroperoxide อย่างรวดเร็วฆ่า intraerythrocytic มาลาเรียปรสิต (vinckei พลาสโมเดียม)ในหนู และก่อให้เกิด haemolysis ในขณะที่มีผลไม่บนเม็ดเลือดแดงในหนู unparasitized (Clark et al. 1984)เปอร์ออกไซด์ มี ปฏิกิริยาโดยทั่วไปเอนทิตี การเชื่อมโยงได้ระหว่างกลไกของการกระทำของ artemisinins และการสร้างพันธุ์ปฏิกิริยาออกซิเจน (ROS) — ไฮดรอกalkoxyl, (protonated) ซูเปอร์ออกไซด์หรือ peroxyl อนุมูล — ภายในของเม็ดเลือดแดง parasitized การศึกษาล่าสุดแนะนำให้haemolysis ของเม็ดเลือดแดงที่ติดเชื้อเกิดจาก solutes ดังกล่าวเป็นซอร์บิทอล ผ่านทางซึมผ่านนวนิยายอาจเกิดขึ้นผ่านความเครียดอนุมูลอิสระโปรตีนยังอยู่ในการติดเชื้อเม็ดเลือดแดง และสามารถเหนี่ยวนำให้เกิดการสัมผัสกับบิวทิล tert hydroperoxide (ฮูเบอร์ et al. 2002) การก่อตัวของROS สามารถถูกปรับปรุงผ่าน Fe2 + -Fenton ขึ้นกับกระบวนการ แม้ว่าการสกัด intracellular สารสิทธิ์ (เช่นเป็นกลูตาไธโอน) สามารถยังคงจะหมดได้โดยตรง โดย tert-บิวทิลhydroperoxide ซึ่งจะสร้างกลูตาไธโอนออกซิไดซ์(GSSG) ตามกระบวนการ heterolytic ดีขึ้นแม้ไม่มีฟรี Fe2 + (Halliwell และGutteridge, 1999a) ในทางกลับกัน desferrioxamine ยับยั้งการกิจกรรม parasiticidal ของเปอร์ออกไซด์ เวบโดย scavengingการสกัด intracellular Fe2 + เหล็กจำเป็นสำหรับกระบวนการ Fentonผ่านของ equilibration อกซ์ Fe3 + และการก่อตัวของการคงซับซ้อน Fe3 + สอดคล้องกับ antiparasiticกิจกรรมของ tert-บิวทิล hydroperoxide อื่น ๆ โครงสร้างเรียบง่ายเปอร์ออกไซด์นอกจากนี้ยังพบว่ามีกิจกรรมปานกลางในหลอดทดลองแต่ได้งานในสัตว์ทดลอง (Vennerstrom et al. 1989)การตีความทั่วไปที่ตายพยาธิและเม็ดเลือดแดงตามข้อสังเกตเหล่านี้เป็นเหล่านี้จะส่งต่อ โดยปฏิกิริยาออกซิเจนชนิดที่แสดงตน เพิ่มโดยเปอร์ออกไซด์ภายนอก ในที่สุด overwhelms ปรสิตระบบการป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระ (ล่าและ Stocker, 1990) Aสันนิษฐานคล้ายโหมดของการดำเนินการสำหรับการ artemisinins(Postma et al. 1996), แม้ว่าความสูงในหลอดทดลองกิจกรรมของสารเหล่านี้ต่อมาลาเรียปรสิตเถียงกับคืออะไรตามอำเภอใจที่ค่อนข้างกระบวนการ

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

3. วิธี artemisinins อาจทำงาน?
artemisinins กระทำผ่านทางกลไกที่มีความแตกต่างจาก
การเรียนมาลาเรียอื่น ๆ รวมทั้งผู้ที่ยับยั้งดี
เป้าหมายที่กำหนดไว้เช่นเอนไซม์สังเคราะห์ของโฟเลตที่
เดิน DOXP reductase หรือการขนส่ง cytochrome อิเล็กตรอน
ระบบ เปอร์ออกไซด์ในระบบ 1,2,4-Trioxane
ของ artemisinins เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับกิจกรรมต้านมาลาเรีย ดังนั้น
artemisinins ขาดออกซิเจนอะตอม peroxidic เช่น
สารประกอบ desoxy 6 และ 7 (รูปที่. 2) (เอเวอรี่ et al., 1993) และ
1-carba อนาล็อก 8 ซึ่งเป็นหนึ่งในของเปอร์ออกไซด์ออกซิเจน
อะตอมจะถูกแทนที่ด้วยคาร์บอนไดออกไซด์ ( ท่านทั้งหลายและวู 1989 ท่านทั้งหลาย et
al., 1991) นอกจากนี้ยังมีกิจกรรมที่ไร้ อย่างไรก็ตาม 10 deoxo-
10 dihydroartemisinin อนุพันธ์ 9 ซึ่งเปอร์ออกไซด์เป็น
เหมือนเดิมยังคงมีกิจกรรมต้านมาลาเรียและในความเป็นจริงมีการใช้งานมากขึ้น
กว่า artemisinin กับปรสิตมาลาเรียในหลอดทดลอง (Ye
et al, 1991;.. จุง, et al, 1990) . โครงสร้างเปอร์ออกไซด์ที่ได้
จึงกลายเป็นจุดสำคัญสำหรับการวิเคราะห์ทางเคมีมาก
มุ่งเป้าไปที่การพยายามที่จะเข้าใจวิธีการทำงาน artemisinins.
3.1 เปอร์ออกไซด์เป็น "prodrugs" การกระทำ -putative ผ่าน
ออกซิเจนชนิด
เปอร์ออกไซด์ง่ายเช่น tert-butyl hydroperoxide อย่างรวดเร็ว
ฆ่าปรสิตมาลาเรีย intraerythrocytic (Plasmodium vinckei)
ในหนูและทำให้เกิดเม็ดเลือดแตกในขณะที่ไม่มีผล
ในเม็ดเลือดในหนู unparasitized (คลาร์ก, et al , 1984).
ในฐานะที่เป็นเปอร์ออกไซด์โดยทั่วไปจะมีหน่วยงานที่ทำปฏิกิริยาเป็นลิงค์ที่ได้รับการ
วาดระหว่างกลไกการออกฤทธิ์ของ artemisinins และ
การสร้างออกซิเจน (ROS) -hydroxyl,
alkoxyl (โปรโตเนต) superoxide หรือ peroxyl อนุมูลภายใน
เม็ดเลือดแดงเบียน . การศึกษาล่าสุดชี้ให้เห็นว่า
เม็ดเลือดแตกของเม็ดเลือดแดงที่ติดเชื้อที่เกิดจากสารดังกล่าว
เป็นซอร์บิทอเข้ามาผ่านทางเดินซึมผ่านนวนิยายอาจ
เกิดขึ้นผ่านความเครียดอนุมูลอิสระของโปรตีนในปัจจุบันยังไม่ติดเชื้อ
เม็ดเลือดแดงและสามารถชักนำโดยการสัมผัสกับ
tert-butyl hydroperoxide (ฮิว, et al., 2002 ) การก่อตัวของ
ROS สามารถเพิ่มผ่าน Fe2 + -dependent กระบวนการเฟนตันแม้ว่าเซลล์สารต้านอนุมูลอิสระสำรอง (เช่น
เป็นกลูตาไธโอน) ยังคงสามารถหมดได้โดยตรงโดย tert-butyl
hydroperoxide ซึ่งจะสร้างออกซิไดซ์กลูตาไธโอน
(GSSG) ตามกระบวนการ heterolytic ที่ดีขึ้น
แม้จะไม่มีการปรากฏตัวของฟรี Fe2 + (ฮอล์ลิและ
Gutteridge, 1999a) ตรงกันข้าม desferrioxamine ยับยั้ง
กิจกรรมของเปอร์ออกไซด์ parasiticidal สันนิษฐานโดยการขับ
ภายในเซลล์เหล็ก Fe2 + จำเป็นสำหรับกระบวนการเฟนตัน
ผ่านการปรับสมดุลอกซ์กับ Fe3 + และการก่อตัวของ
เสถียรภาพมาก Fe3 + ซับซ้อน สอดคล้องกับปรสิต
กิจกรรมของ tert-butyl hydroperoxide ง่ายโครงสร้างอื่น ๆ
เปอร์ออกไซด์นอกจากนี้ยังพบว่ามีการจัดกิจกรรมในระดับปานกลาง
ในหลอดทดลอง แต่ก็ไม่ได้ใช้งานในร่างกาย (Vennerstrom et al., 1989).
การตีความทั่วไปสำหรับการตายพยาธิและเม็ดเลือดแดงแตก
อยู่บนพื้นฐานเหล่านี้ ข้อสังเกตคือเหล่านี้เป็นผู้ไกล่เกลี่ยโดยปฏิกิริยา
ชนิดออกซิเจนที่มีการปรากฏตัวเพิ่มขึ้นอย่างมากโดย
เปอร์ออกไซด์จากภายนอกในที่สุดความทุกข์ระทมปรสิต
ต่อต้านอนุมูลอิสระระบบป้องกัน (ล่าและ Stocker, 1990)
โหมดที่คล้ายกันของการกระทำที่ได้รับการสันนิษฐานสำหรับ artemisinins
(Postma et al., 1996) แม้จะสูงเป็นพิเศษใน
กิจกรรมการเพาะเลี้ยงเนื้อเยื่อของสารเหล่านี้ที่มีต่อโรคมาลาเรีย
ปรสิตเถียงกับสิ่งที่เป็นค่อนข้างพิจารณา
กระบวนการ