The development of HIV protease inh

The development of HIV protease inhibitors (PIs) and their inclusion in highly active antiretroviral therapies (HAARTs) marked the beginning of a treatment breakthrough in the management of human immunodeficiency virus (HIV)/acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). The HAART treatment regimen can cut HIV viral load to undetectable levels. Nonetheless, the rapid emergence of HIV drug resistance has continued to seriously compromise long-term treatment options for HIV-infected patients. Our structure-based design strategy to develop PIs that specifically target the enzyme's backbone atoms has resulted in a number of very potent inhibitors with superior drug resistance profiles. Of particular note, our development of stereochemically defined bis(tetrahydrofuranyl) urethane as a high-affinity P2 ligand has led to the development of exceedingly potent inhibitors. One of these inhibitors, darunavir, has shown exceptional potency against the HIV-1 virus and superior activity against multi-PI-resistant viral strains. Our backbone binding strategy was corroborated with detailed crystal structure analyses of darunavir-bound protease complexes which revealed a series of conserved interactions between the inhibitor and key backbone atoms of HIV-1 protease. Darunavir first received accelerated US Food and Drug Administration approval in 2006 for highly treatment-experienced patients with little therapeutic options. It has now become a leading PI in the fight against HIV infection and drug resistance.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

การพัฒนาของเชื้อเอชไอวีรติเอส inhibitors (PIs) และการรวมในการรักษาด้วยการใช้งานสูง (HAARTs) ทำเครื่องหมายจุดเริ่มต้นของความก้าวหน้ารักษาบริหารจัดการบุคคลเอชไอวีไวรัส (เอชไอวี) / มาอาการเอชไอวี (เอดส์) ระบบการปกครองการรักษาแบบ HAART สามารถตัดโหลดไวรัสเอชไอวีระดับสามค กระนั้น เกิดขึ้นอย่างรวดเร็วของความต้านทานต่อยาของเชื้อเอชไอวีได้อย่างต่อเนื่องเพื่อทำตัวเลือกการรักษาระยะยาวในผู้ป่วยที่ติดเชื้อเอชไอวีอย่างจริงจัง กลยุทธ์ของเราออกแบบตามโครงสร้างการพัฒนา PIs ที่เป้าหมายเฉพาะอะตอมแกนหลักของเอนไซม์มีผลจำนวน inhibitors มีศักยภาพมากมีค่าความต้านทานยาซู เฉพาะตั๋ว พัฒนาของยูรีเทน bis(tetrahydrofuranyl) stereochemically กำหนดเป็นการความสัมพันธ์สูง p 2 ลิแกนด์ได้นำไปพัฒนา inhibitors มีศักยภาพเหลืออด หนึ่งของเหล่านี้ inhibitors, darunavir ได้แสดงศักยภาพยอดเยี่ยมกับเชื้อเอชไอวี-1 และห้องกิจกรรมกับสายพันธุ์ไวรัสหลายปี่ทน กลยุทธ์ผูกแกนหลักของเราคือ corroborated กับวิเคราะห์โครงสร้างผลึกละเอียดของคอมเพล็กซ์รติเอส darunavir ผูกซึ่งเปิดเผยชุดของนำการโต้ตอบระหว่างผลและอะตอมแกนหลักสำคัญของรติเอสเอชไอวี-1 Darunavir แรกรับเร่งเราอาหารและยาอนุมัติในปี 2549 สำหรับผู้ป่วยที่รักษามีประสบการณ์สูงมีตัวยาน้อย ตอนนี้มันได้กลายเป็นพี่ชั้นนำในการต่อสู้กับเชื้อเอชไอวีและยาต้าน

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

การพัฒนาของน้ำย่อยโปรตีนเอชไอวี (PIs) และการรวมของพวกเขาในการรักษาด้วยยาต้านไวรัสที่ใช้งานสูง (HAARTs) จุดเริ่มต้นของการรักษาความก้าวหน้าในการจัดการของไวรัสโรคภูมิคุ้มกันบกพร่องของมนุษย์ (เอชไอวี) / โรคภูมิคุ้มกันบกพร่อง (เอดส์) ระบบการปกครองการรักษายาต้านไวรัสสามารถลดปริมาณไวรัสเอชไอวีให้อยู่ในระดับจิตวิทยา อย่างไรก็ตามการเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วของเอชไอวีดื้อยาได้อย่างต่อเนื่องอย่างจริงจังประนีประนอมตัวเลือกการรักษาในระยะยาวสำหรับผู้ป่วยที่ติดเชื้อเอดส์ กลยุทธ์การออกแบบโครงสร้างพื้นฐานของเราในการพัฒนา PIs ที่กำหนดเป้​​าหมายเฉพาะกระดูกสันหลังเอนไซม์ของอะตอมมีผลในการยับยั้งจำนวนมากที่มีศักยภาพที่มีโปรไฟล์ดื้อยาที่เหนือกว่า ของโปรดโดยเฉพาะการพัฒนาของเราในทวิกำหนด stereochemically (tetrahydrofuranyl) ยูรีเทนเป็นแกนด์ P2 สูงสัมพันธ์ที่ใกล้ชิดได้นำไปสู่​​การพัฒนาของโปรตีนที่มีศักยภาพเหลือเกิน หนึ่งในสารยับยั้งเหล่านี้ darunavir ได้แสดงให้เห็นความแข็งแรงเป็นพิเศษกับไวรัสเอชไอวี -1 และกิจกรรมที่เหนือกว่ากับหลาย PI ทนสายพันธุ์ไวรัส กระดูกสันหลังของเรากลยุทธ์ผูกพันได้ยืนยันกับโครงสร้างผลึกวิเคราะห์รายละเอียดของโปรติเอสคอมเพล็กซ์ darunavir ที่ถูกผูกไว้ซึ่งเผยให้เห็นชุดของการมีปฏิสัมพันธ์ระหว่างอนุรักษ์ยับยั้งและอะตอมกระดูกสันหลังที่สำคัญของโปรติเอสเอชไอวี 1 darunavir แรกที่ได้รับการเร่งสหรัฐอเมริกาอาหารและยาได้รับการอนุมัติในปี 2006 สำหรับผู้ป่วยอย่างมากในการรักษาที่มีประสบการณ์กับตัวเลือกในการรักษาน้อย มันได้ตอนนี้กลายเป็น PI ชั้นนำในการต่อสู้กับการติดเชื้อ HIV และความต้านทานต่อยาเสพติด

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

การพัฒนาของ HIV ยับยั้งเอนไซม์โปรติเอส ( Pis ) และการรวมของพวกเขาในการรักษาที่ใช้งานสูง ( haarts ) จุดเริ่มต้นของการรักษาความก้าวหน้าในการจัดการไวรัสภูมิคุ้มกันบกพร่องของมนุษย์ ( HIV ) โรคภูมิคุ้มกันบกพร่อง ( เอดส์ ) ส่วนยาต้านไวรัสเอดส์การรักษาเอชไอวีไวรัสสามารถตัดการโหลด ในระดับที่ไม่สามารถวัดได้ อย่างไรก็ตามการเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วของการดื้อยาต้านเอชไอวีได้ต่ออย่างจริงจัง ประนีประนอม ตัวเลือกการรักษาระยะยาวในผู้ป่วยที่ติดเชื้อเอชไอวี . โครงสร้างของเราที่ใช้กลยุทธ์การออกแบบเพื่อพัฒนาด้านนั้นโดยเฉพาะเป้าหมายของเอนไซม์หลักอะตอมมีผลในจำนวนมากที่มีศักยภาพยับยั้งกับรูปแบบการดื้อยาที่เหนือกว่า หมายเหตุเฉพาะเราพัฒนา stereochemically กำหนดทวิ ( tetrahydrofuranyl ) ยูรีเทนเป็นตะบอย ) P2 ได้นำไปสู่การพัฒนาศักยภาพเหลือเกินตัวยับยั้ง หนึ่งของโปรตีนเหล่านี้ ดารูนาเวียร์ ได้แสดงศักยภาพที่ยอดเยี่ยมกับไวรัส HIV-1 และกิจกรรมที่เหนือกว่ากับปี่ป้องกันไวรัสหลายสายพันธุ์กลยุทธ์หลักของเราคือการยืนยันกับรายละเอียดโครงสร้างผลึกของสารประกอบเชิงซ้อนเอนไซม์โปรติเอสจากดารูนาเวียร์ผูกพันซึ่งเปิดเผยชุดศึกษาปฏิสัมพันธ์ระหว่างสารและคีย์หลักที่อะตอมของ HIV-1 protease .ดารูนาเวียร์แรกได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา ในการรักษาผู้ป่วยที่มีประสบการณ์สูง 2006 สำหรับตัวเลือกการรักษาน้อย มันได้กลายเป็นตอนนี้ปี่เป็นผู้นำในการต่อสู้กับการติดเชื้อเอชไอวี และ ยา