SUMMARY THOUGHTSThis perspective ha

SUMMARY THOUGHTS
This perspective has argued that there is a continuing need for new
cycles of antibiotic discovery and development. The genes found in
the global resistomes are mobilizable with different frequencies to
propel waves of resistant bacteria to each generation of newly
introduced antibiotics. Given that the past half century has turned
up few new molecular scaffolds, the fine tuning of existing frameworks
by medicinal chemists may be approaching an asymptotic limit.
One small surprise has been the rise in usage/rediscovery of
lipopeptides made by NRP synthetase machineries as antibiotics.
Although daptomycin is the poster child of the past decade, ADEPS
show unanticipated mechanisms, not working through membrane
disruption. Even the polymyxins have come back into prominence,
given the multidrug-resistant profiles of Gram-negative pathogens.
There are certainly many more lipopeptide natural products in the
biosphere, and they may be starting points for combination therapies.
New approaches to interrogation of the biosynthetic capacity of the
microbial world for conditional metabolites suggests new scaffolds
will be found, presumably opening up additional rounds of both
chemical and bioengineering optimization of those novel molecular
scaffolds. Different approaches to synthetic library design may also
enrich the hit rates in whole bacterial screens, especially to combat the
permeability barriers and efflux pumps of the ESKAPE pathogens.
In parallel, we have opined on a select, possibly representative set of
targets that we suggest are underexploited based on chemocentric past
experience that promising, specific chemical matter has been identi-
fied, often in the form of natural product scaffolds. Improvements in
biological assay designs and configurations almost always turn up new
molecules. Smart screens have already shown that activity-guided
isolation of novel natural molecular architectures is still possible.
Several of these screens have assayed for resensitization and/or synergy
with existing antibiotics to which pathogens have become insensitive.
These augur for early guidance for combination therapies against
particular pathogens.
More combination therapy seems a likely way forward, paralleling
the trend of therapeutic modalities in viral infections and in cancer
treatments. In that eventuality, coupling real-time diagnostics of the
pathogen population in each patient to a proven or predictively
effective combination of antibiotics may be a way forward, although
Kishony and coworkers have noted the downside potential for
resistance development in combination approaches.220

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

สรุปความคิด
มุมมองนี้ได้ถกเถียงกันอยู่ว่ามีความต้องการอย่างต่อเนื่องสำหรับใหม่
รอบของการค้นพบยาปฏิชีวนะและการพัฒนา ยีนที่พบใน
resistomes ทั่วโลกที่มี mobilizable ที่มีความถี่แตกต่างกันเพื่อ
ขับเคลื่อนคลื่นของเชื้อแบคทีเรียที่ทนต่อการสร้างขึ้นใหม่ในแต่ละ
ยาปฏิชีวนะแนะนำ ระบุว่าครึ่งศตวรรษที่ผ่านมามีการเปิด
ขึ้นไม่กี่โครงโมเลกุลใหม่ปรับแต่งของกรอบที่มีอยู่
โดยนักเคมียาอาจจะใกล้ขีด จำกัด asymptotic.
หนึ่งแปลกใจเล็ก ๆ ที่ได้รับการเพิ่มขึ้นของการใช้งาน / การค้นพบของ
lipopeptides ทำโดย NRP เครื่องจักร synthetase เป็นยาปฏิชีวนะ .
แม้ว่า daptomycin เป็นเด็กโปสเตอร์ของทศวรรษที่ผ่านมา, ADEPS
แสดงกลไกที่ไม่คาดคิดไม่ทำงานผ่านเมมเบรน
หยุดชะงัก แม้ polymyxins ได้กลับมาสู่ความรุ่งเรือง
ให้โปรไฟล์ดื้อยาของเชื้อโรคแกรมลบ.
มีอื่น ๆ อีกมากมายแน่นอนผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ Lipopeptide ใน
ชีวมณฑลและพวกเขาอาจจะมีจุดเริ่มต้นสำหรับการบำบัดรักษาแบบผสมผสาน.
วิธีการใหม่ในการสอบสวนของชีวสังเคราะห์ ความจุของ
โลกจุลินทรีย์สำหรับสารแสดงให้เห็นโครงเงื่อนไขใหม่
จะพบว่าน่าจะเปิดขึ้นรอบที่เพิ่มขึ้นของทั้ง
การเพิ่มประสิทธิภาพทางเคมีและชีววิศวกรรมของโมเลกุลนวนิยายผู้
โครง วิธีการที่แตกต่างกันในการออกแบบห้องสมุดสังเคราะห์นอกจากนี้ยังอาจ
เพิ่มอัตราการตีในหน้าจอทั้งแบคทีเรียโดยเฉพาะอย่างยิ่งในการต่อสู้กับ
ปัญหาและอุปสรรคการซึมผ่านและปั๊มไหลของเชื้อโรค ESKAPE.
ในแบบคู่ขนานที่เราได้เห็นในการเลือกชุดของตัวแทนอาจจะเป็น
เป้าหมายที่เราขอแนะนำให้มี underexploited ขึ้นอยู่กับอดีตที่ผ่านมา chemocentric
ประสบการณ์ที่มีแนวโน้มว่าสารเคมีที่เฉพาะเจาะจงได้รับการบ่ง
กระแสไฟมักจะอยู่ในรูปแบบของโครงผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติ การปรับปรุงใน
การออกแบบการทดสอบทางชีวภาพและการกำหนดค่ามักจะเปิดขึ้นใหม่
โมเลกุล หน้าจอสมาร์ทได้แสดงให้เห็นแล้วว่ากิจกรรมแนะนำ
การแยกโมเลกุลของสถาปัตยกรรมนวนิยายธรรมชาติยังคงเป็นไปได้.
หลายหน้าจอเหล่านี้ได้ assayed สำหรับ resensitization และ / หรือการทำงานร่วมกัน
ด้วยยาปฏิชีวนะที่มีอยู่ซึ่งได้กลายเป็นเชื้อโรคตาย.
เหล่านี้ทำนายสำหรับคำแนะนำต้นสำหรับบำบัดรักษาแบบผสมผสานกับ
เชื้อโรคโดยเฉพาะอย่างยิ่ง.
การรักษาร่วมอื่น ๆ ดูเหมือนว่าทางข้างหน้ามีแนวโน้มเดียวกับ
แนวโน้มของรังสีในการรักษาโรคติดเชื้อไวรัสและโรคมะเร็ง
การรักษา ในเหตุการณ์ที่ไม่แน่นอนว่าการมีเพศสัมพันธ์การวินิจฉัยในเวลาจริงของ
ประชากรเชื้อในผู้ป่วยแต่ละคนได้รับการพิสูจน์หรือ predictively
รวมกันที่มีประสิทธิภาพของยาปฏิชีวนะอาจจะมีวิธีข้างหน้าแม้ว่า
Kishony และเพื่อนร่วมงานได้ตั้งข้อสังเกตข้อเสียที่อาจเกิดขึ้นสำหรับ
การพัฒนาความต้านทานในการรวมกัน approaches.220

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ความคิดที่สรุป
มุมมองนี้ได้ถกเถียงกันอยู่ว่ามีอย่างต่อเนื่องต้องการวงจรใหม่
ค้นพบยาปฏิชีวนะและการพัฒนา ยีนที่พบใน resistomes ทั่วโลกด้วย

mobilizable ความถี่ที่แตกต่างกันเพื่อขับเคลื่อนคลื่นของแบคทีเรียต้านทานแต่ละรุ่นใหม่
แนะนำยาปฏิชีวนะ ระบุว่าครึ่งศตวรรษที่ผ่านมาได้เปิดขึ้นใหม่โมเลกุลนั่งร้าน
น้อย ,การปรับแต่งของกรอบที่มีอยู่
โดยนักเคมีสมุนไพรอาจจะใกล้เป็นวงเงินเฉลี่ย .
แปลกใจเล็ก ๆหนึ่งมีการเพิ่มขึ้นในการใช้ / การค้นพบขึ้นมาใหม่ของ
lipopeptides โดย NRP เทสเครื่องจักรเป็นยาปฏิชีวนะ .
ถึงแม้ว่า daptomycin เป็นโปสเตอร์เด็กของทศวรรษที่ผ่านมา , adeps
แสดงกลไกการเงิน ไม่ทำงานผ่านเมมเบรน
หยุดชะงัก .แม้ polymyxins ได้กลับมา เป็นชื่อเสียง ,
ให้รวมถึงประเทศไทยโปรไฟล์ของเชื้อโรคแบคทีเรียแกรมลบ .
มีแน่นอนมากกว่าลิโพเปปไทด์ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติใน
ชีวภาค และพวกเขาอาจจะเริ่มต้นที่จุดสำหรับการรักษารวมกัน .
ใหม่ แนวทางการสอบสวน ของความสามารถในการ ของโลกจากจุลินทรีย์หลายชนิดที่มีเงื่อนไขให้

ใหม่ นั่งร้านจะพบมีการเปิดเพิ่มรอบ 2
วิศวกรรมเคมีเพิ่มประสิทธิภาพของโครงโมเลกุล
พวกนวนิยาย วิธีที่แตกต่างในการออกแบบห้องสมุดสังเคราะห์อาจ
เพิ่มตีราคาในหน้าจอแบคทีเรียทั้งหมด โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการต่อสู้และผ่านอุปสรรค
การปั๊มของ eskape เชื้อโรค .
ขนาน เราได้ให้ความคิดเห็นเกี่ยวกับการเลือกอาจจะแทนชุดของเป้าหมายที่เราขอแนะนำคือ underexploited

ประสบการณ์ chemocentric ที่ผ่านมาตามสัญญา เฉพาะทางเรื่องนี้ได้รับ identi -
fied มักจะอยู่ในรูปแบบของนั่งร้านผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ การปรับปรุงในการทดสอบการออกแบบและการกำหนดค่า
ชีวภาพมักจะเปิดขึ้นโมเลกุลใหม่

หน้าจอสมาร์ทได้แสดงให้เห็นแล้วว่า กิจกรรมแนะนำ
การแยกของนวนิยายธรรมชาติโมเลกุลสถาปัตยกรรมยังคงเป็นไปได้ .
หลายหน้าจอเหล่านี้มีปริมาณที่ resensitization และ / หรือ Synergy
ด้วยยาปฏิชีวนะที่มีอยู่ ซึ่งเชื้อโรคจะตายด้าน เกอร์ สำหรับคำแนะนำ
เหล่านี้ก่อนการรักษารวมกันกับ

โดยเฉพาะเชื้อโรค มากกว่าการรักษาดูเหมือนวิธีอาจไปข้างหน้าขนานวงจรแปลงผัน
แนวโน้มของการรักษา modalities ในการติดเชื้อไวรัสและการรักษามะเร็งด้วย

ในเหตุการณ์ที่ไม่แน่นอน , coupling เรียลไทม์การวินิจฉัยของโรคในผู้ป่วยแต่ละคน

predictively เพื่อพิสูจน์ หรือการรวมกันที่มีประสิทธิภาพของยาปฏิชีวนะอาจเป็นวิธีไปข้างหน้า แม้ว่า
kishony และเพื่อนร่วมงานได้สังเกตศักยภาพข้อเสียสำหรับการพัฒนาความต้านทานในการรวมกัน approaches.220