Signature HIV-1 integrase mutations

Signature HIV-1 integrase mutations associated with clinical raltegravir resistance involve 1 of 3 primary genetic
pathways, Y143C/R, Q148H/K/R and N155H, the latter 2 of which confer cross-resistance to elvitegravir. In accord
with clinical findings, in vitro drug resistance profiling studies with wild-type and site-directed integrase mutant viruses
have shown significant fold increases in raltegravir and elvitegravir resistance for the specified viral mutants relative
to wild-type HIV-1. Dolutegravir, in contrast, has demonstrated clinical efficacy in subjects failing raltegravir therapy
due to integrase mutations at Y143, Q148 or N155, which is consistent with its distinct in vitro resistance profile as
dolutegravir’s antiviral activity against these viral mutants is equivalent to its activity against wild-type HIV-1. Kinetic
studies of inhibitor dissociation from wild-type and mutant integrase-viral DNA complexes have shown that
dolutegravir also has a distinct off-rate profile with dissociative half-lives substantially longer than those of raltegravir
and elvitegravir, suggesting that dolutegravir’s prolonged binding may be an important contributing factor to its
distinct resistance profile. To provide a structural rationale for these observations, we constructed several molecular
models of wild-type and clinically relevant mutant HIV-1 integrase enzymes in complex with viral DNA and
dolutegravir, raltegravir or elvitegravir. Here, we discuss our structural models and the posited effects that the
integrase mutations and the structural and electronic properties of the integrase inhibitors may have on the catalytic
pocket and inhibitor binding and, consequently, on antiviral potency in vitro and in the clinic.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ลายเซ็นกลายพันธุ์ integrase ของเชื้อเอชไอวี-1 เกี่ยวข้องกับความต้านทาน raltegravir ทางคลินิก 1 ของ 3 หลักพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับมนต์ Y143C/R, Q148H/K/R และ N155H, 2 หลังซึ่งประสาท cross-resistance เพื่อ elvitegravir ในแอคคอร์ดมีคลินิกเกี่ยวกับ เครื่องต้านทานยาเสพติดสร้างโพรไฟล์การศึกษาไวรัสกลายพันธุ์ integrase ชนิดป่า และเว็บไซต์โดยตรงมีแสดงพับอย่างมีนัยสำคัญเพิ่มขึ้นในความต้านทาน raltegravir และ elvitegravir สำหรับระบุสายพันธุ์ไวรัสญาติเอชไอวี 1 ชนิดของป่า Dolutegravir คมชัด มีสาธิตประสิทธิภาพทางคลินิกในเรื่องที่ไม่สามารถรักษาด้วย raltegravirintegrase กลายพันธุ์ Y143, Q148 หรือ N155 ซึ่งเป็นสอดคล้องกับโพรไฟล์การต้านทานการเพาะเลี้ยงแตกต่างกันกิจกรรมต้านไวรัสของ dolutegravir กับสายพันธุ์ไวรัสเหล่านี้จะเหมือนกับกิจกรรมของกับป่าชนิดเอชไอวี-1 เดิม ๆการศึกษาสารยับยั้ง dissociation จาก ชนิดของป่า และกลายพันธุ์ integrase ไวรัสดีเอ็นเอสิ่งอำนวยความสะดวกได้แสดงที่dolutegravir มีประวัติปิดอัตราแตกต่างกับ dissociative ครึ่งชีวิตมากยาวกว่าของ raltegravirและ elvitegravir แนะนำที่ dolutegravir ของนานผูกอาจเป็นปัจจัยสำคัญที่สนับสนุนการส่วนกำหนดค่าของความต้านทานแตกต่างกัน ให้เหตุผลโครงสร้างสำหรับการสังเกตเหล่านี้ เราสร้างหลายโมเลกุลรูปแบบของ ชนิดป่า และทางคลินิกที่เกี่ยวข้องกลายพันธุ์เอชไอวี-1 integrase เอนไซม์ในคอมเพล็กซ์กับดีเอ็นเอไวรัส และdolutegravir, raltegravir หรือ elvitegravir เราหารือเกี่ยวกับแบบจำลองของโครงสร้าง และ posited ที่ลักษณะซึ่งที่นี่ การintegrase กลายพันธุ์และคุณสมบัติโครงสร้าง และอิเล็กทรอนิกส์ของที่ integrase inhibitors อาจมีการตัวเร่งปฏิกิริยากระเป๋าและผลผลผูกพัน และ จึง ศักยภาพของยาต้านไวรัสในหลอดทดลอง และ ในคลินิก

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

การกลายพันธุ์ลายเซ็นเอชไอวี
ทางเดิน สอดคล้อง
กับผลการวิจัยทางคลินิกในการต่อต้านยาเสพติดการศึกษาในหลอดทดลอง
ได้แสดงให้เห็นการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเท่าในเมิร์กและความต้านทาน
ป่าชนิดเอชไอวี Dolutegravir
เกิดจากการกลายพันธุ์ที่
dolutegravir ' s - ชนิดเอชไอวี- 1 การเคลื่อนไหว
ของการศึกษาการแยกตัวออกมาจากป่ายับยั้งชนิดและซับซ้อนดีเอ็นเอ
dolutegravir
และ ' s
รายละเอียดที่แตกต่างกันความต้านทาน เพื่อให้โครงสร้างเหตุผลสำหรับข้อสังเกตเหล่านี้เราสร้างโมเลกุลหลาย
รูปแบบของป่าชนิดและกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องทางคลินิกเอนไซม์
dolutegravir, ที่นี่เราจะหารือเกี่ยวกับรูปแบบและผลกระทบ
กลายพันธุ์
กระเป๋าและยับยั้งผูกพันและดังนั้นในความแรงต้านไวรัสในหลอดทดลองและในคลินิก

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ลายเซ็น - อินทีเกรสการกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับคลินิก raltegravir ต้านทานกับ 1 ใน 3 ของเส้นทางพันธุกรรม
หลัก y143c / R , q148h / K / R และ n155h หลังที่ 2 ที่ให้ความต้านทานข้ามไป elvitegravir . สอดคล้องกับผลการวิจัยทางคลินิก
ในโปรไฟล์ของการศึกษาที่มีการดื้อยาและกลายพันธุ์ไวรัส
เว็บไซต์กำกับอินทีเกรส