AbstractBackground: The Adenomatous

Abstract
Background: The Adenomatous Polyposis Coli (APC) tumor suppressor is mutated or hypermethylated in up to 70 %
of sporadic breast cancers depending on subtype; however, the effects of APC mutation on tumorigenic properties
remain unexplored. Using the ApcMin/+ mouse crossed to the Polyoma middle T antigen (PyMT) transgenic model,
we identified enhanced breast tumorigenesis and alterations in genes critical in therapeutic resistance independent of
Wnt/β-catenin signaling. Apc mutation changed the tumor histopathology from solid to squamous adenocarcinomas,
resembling the highly aggressive human metaplastic breast cancer. Mechanistic studies in tumor-derived cell lines
demonstrated that focal adhesion kinase (FAK)/Src/JNK signaling regulated the enhanced proliferation downstream
of Apc mutation. Despite this mechanistic information, the role of APC in mediating breast cancer chemotherapeutic
resistance is currently unknown.
Methods: We have examined the effect of Apc loss in MMTV-PyMT mouse breast cancer cells on gene expression
changes of ATP-binding cassette transporters and immunofluorescence to determine proliferative and apoptotic
response of cells to cisplatin, doxorubicin and paclitaxel. Furthermore we determined the added effect of Src or
JNK inhibition by PP2 and SP600125, respectively, on chemotherapeutic response. We also used the Aldefluor assay to
measure the population of tumor initiating cells. Lastly, we measured the apoptotic and proliferative response to APC
knockdown in MDA-MB-157 human breast cancer cells after chemotherapeutic treatment.
Results: Cells obtained from MMTV-PyMT;ApcMin/+ tumors express increased MDR1 (multidrug resistance protein
1), which is augmented by treatment with paclitaxel or doxorubicin. Furthermore MMTV-PyMT;ApcMin/+ cells are
more resistant to cisplatin and doxorubicin-induced apoptosis, and show a larger population of ALDH positive
cells. In the human metaplastic breast cancer cell line MDA-MB-157, APC knockdown led to paclitaxel and
cisplatin resistance.
Conclusions: APC loss-of-function significantly increases resistance to cisplatin-mediated apoptosis in both
MDA-MB-157 and the PyMT derived cells. We also demonstrated that cisplatin in combination with PP2 or
SP600125 could be clinically beneficial, as inhibition of Src or JNK in an APC-mutant breast cancer patient may
alleviate the resistance induced by mutant APC.
Keywords: Adenomatous polyposis coli, Breast cancer, Chemotherapy, Src

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

บทคัดย่อพื้นหลัง: Adenomatous Polyposis Coli (APC) ตัวป้องกันไฟเกินเนื้องอกจะกลายหรือ hypermethylated ถึง 70%ของโรคมะเร็งเต้านมที่มีขึ้นอยู่กับชนิดย่อย อย่างไรก็ตาม ผลกระทบของเอพีซีกลายพันธุ์กับคุณสมบัติ tumorigenicยังคง unexplored โดยใช้การ ApcMin / + เมาส์ข้ามไป Polyoma กลาง T ตรวจหา (PyMT) ถั่วเหลืองรูปแบบเราระบุ tumorigenesis เต้านมเพิ่มขึ้นและการเปลี่ยนแปลงในยีนที่สำคัญในยาต้านทานขึ้นอยู่กับWnt β-catenin ตามปกติ Apc กลายพันธุ์เปลี่ยนจุลพยาธิวิทยาเนื้องอกจากทึบเป็น squamous adenocarcinomasคล้ายมะเร็งเต้านม metaplastic มนุษย์สูงก้าวร้าว การศึกษากลไกการทำในบรรทัดของเซลล์เนื้องอกได้แสดงว่า ยึดติดโฟกัส kinase (ฟาก) Src/JNK สัญญาณควบคุมการงอกเพิ่มน้ำของการกลายพันธุ์ของ Apc แม้ มีกลไกการทำข้อมูล บทบาทของ APC ในมะเร็งเต้านมที่เผชิญการเป็นสื่อกลางความต้านทานเป็นที่รู้จักในปัจจุบันวิธีการ: เราได้ตรวจสอบผลของขาดทุน Apc ในเซลล์มะเร็งเต้านมเมาส์ MMTV PyMT ยีนเปลี่ยนแปลงของ ATP รวมเทปผู้ immunofluorescence กำหนด proliferative ต้น และ apoptoticตอบสนองของเซลล์ cisplatin, doxorubicin และ paclitaxel นอกจากนี้ เรากำหนดผลเพิ่มของ Src หรือยับยั้งการ JNK PP2 และ SP600125 ตามลำดับ ในการตอบสนองที่เผชิญ นอกจากนี้เรายังใช้ทดสอบ Aldefluorวัดประชากรเริ่มต้นเซลล์เนื้องอก สุดท้าย เราวัด apoptotic และ APC proliferative ต้นตอบknockdown ในเซลล์มะเร็งเต้านมมนุษย์ MDA-MB-157 หลังการรักษาเคมีบำบัดหลายชนิดผลลัพธ์: เซลล์ที่ได้รับจาก MMTV-PyMT ApcMin / + เพิ่ม MDR1 แสดงเนื้องอก (multidrug ต้านทานโปรตีน1), ซึ่งถูกขยาย โดยรักษาด้วย paclitaxel หรือ doxorubicin นอกจากนี้ MMTV-PyMT ApcMin / + เซลล์อยู่ทน cisplatin doxorubicin เกิด apoptosis และแสดงประชากรที่ใหญ่กว่าของ ALDH บวกมากขึ้นเซลล์ ในเต้านม metaplastic มนุษย์มะเร็งเซลล์บรรทัด MDA-MB-157, APC knockdown นำ paclitaxel และต้านทาน cisplatinบทสรุป: APC ขาดทุนของฟังก์ชันอย่างมีนัยสำคัญเพิ่มความต้านทานการ apoptosis cisplatin mediated ในทั้งสองMDA-MB-157 และ PyMT ที่มาเซลล์ เราแสดงที่ cisplatin ร่วมกับ PP2 หรือSP600125 อาจเป็นประโยชน์ทางคลินิก เป็นยับยั้ง Src หรือ JNK ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมการ APC mutant อาจบรรเทาความต้านทานการเหนี่ยวนำ โดย mutant APCคำสำคัญ: Adenomatous polyposis coli มะเร็งเต้านม เคมีบำบัด นาย

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

บทคัดย่อ
พื้นหลัง: adenomatous polyposis ไล (APC) ต้านมะเร็งกลายพันธุ์หรือ hypermethylated ได้ถึง 70%
ของการเกิดโรคมะเร็งเต้านมเป็นระยะ ๆ ทั้งนี้ขึ้นอยู่กับชนิดย่อย; แต่ผลกระทบของการกลายพันธุ์ของ APC เกี่ยวกับคุณสมบัติก่อมะเร็ง
ยังคงสำรวจ ใช้ ApcMin / + เมาส์ข้ามกับแอนติเจน Polyoma กลาง T (PyMT) รูปแบบการดัดแปรพันธุกรรม
ที่เราระบุเพิ่ม tumorigenesis เต้านมและการเปลี่ยนแปลงในยีนที่สำคัญในการต่อต้านการรักษาที่เป็นอิสระจาก
wnt / β-catenin การส่งสัญญาณ การกลายพันธุ์ Apc เปลี่ยนจุลพยาธิวิทยาเนื้องอกจากของแข็งเป็น adenocarcinomas squamous,
คล้ายก้าวร้าวของมนุษย์มะเร็งเต้านม metaplastic การศึกษากลไกในเซลล์เนื้องอกที่ได้มา
แสดงให้เห็นว่าการยึดเกาะไคเนสโฟกัส (FAK) / Src / JNK ส่งสัญญาณควบคุมการขยายเพิ่มขึ้นต่อเนื่อง
ของการกลายพันธุ์ Apc แม้จะมีข้อมูลกลไกนี้บทบาทของ APC ใน mediating เคมีบำบัดโรคมะเร็งเต้านม
ต้านทานในปัจจุบันไม่เป็นที่รู้จัก.
วิธีการ: เราได้ตรวจสอบผลกระทบของการสูญเสียใน Apc MMTV-PyMT เมาส์เซลล์มะเร็งเต้านมในการแสดงออกของยีน
เปลี่ยนแปลงของเอทีพีผูกพันขนส่งเทปคาสเซ็ทและอิมมูโนไป ตรวจสอบการเจริญ apoptotic และ
การตอบสนองของเซลล์ที่จะ cisplatin, doxorubicin และยา paclitaxel นอกจากนี้เรากำหนดผลเพิ่มของ Src หรือ
JNK ยับยั้งโดย PP2 และ SP600125 ตามลำดับในการตอบสนองต่อยาเคมีบำบัด นอกจากนี้เรายังใช้การทดสอบ Aldefluor การ
วัดประชากรของเนื้องอกเซลล์เริ่มต้น สุดท้ายเราวัดการตอบสนองและการเจริญ apoptotic APC จะ
ล้มลงใน MDA-MB-157 เซลล์มะเร็งเต้านมของมนุษย์หลังการรักษาเคมีบำบัด.
ผลที่ได้จากเซลล์ MMTV-PyMT; ApcMin / + เนื้องอกด่วนเพิ่มขึ้น MDR1 (multidrug โปรตีนต้านทาน
1) ซึ่ง ถูกเติมโดยการรักษาด้วยยา paclitaxel หรือ doxorubicin นอกจาก MMTV-PyMT; ApcMin / + เซลล์มีความ
ทนต่อการ cisplatin และการตายของเซลล์ doxorubicin ที่เกิดขึ้นและแสดงให้ประชากรขนาดใหญ่ของ ALDH บวก
เซลล์ ในการเป็นมะเร็งเต้านมของมนุษย์ metaplastic สายพันธุ์ของเซลล์ MDA-MB-157 เอพีซีนำไปสู่การล้มลงยา paclitaxel และ
ต้านทาน cisplatin.
สรุป: APC การสูญเสียของฟังก์ชั่นอย่างมีนัยสำคัญเพิ่มความต้านทานต่อการตาย cisplatin สื่อทั้งใน
ภาคตะวันออกเฉียงเหนือ-MB-157 และ PyMT มา เซลล์ นอกจากนี้เรายังแสดงให้เห็นว่า cisplatin ร่วมกับ PP2 หรือ
SP600125 อาจจะเป็นประโยชน์ทางการแพทย์เช่นการยับยั้งการ Src JNK หรือในผู้ป่วยโรคมะเร็งเต้านม APC-กลายพันธุ์อาจ
บรรเทาความต้านทานที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของ APC.
คำสำคัญ: adenomatous polyposis coli, มะเร็งเต้านม, ยาเคมีบำบัด, src

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

พื้นหลังนามธรรม
: เชื้อ polyposis adenomatous ( APC ) เนื้องอกเครื่องห้ามเป็นกลายพันธุ์หรือ hypermethylated ถึง 70 %
ของระยะมะเร็งเต้านมขึ้นอยู่กับชนิดย่อย อย่างไรก็ตาม ผลของการกลายพันธุ์ที่ทำให้ tumorigenic คุณสมบัติ
ยังคง unexplored . การใช้ apcmin / เมาส์ข้ามกับแอนติเจน polyoma กลาง T ( pymt ) รูปแบบจำลอง
,เราระบุเพิ่มเต้านมและการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญใน tumorigenesis ยีนต้านทานอิสระ
ช่อง WNT / บีตา - รักษา catenin ส่งสัญญาณ APC การกลายพันธุ์เปลี่ยนแปลงเนื้องอกเปลี่ยนแปลงจากของแข็งไป squamous adenocarcinomas ,
3 ก้าวร้าวสูง มนุษย์ metaplastic มะเร็งเต้านม การศึกษาการย่อยได้ในเนื้องอกเซลล์
แสดงให้เห็นว่าการโฟกัสไคเนส ( ฟัก ) / src / jnk ส่งสัญญาณควบคุมการปรับปรุงการตามน้ำ
ของ APC กลายพันธุ์ แม้จะมีข้อมูลกลไกนี้ บทบาทของ APC ในขณะมะเร็งเต้านมชนิดต้านทานอยู่

ไม่รู้จัก วิธี : เราได้ตรวจสอบผลของ APC ในการสูญเสีย mmtv pymt เมาส์เซลล์
การแสดงออกของยีนมะเร็งเต้านมการเปลี่ยนแปลงของเอทีพี ตัวตลับ และวิธีตรวจสอบและการตอบสนองของกลุ่มที่มี proliferative
เซลล์เนื้องอกและ doxorubicin , ชนิด . นอกจากนี้ เราตัดสินใจเพิ่มผลของ src หรือ
jnk การยับยั้งและโดย pp2 sp600125 ตามลำดับ ในการตอบสนองชนิด . เราก็ใช้วิธี aldefluor

วัดประชากรเซลล์เนื้องอกที่เริ่มต้น . ท้ายนี้เราวัดและกลุ่มที่มีการน็อคใน proliferative APC
mda-mb-157 มนุษย์มะเร็งเต้านมชนิดเซลล์หลังการรักษา ผลที่ได้จาก mmtv
: เซลล์ pymt ; apcmin / เนื้องอกบริการเพิ่มขึ้น mdr1 ( โปรตีนต่อต้าน multidrug
1 ) ซึ่งถูกเติมโดยการรักษาด้วยยารัหรือ doxorubicin . นอกจากนี้ mmtv pymt apcmin /
; เซลล์ทนต่อการเกิดเนื้องอก และ doxorubicin และแสดงประชากรขนาดใหญ่ของเซลล์บวก
aldh . ในมนุษย์ metaplastic เต้านมโรคมะเร็งเซลล์เส้น mda-mb-157 , APC knockdown led ชนิดและ

สรุปเคมีบำบัดความต้านทาน ทำให้สูญเสียฟังก์ชันอย่างมากช่วยเพิ่มความต้านทานต่อเคมีบำบัดโดย apoptosis ทั้ง
mda-mb-157 และ pymt ได้มาเซลล์นอกจากนี้เรายังพบว่าซิสพลาตินร่วมกับ pp2 หรือ
sp600125 อาจเป็นประโยชน์ทางการแพทย์ เช่น การยับยั้ง src หรือ jnk ใน APC กลายพันธุ์ผู้ป่วยมะเร็งเต้านมอาจ
บรรเทาต้านทานและกลายพันธุ์ APC .
คำสำคัญ : adenomatous polyposis coli , มะเร็งเต้านม , เคมีบําบัด ต้นทาง