phosphate (NADP); an สารมัธยันต์ in

phosphate (NADP); an สารมัธยันต์ in the biosynthesis of NAD or NADP, for beneficially influencing the จุลินทรีย์ประจำถิ่นในลำไส้ in combination with (ii) 5-ASA or a compound that metabolizesinto 5-ASA. A pharmaceutical composition according to the การประดิษฐ์ ที่ควรใช้คือ is formulated for beneficially influ• encing the จุลินทรีย์ประจำถิ่นในลำไส้. The pharmaceutical รูปแบบขนาดยา are optionally designed for a delayed release so that it releases (e.g., partially releases, selectively re•

leases) in the ลำไส้เล็กส่วนล่าง, ที่ควรใช้คือ in the ไอเลียมส่วนปลาย, the colon or both.


As used herein,the "ลำไส้เล็กส่วนล่าง" is the second half of the small intestineand the
"ไอเลียมส่วนปลาย"is the second half of the ไอเลียม


It has been previously demonstrated that topical release of นิโคตินาไมด์ in the ลำไส้เล็กส่วนล่าง and/or colon using different controlled- and delayed-release formulations has a surprising anti-inflammatory effect by influencing the จุลินทรีย์ประจำถิ่นในลำไส้ (the entirety of all microorganisms in the intestines, in particular the bacteria) (PCT/EP2013/062363).The mechanism behind this surprising effect has subsequently been shown to involve นิโคตินาไมด์-induced changes in the secretion pattern of antimi-
30 crobial peptides in the intestines, which supports the maintenanceand/or regeneration of the normal, healthyจุลินทรีย์ประจำถิ่นในลำไส้ (Hashimoto et al. 2012, Nature 487:477). Hash• imoto et al. showed that malabsorption of tryptophan in mice leads to a significantly




increased severity of colitis induced by the irritant dextran sodium sulfate (088). Dietary supplementation of tryptophan or นิโคตินาไมด์ prevented this increase in colitis. Hash• imoto et al. demonstrated that the increased susceptibility to severe colitis was due to a changed gut microbiome, which when transplanted to other mice also increased colitis
5 severity in the recipients. The detrimental change in the gut microbiome was found to be due to strongly reduced amounts of certain antimicrobial peptides (AMPs), especially alpha-defensins, whose expression in epithelial cells of the ไอเลียมส่วนปลาย were largely controlled by mTOR signalling induced by tryptophan or นิโคตินาไมด์.


The inventors have now recognized that a combination of นิโคตินาไมด์ and 5-A8A has a

10 surprisingly superior anti-inflammatory effect, โดยที่ this superior effect is believed to result from an addition of the effects of the two ส่วนผสมออกฤทธิ์ and/or a synergistic effect of those ingredients. The altered จุลินทรีย์ประจำถิ่นในลำไส้ after the การให้ of a องค์ประกอบทางเภสัชกรรม according to the การประดิษฐ์ have a less inflammation promoting effect or are anti-inflammatory, thus causing and/or supporting a clear reduction in the symptoms of IBO, such as โรคโครห์น or ลำไส้ใหญ่อักเสบเป็นแผลเรื้อรัง, in humans or in other mammals (e.g., chronic idiopathic colitis in dogs).


Thus, as used herein, "beneficially influencing the จุลินทรีย์ประจำถิ่นในลำไส้" refers to causing a change in the จุลินทรีย์ประจำถิ่นในลำไส้ that has a beneficial impact on health, especially on one or more of the diseases and conditions described herein. For example, beneficial
20 impacts are associated with reducing the number of pathogenic bacteria, reducing the ratio of pathogenic bacteria to beneficial bacteria, increasing the diversity of the จุลินทรีย์ประจำถิ่น, reducing the amount of inflammation that the จุลินทรีย์ประจำถิ่น induce in the intestines, and partly or completely reverting pathological changes in the enterotype of the จุลินทรีย์ประจำถิ่น (e.g., enterotypes associated with Bacteroides, Prevotella and
25 Ruminococcus). Bacteria generally regarded as pathogenic in inflammatory bowel diseases include, for example, Enterobacteriaceae (e.g., Escherichia colt) with invasive properties or virulence factors, sulphide-producing Desulfovibrio spp. and Fusobacterium spp with invasive properties. Bacteria generally regarded as beneficial include species from the genera Lactobacillus, Bifidobacterium and Faecalibacterium, such as L. cesei, L.
30 plantarum and F. prausnitzii. For a recent overview of the gut จุลินทรีย์ประจำถิ่น in inflammatory bowel diseases, see Manichanh et al. 2012, Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 9:599.


Because chronic intestinal inflammation strongly increases the risk of developing คาร์ซิโนมาของโคลอน (for review see e.g., Ullman & Itzkowitz 2011, Gastroenterology 140:1807), a




use of the composition according to the การประดิษฐ์ is also the prophylaxis of colon carcinoma in the case of a chronic or recurrent intestinal inflammation.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ฟอสเฟต (NADP); การสารมัธยันต์ในการสังเคราะห์ของ NAD และ NADP สำหรับติลมีอิทธิพลจุลินทรีย์ประจำถิ่นในลำไส้ร่วมกับ 5-ASA (ii) หรือสารประกอบที่มี ASA 5 ที่ metabolizesinto องค์ประกอบภาพตามการประดิษฐ์ที่ควรใช้คือยาเป็นสูตรสำหรับแอ๊บ influ• encing จุลินทรีย์ประจำถิ่นในลำไส้ รูปแบบขนาดยายาหรือออกแบบมาสำหรับการเปิดตัวล่าช้าเพื่อให้มันออก (เช่น บางส่วนออก เลือก re•สัญญาเช่า) ลำไส้เล็กส่วนล่าง ที่ควรใช้คือในการไอเลียมส่วนปลาย ลำไส้ใหญ่ หรือทั้งสองใช้ในที่นี้ "ลำไส้เล็กส่วนล่าง" เป็นครึ่งหลังของ intestineand ขนาดเล็ก"ไอเลียมส่วนปลาย" เป็นครึ่งหลังของการไอเลียมมันได้รับก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่า นิโคตินาไมด์ในลำไส้เล็กส่วนล่างและลำไส้ใหญ่โดยใช้สูตรต่าง ๆ ควบคุม - และล่าช้ารุ่นหรือเฉพาะรุ่นมีฤทธิ์ต้านการอักเสบที่น่าแปลกใจ โดยมีอิทธิพลต่อการจุลินทรีย์ประจำถิ่นในลำไส้ (ทั้งหมดของจุลินทรีย์ทั้งหมดในลำไส้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งแบคทีเรีย) (PCT/EP2013/062363) ต่อมาได้รับกลไกเบื้องหลังผลกระทบนี้น่าแปลกใจที่แสดงจะเกี่ยวข้องกับนิโคตินาไมด์เกิดการเปลี่ยนแปลงในรูปแบบการหลั่งของ antimi-30 crobial ไทด์ในลำไส้ ซึ่งสนับสนุนการ maintenanceand / หรือฟื้นฟูของ healthyจุลินทรีย์ประจำถิ่นในลำไส้ ปกติ (เหมือน et al. 2012 ธรรมชาติ 487:477) Hash• imoto et al.พบว่า malabsorption ของโพรไบโอในหนูนำไปสู่การอย่างมีนัยสำคัญ ความรุนแรงที่เพิ่มขึ้นของไส้ใหญ่ที่เกิดจากการระคายเคืองเดกซ์แทรนโซเดียมซัลเฟต (088) อาหารเสริมโพรไบโอหรือนิโคตินาไมด์ป้องกันการเพิ่มขึ้นในไส้ใหญ่ Hash• imoto et al.แสดงให้เห็นว่า เป็นไก่ไส้ใหญ่รุนแรงเพิ่มขึ้นเนื่องจากมี microbiome ลำไส้เปลี่ยนแปลง ซึ่งเมื่อปลูกให้ หนูอื่น ๆ เพิ่มไส้ใหญ่ความรุนแรง 5 ในผู้รับ การเปลี่ยนแปลงที่อันตรายใน microbiome ลำไส้พบจะขอลดยอดเงินของเปปไทด์ต้านจุลชีพบาง (แอมป์), โดยเฉพาะอย่างยิ่งอัลฟา-defensins ที่มีนิพจน์ในเซลล์เยื่อบุผิวของไอเลียมส่วนปลายส่วนใหญ่ถูกควบคุม โดย mTOR ไฟสัญญาณเกิดจากโพรไบโอหรือนิโคตินาไมด์เนื่องจากนักประดิษฐ์ที่ได้ตอนนี้ยอมรับว่า มีการรวมกันของนิโคตินาไมด์และ 5 A8A ตัวฤทธิ์ต้านการอักเสบที่น่าแปลกใจกว่า 10 โดยที่ผลกว่านี้เชื่อว่าเป็นผลมาจากการเพิ่มผลกระทบของส่วนผสมออกฤทธิ์สองหรือฤทธิ์ของส่วนผสมเหล่านั้น จุลินทรีย์ประจำถิ่นในลำไส้มีการเปลี่ยนแปลงหลังจากการให้ขององค์ประกอบทางเภสัชกรรมตามการประดิษฐ์มีอักเสบน้อยลงมีผลส่งเสริม หรือต้านการอักเสบ จึงก่อให้เกิด หรือสนับสนุนการลดลงชัดเจน ในอาการของ IBO เช่นโรคโครห์นหรือลำไส้ใหญ่อักเสบเป็นแผลเรื้อรัง มนุษย์ หรือ ในการเลี้ยงลูกด้วยนมอื่น ๆ (เช่น เรื้อรังไม่ทราบสาเหตุไส้ใหญ่ในสุนัข)จึง ใช้ในที่นี้ "จุลินทรีย์ประจำถิ่นในลำไส้มีอิทธิพลต่อแอ๊บ" หมายถึงก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในจุลินทรีย์ประจำถิ่นในลำไส้ที่มีผลกระทบเป็นประโยชน์ต่อสุขภาพ โดยเฉพาะอย่างยิ่งบนหนึ่งหรือหลายโรคและเงื่อนไขที่อธิบายไว้ณ ตัวอย่างเช่น ประโยชน์20 ผลกระทบเกี่ยวข้องกับการลดจำนวนของเชื้อแบคทีเรียก่อโรค ลดอัตราส่วนของเชื้อแบคทีเรียก่อโรคแบคทีเรียที่มีประโยชน์ เพิ่มความหลากหลายของการจุลินทรีย์ประจำถิ่น ลดปริมาณการอักเสบที่ทำให้เกิดการจุลินทรีย์ประจำถิ่นในลำไส้ และบางส่วน หรือทั้งหมดเปลี่ยนกลับการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาใน enterotype ของจุลินทรีย์ประจำถิ่นการ (เกี่ยวข้องกับ Bacteroides, Prevotella enterotypes เช่น และ25 Ruminococcus) แบคทีเรียทั่วไปถือว่าเป็นการทำให้เกิดโรคในโรคลำไส้อักเสบด้วย เช่น Enterobacteriaceae (เช่น Escherichia ค้น) มีคุณสมบัติรุกราน หรือปัจจัยความรุนแรง ผลิตซัลไฟด์ออกซิเจน Desulfovibrio และ Fusobacterium spp มีคุณสมบัติรุกราน โดยทั่วไปถือว่าเป็นประโยชน์ต่อแบคทีเรียรวมพันธ์สกุลแลคโตบาซิลลัส Bifidobacterium และ Faecalibacterium เช่น L. cesei, L.30 บาซิลลัสและ F. prausnitzii สำหรับภาพรวมล่าสุดของจุลินทรีย์ประจำถิ่นลำไส้ในโรคลำไส้อักเสบ ดู Manichanh et al. 2012, rev. nat. Gastroenterol Hepatol 9:599เนื่องจากลำไส้อักเสบเรื้อรังขอเพิ่มความเสี่ยงของการพัฒนาคาร์ซิโนมาของโคลอน (สำหรับรีวิวดูเช่น Itzkowitz 2011 ระบบทางเดินอาหาร 140:1807 & Ullman), การ ใช้องค์ประกอบตามการประดิษฐ์ยังเป็นการป้องกันโรคมะเร็งลำไส้ใหญ่ในกรณีที่เป็นเรื้อรัง หรือกำเริบลำไส้อักเสบ

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ฟอสเฟต (NADP); สารมั ธ ยันต์ในการสังเคราะห์ของ NAD หรือ NADP สำหรับผลประโยชน์ที่มีอิทธิพลต่อการจุลินทรีย์ประจำถิ่นในลำไส้ร่วมกับ (ii) 5 ASA หรือสารประกอบที่ metabolizesinto 5 ASA องค์ประกอบยาตามการประดิษฐ์ที่ควรใช้คือเป็นสูตรสำหรับประโยชน์ครอบงำ• encing จุลินทรีย์ประจำถิ่นในลำไส้ ยารูปแบบขนาดยาได้รับการออกแบบทางเลือกสำหรับการเปิดตัวล่าช้าเพื่อให้มันออก (เช่นบางส่วนเผยแพร่การคัดเลือกอีกครั้ง• สัญญาเช่า) ในลำไส้เล็กส่วนล่าง, ที่ควรใช้คือในไอเลียมส่วนปลายลำไส้ใหญ่หรือทั้งสองอย่างในฐานะที่ใช้ในที่นี้ที่ "ลำไส้เล็กส่วนล่าง" คือช่วงครึ่งหลังของ intestineand ขนาดเล็ก"ไอเลียมส่วนปลาย" คือช่วงครึ่งหลังของไอเลียมจะได้รับก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าการเปิดตัวเฉพาะของนิโคตินาไมด์ใน ลำไส้เล็กส่วนล่างและ / หรือลำไส้ใหญ่โดยใช้ controlled- ที่แตกต่างกันและสูตรล่าช้าปล่อยมีฤทธิ์ต้านการอักเสบที่น่าแปลกใจที่มีอิทธิพลต่อโดยจุลินทรีย์ประจำถิ่นในลำไส้ (สมบูรณ์ของจุลินทรีย์ในลำไส้โดยเฉพาะเชื้อแบคทีเรีย) (PCT / EP2013 กลไก /062363).The อยู่เบื้องหลังผลที่น่าแปลกใจนี้ได้รับการต่อมาแสดงให้เห็นว่าเกี่ยวข้องกับนิโคตินาไมด์การเปลี่ยนแปลง -induced ในรูปแบบการหลั่งของ antimi- 30 เปปไทด์ crobial ในลำไส้ซึ่งสนับสนุน maintenanceand / หรือการงอกของปกติ สุขภาพดีจุลินทรีย์ประจำถิ่นในลำไส้ (ฮาชิโมโตะ, et al 2012, ธรรมชาติ 487: 477) กัญชา• Imoto, et al แสดงให้เห็นว่า malabsorption ของโพรไบโอในหนูที่นำไปสู่การอย่างมีนัยสำคัญความรุนแรงที่เพิ่มขึ้นของลำไส้ใหญ่อักเสบที่เกิดจากการระคายเคือง dextran โซเดียมซัลเฟต (088) เสริมอาหารของโพรไบโอหรือนิโคตินาไมด์ป้องกันไม่ให้เกิดการเพิ่มขึ้นนี้ในลำไส้ใหญ่ กัญชา• Imoto, et al แสดงให้เห็นว่าอ่อนแอเพิ่มขึ้นถึงลำไส้ใหญ่อักเสบรุนแรงเนื่องจากมีการเปลี่ยนแปลง microbiome ลำไส้ซึ่งเมื่อย้ายไปหนูอื่น ๆ ยังเพิ่มขึ้นในลำไส้ใหญ่5 ความรุนแรงในผู้รับ การเปลี่ยนแปลงที่เป็นอันตรายใน microbiome ลำไส้ก็จะพบว่าจะเกิดจากการลดลงอย่างมากปริมาณของเปปไทด์บางยาต้านจุลชีพ (แอมป์) โดยเฉพาะอัลฟา defensins ซึ่งแสดงออกในเซลล์เยื่อบุผิวของไอเลียมส่วนปลายถูกควบคุมโดยส่วนใหญ่ mTOR ส่งสัญญาณที่เกิดจากโพรไบโอหรือ นิโคตินาไมด์. ประดิษฐ์ได้รับการยอมรับในขณะนี้ว่าการรวมกันของนิโคตินาไมด์และ 5 A8A มีเหนือกว่าน่าแปลกใจฤทธิ์ต้านการอักเสบที่ 10 โดยที่ผลที่เหนือกว่านี้เชื่อว่าจะเป็นผลมาจากการเพิ่มขึ้นของที่ ผลกระทบของทั้งสองส่วนผสมออกฤทธิ์และ / หรือผลเสริมฤทธิ์กันของส่วนผสมเหล่านั้น ถูกเปลี่ยนจุลินทรีย์ประจำถิ่นในลำไส้หลังจากการให้ขององค์ประกอบทางเภสัชกรรมตามการประดิษฐ์มีน้อยอักเสบผลการส่งเสริมหรือต้านการอักเสบจึงก่อให้เกิดและ / หรือสนับสนุนการลดลงชัดเจนในอาการของ IBO เช่น โรคโครห์นหรือลำไส้ใหญ่อักเสบเป็นแผลเรื้อรังในมนุษย์หรือในการเลี้ยงลูกด้วยนมอื่น ๆ (เช่นลำไส้ใหญ่สาเหตุเรื้อรังในสุนัข). ดังนั้นที่ใช้ในที่นี้ "กอบที่มีอิทธิพลต่อจุลินทรีย์ประจำถิ่นในลำไส้" หมายถึงการก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงใน จุลินทรีย์ประจำถิ่นในลำไส้ที่มีผลกระทบที่เป็นประโยชน์ต่อสุขภาพโดยเฉพาะอย่างยิ่งในหนึ่งหรือมากกว่าของโรคและเงื่อนไขบรรยายในที่นี้ ยกตัวอย่างเช่นประโยชน์20 ผลกระทบที่เกี่ยวข้องกับการลดจำนวนของเชื้อแบคทีเรียที่ทำให้เกิดโรคลดอัตราส่วนของเชื้อแบคทีเรียที่ทำให้เกิดโรคเพื่อแบคทีเรียที่มีประโยชน์เพิ่มความหลากหลายของจุลินทรีย์ประจำถิ่น, การลดจำนวนของการอักเสบที่จุลินทรีย์ประจำถิ่นเหนี่ยวนำให้เกิดในลำไส้ และบางส่วนหรือทั้งหมดยกเลิกการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาใน enterotype ของจุลินทรีย์ประจำถิ่น (เช่น enterotypes เกี่ยวข้องกับ Bacteroides, Prevotella และ25 Ruminococcus) แบคทีเรียโดยทั่วไปถือว่าเป็นที่ทำให้เกิดโรคในโรคลำไส้อักเสบรวมถึงยกตัวอย่างเช่น Enterobacteriaceae (เช่น Escherichia ม้า) ที่มีคุณสมบัติการบุกรุกหรือปัจจัยความรุนแรง, ซัลไฟด์ที่ผลิต Desulfovibrio เอสพีพี และ Fusobacterium เอสพีพีที่มีคุณสมบัติรุกราน แบคทีเรียโดยทั่วไปถือว่าเป็นประโยชน์รวมถึงสายพันธุ์จากแลคโตบาซิลลัสจำพวก Bifidobacterium และ Faecalibacterium เช่นลิตร cesei ลิตร30 plantarum และเอฟ prausnitzii สำหรับภาพรวมล่าสุดของลำไส้จุลินทรีย์ประจำถิ่นในโรคลำไส้อักเสบเห็น Manichanh et al, 2012, ชัยนาท รายได้ Gastroenterol Hepatol 9: 599. เพราะลำไส้อักเสบเรื้อรังอย่างยิ่งเพิ่มความเสี่ยงของการพัฒนาคาร์ซิโนมาของโคลอน (สำหรับการตรวจสอบดูเช่น Ullman & Itzkowitz 2011 ระบบทางเดินอาหาร 140: 1807) ซึ่งเป็นการใช้องค์ประกอบตามการประดิษฐ์นี้ยังมี การป้องกันโรคมะเร็งลำไส้ใหญ่ในกรณีของลำไส้อักเสบเรื้อรังหรือกำเริบได้