Mutations in the ABD, C2, helical,

Mutations in the ABD, C2, helical, and kinase domains of p110a are observed with high frequency in
cancers. All mutations tested show enhanced enzymatic activity. The structure of the p110a/niSH2 and the H1047R mutant show the location of these
cancer-associated mutations in the PI3Ka structure, (Figs. 3and 4). In tumors, Arg38 and Arg88 are frequently mutated in the ABD domain. The mutations most
commonly present at these positions include Arg38Cys, Arg38His, and Arg88Gln (Fig. 4). Before the
structure of the p110a/p85a became available, these mutations were proposed to break the interaction
of the ABD with the iSH2 domain of p85. However, the structure of the p110a/niSH2, as well as the
structure of the complex ABD/iSH2, showed that residues 38 and 88 of ABD are not at the ABD/iSH2
interface . The structure of the p110a/niSH2 complex
showed that these residues occur at an interface between the ABD and the kinase domain in which the
two ABD residues are at H-bonding distance from residues in the kinase domain: Arg38 is hydrogen
bonded to Gln 738 and Asp743, and Arg88 is hydrogen bonded to Asp746. It was proposed that mutation
of either arginine residue would disrupt the corresponding H-bond. Loss of any one of these H-bonds
due to the mutations might change the conformation of the kinase domain in a way that affects the
enzymatic activity. An equally likely possibility is that the weakening of the ABD/iSH2 interaction will
change the orientation of the iSH2 so that the nSH2 will be dislodged, relieving inhibition

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

การกลายพันธุ์ใน ABD, C2, ขดลวดและโดเมนของไคเนส p110a
มีการปฏิบัติที่มีความถี่สูงในการเกิดโรคมะเร็ง การกลายพันธุ์ทั้งหมดผ่านการทดสอบการแสดงเพิ่มเอนไซม์ โครงสร้างของ p110a / niSH2 และกลายพันธุ์ H1047R
แสดงตำแหน่งของเหล่านี้กลายพันธุ์เป็นโรคมะเร็งที่เกี่ยวข้องในโครงสร้างPI3Ka (มะเดื่อ. 3 และ 4) ในเนื้องอก Arg38 และ Arg88 จะกลายพันธุ์ที่พบบ่อยในโดเมน ABD การกลายพันธุ์มากที่สุดโดยทั่วไปในปัจจุบันที่ตำแหน่งเหล่านี้รวมถึง Arg38Cys, Arg38His และ Arg88Gln (รูปที่. 4)
ก่อนที่จะมีโครงสร้างของ p110a / p85a กลายเป็นใช้ได้กลายพันธุ์เหล่านี้ถูกนำเสนอที่จะทำลายการปฏิสัมพันธ์ของABD กับโดเมน iSH2 ของ P85 แต่โครงสร้างของ p110a / niSH2, เช่นเดียวกับโครงสร้างที่ซับซ้อนABD / iSH2 แสดงให้เห็นว่าสารตกค้างที่ 38 และ 88 ของ ABD ไม่ได้ที่ ABD / iSH2 อินเตอร์เฟซ โครงสร้างของ p110a / niSH2 ซับซ้อนแสดงให้เห็นว่าสารตกค้างเหล่านี้เกิดขึ้นที่เชื่อมต่อระหว่างABD และโดเมนของไคเนสซึ่งในสองตกค้างABD อยู่ที่ระยะทาง H-พันธะจากสารตกค้างในโดเมนไคเนสนี้: Arg38 เป็นไฮโดรเจนผูกมัดกับ Gln 738 และ Asp743 และ Arg88 ถูกผูกมัดกับไฮโดรเจน Asp746 มันได้รับการเสนอว่าการกลายพันธุ์ของสารตกค้างทั้งอาร์จินีจะทำลาย H-พันธบัตรที่สอดคล้องกัน การสูญเสียของคนใดคนหนึ่งของทั้งพันธบัตร H-เกิดจากการกลายพันธุ์อาจมีการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของโดเมนของไคเนสในลักษณะที่มีผลต่อการทำกิจกรรมของเอนไซม์ เป็นไปอย่างเท่าเทียมกันน่าจะเป็นที่การลดลงของการทำงานร่วมกัน ABD / iSH2 จะเปลี่ยนทิศทางของiSH2 เพื่อให้ nSH2 จะหลุดออกลดการยับยั้ง

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

การกลายพันธุ์ในสหรัฐอเมริกา , C2 , ลาน , และพบว่าโดเมนของ p110a สังเกต ที่มีความถี่สูงใน
มะเร็ง ทั้งหมดการกลายพันธุ์ทดสอบแสดงเพิ่มเอนไซม์ . โครงสร้างของ p110a / nish2 และ h1047r กลายพันธุ์แสดงสถานที่ตั้งของเหล่านี้
มะเร็งเกี่ยวข้องการกลายพันธุ์ในโครงสร้าง pi3ka ( Figs 3 4 ) ในเนื้องอก และ arg38 arg88 มักกลายพันธุ์ในและโดเมนการกลายพันธุ์ที่ตำแหน่งปัจจุบันที่สุด
ทั่วไปเหล่านี้รวมถึง arg38cys arg38his , และ arg88gln ( รูปที่ 4 ) ก่อน
โครงสร้างของ p110a / p85a กลายเป็นใช้ได้ , การกลายพันธุ์เหล่านี้ถูกเสนอให้แบ่งปฏิสัมพันธ์
ของอับดุลกับโดเมน ish2 ของ p85 . อย่างไรก็ตาม โครงสร้างของ p110a / nish2 เช่นเดียวกับ
โครงสร้างของ ish2 อับดุล / ซับซ้อนพบว่า กาก 38 88 และไม่ได้อยู่ในสหรัฐอเมริกา / ish2
อินเตอร์เฟซ โครงสร้างของ
ซับซ้อน p110a / nish2 พบว่ากากเหล่านี้เกิดขึ้นที่รอยต่อระหว่างสหรัฐอเมริกาและพบว่าโดเมนที่
2 และตกค้างอยู่ที่พันธะระยะทางจากสารตกค้างในไคเนสโดเมน : arg38 เป็นไฮโดรเจน
ผูกมัด gln และ asp743 และ arg88 เป็นไฮโดรเจนผูกมัด asp746 .จึงได้เสนอให้มีการกลายพันธุ์
ทั้งอาร์กาก จะกวน h-bond ที่สอดคล้องกัน การสูญเสียใด ๆ หนึ่ง h-bonds เหล่านี้
เนื่องจากการกลายพันธุ์อาจเปลี่ยนโครงสร้างของไคเนสโดเมนในลักษณะที่มีผลต่อ
เอนไซม์ . เป็นไปได้อย่างเท่าเทียมกัน คือ แนวโน้มที่อ่อนตัวลงของสหรัฐอเมริกา / ish2 ปฏิสัมพันธ์จะ
เปลี่ยนการวางแนวของ ish2 เพื่อให้ nsh2 จะย้าย การ ยับยั้ง