Aberrant brain iron deposition is o

Aberrant brain iron deposition is observed in both common and rare neurodegenerative disorders, including
those categorized as Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation (NBIA), which are characterized by
focal iron accumulation in the basal ganglia. Two NBIA genes are directly involved in iron metabolism, but whether
other NBIA-related genes also regulate iron homeostasis in the human brain, and whether aberrant iron deposition
contributes to neurodegenerative processes remains largely unknown. This study aims to expand our
understanding of these iron overload diseases and identify relationships between known NBIA genes and their
main interacting partners by using a systems biology approach.
We used whole-transcriptome gene expression data from human brain samples originating from 101
neuropathologically normal individuals (10 brain regions) to generate weighted gene co-expression networks
and cluster the 10 known NBIA genes in an unsupervised manner. We investigated NBIA-enriched networks
for relevant cell types and pathways, and whether they are disrupted by iron loading in NBIA diseased tissue
and in an in vivo mouse model.
We identified two basal ganglia gene co-expression modules significantly enriched for NBIA genes, which resemble
neuronal and oligodendrocytic signatures. These NBIA gene networks are enriched for iron-related genes, and
implicate synapse and lipid metabolism related pathways. Our data also indicates that these networks are
disrupted by excessive brain iron loading.
We identified multiple cell types in the origin of NBIA disorders. We also found unforeseen links between NBIA
networks and iron-related processes, and demonstrate convergent pathways connecting NBIAs and phenotypically
overlapping diseases. Our results are of further relevance for these diseases by providing candidates for
new causative genes and possible points for therapeutic intervention.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

สมอง aberrant เหล็กสะสมจะพบในโรค neurodegenerative ทั่วไป และหายากทั้งสอง รวมทั้งที่จัดประเภทเป็น Neurodegeneration กับสมองเหล็กสะสม (NBIA), ซึ่งมีลักษณะปกครองสะสมเหล็กโฟกัสใน ganglia มะเร็ง สอง NBIA ยีนเกี่ยวข้องโดยตรงในเตาเผาผลาญ แต่ว่ายีนอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับ NBIA ยังควบคุมภาวะธำรงดุลเหล็กในสมองมนุษย์ และ ว่า aberrant เหล็กสะสมจัดสรรกระบวนการ neurodegenerative ยังคงอยู่ส่วนใหญ่ไม่รู้จัก การศึกษานี้มีวัตถุประสงค์เพื่อขยายของเราทำความเข้าใจเกี่ยวกับเหล็กเหล่านี้โรคโอเวอร์โหลด และระบุความสัมพันธ์ระหว่างยีน NBIA รู้จัก และของพวกเขาหลักโต้ตอบคู่ โดยใช้วิธีการตั้งค่าระบบชีววิทยาเราใช้ข้อมูลนิพจน์ยีน transcriptome ทั้งหมดจากตัวอย่างสมองมนุษย์เกิดจาก 101บุคคล neuropathologically ปกติ (10 สมองภูมิภาค) เพื่อสร้างเครือข่ายร่วมนิพจน์ยีนถ่วงน้ำหนักและยีน NBIA คลัสเตอร์ 10 รู้จักกันในลักษณะการ unsupervised เราตรวจสอบเครือข่าย NBIA อุดมไปชนิดเซลล์ที่เกี่ยวข้องและมนต์ และว่าพวกเขาอยู่ระหว่างสองวัน โดยการโหลดในเนื้อเยื่อเส้น NBIA เหล็กและ ในแบบจำลองเมาส์ในสัตว์ทดลองเราระบุ ganglia มะเร็งสองยีนโมดูลนิพจน์ร่วมอุดมไปมากสำหรับ NBIA ยีน ซึ่งมีลักษณะลายเซ็น neuronal และ oligodendrocytic เครือข่ายยีน NBIA เหล่านี้จะอุดมไปสำหรับยีนที่เกี่ยวข้องกับเหล็ก และพาดพิงไซแนปส์และกระบวนเมแทบอลิซึมที่เกี่ยวข้องกับหลักการ ข้อมูลยังระบุว่า เครือข่ายเหล่านี้ระหว่างสองวัน โดยการโหลดเหล็กสมองมากเกินไปเราระบุหลายเซลล์ชนิดในจุดเริ่มต้นของโรค NBIA นอกจากนี้เรายังพบการเชื่อมโยงที่ไม่คาดฝันระหว่าง NBIAเครือข่ายและกระบวนที่เกี่ยวข้องกับเหล็ก และแสดงให้เห็นถึงมนต์ convergent เชื่อมต่อ NBIAs และ phenotypicallyโรคที่ทับซ้อน ผลของเรามีความเกี่ยวข้องต่อไปสำหรับโรคเหล่านี้ โดยให้ผู้สมัครในสาเหตุการยีนใหม่และแทรกแซงการรักษาจุดได้

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

การสะสมเหล็กสมองธัยเป็นที่สังเกตในความผิดปกติของระบบประสาททั้งสองร่วมกันและหายากรวมทั้งผู้ที่แบ่งเป็นสมองเสื่อมที่มีธาตุเหล็กสะสม (บทม) ซึ่งมีลักษณะการสะสมเหล็กโฟกัสในฐานปม สองบทมยีนที่มีส่วนเกี่ยวข้องโดยตรงในการเผาผลาญเหล็ก แต่ไม่ว่ายีนอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับบทมยังควบคุมสภาวะสมดุลธาตุเหล็กในสมองของมนุษย์และไม่ว่าการสะสมเหล็กผิดปกติก่อให้เกิดกระบวนการที่เกี่ยวกับระบบประสาทส่วนใหญ่ยังไม่ทราบ การศึกษาครั้งนี้มีจุดมุ่งหมายที่จะขยายของเราเข้าใจในโรคเหล็กเกินเหล่านี้และระบุความสัมพันธ์ระหว่างยีนบทมที่รู้จักกันของพวกเขาและคู่ค้ามีปฏิสัมพันธ์หลักโดยใช้วิธีการที่ระบบชีววิทยา. เราใช้ทั้งยีนข้อมูลการแสดงออกของยีนจากตัวอย่างสมองของมนุษย์ที่เกิดจาก 101 บุคคลปกติ neuropathologically ( 10 บริเวณสมอง) เพื่อสร้างเครือข่ายการถ่ายทอดทางพันธุกรรมร่วมแสดงออกถ่วงน้ำหนักและกลุ่ม10 ที่รู้จักกันยีนบทมในลักษณะที่ใกล้ชิด เราตรวจสอบเครือข่ายบทมที่อุดมด้วยสำหรับเซลล์ชนิดที่เกี่ยวข้องและทางเดินและไม่ว่าพวกเขาจะหยุดชะงักโดยโหลดธาตุเหล็กในเนื้อเยื่อที่เป็นโรคบทมและในในร่างกายรูปแบบเมาส์. เราระบุสองปมยีนฐานโมดูลร่วมแสดงออกอุดมไปอย่างมีนัยสำคัญสำหรับยีนบทมซึ่ง มีลักษณะคล้ายกับลายเซ็นของเซลล์ประสาทและoligodendrocytic เครือข่ายเหล่านี้ยีนบทมอุดมยีนเหล็กที่เกี่ยวข้องและมีส่วนไซแนปส์และการเผาผลาญไขมันที่เกี่ยวข้องกับทางเดิน ข้อมูลของเรายังแสดงให้เห็นว่าเครือข่ายเหล่านี้จะถูกรบกวนด้วยการโหลดเหล็กสมองมากเกินไป. เราระบุเซลล์ชนิดต่างๆในที่มาของความผิดปกติของบทม นอกจากนี้เรายังพบการเชื่อมโยงที่ไม่คาดฝันระหว่างบทมเครือข่ายและกระบวนการที่เกี่ยวข้องกับเหล็กและแสดงให้เห็นถึงการเชื่อมต่อทางเดินมาบรรจบ NBIAs และลักษณะภายนอกของลักษณะโรคที่ทับซ้อนกัน ผลของเรามีความเกี่ยวข้องต่อไปสำหรับโรคเหล่านี้โดยการให้ผู้สมัครยีนที่ก่อให้เกิดใหม่และจุดที่เป็นไปได้สำหรับการแทรกแซงการรักษา