The intrinsic mobility of proteins

The intrinsic mobility of proteins has been proved to be closely related to ligand binding
behavior and it has been reviewed by Teague [106]. Incorporating the receptor flexibility is
significant challenge in the field of docking. Ideally, using MD simulations could model all
the degrees of freedom in the ligand-receptor complex. But MD has the problem of
inadequate sampling that we mentioned earlier. Another hurdle is its high computational
expense, which prevents this method from being used in the screening of large chemical
database.
In addition to the historic induced fit several theoretical models, conformer selection and
conformational induction, have been proposed to illustrate the flexible ligand-protein
binding process. According to the definition given by Teague [106], conformer selection
refers to a process when a ligand selectively binds to a favorable conformation from a
number of protein conformations; conformational induction describes a process in which the
ligand converts the protein into a conformation that it would not spontaneously adopt in its
unbound state. In some cases, this conformational conversion can be likened to a partial
refolding of the protein.
Various methods are currently available to implement the receptor flexibility (Table 3). The
simplest one is so-called “soft-docking” [37, 107, 108], decreases the van der Waals
repulsion energy term in the scoring function to allow for a degree of atom-atom overlap
between the receptor and ligand. For example, the LJ 8-4 potential in GOLD and smooth
potential in AutoDock 3.0 belong to this class. This method may not include adequate
flexibility. Nevertheless, it has the advantage of computational efficiency as the receptor
coordinates are fixed, simply by adjusting van der Waals parameters.
Utilizing rotamer libraries [109, 110] is another approach to modeling receptor flexibility.
Rotamer libraries include a set of side-chain conformations which are usually determined
from statistical analysis of structural experimental data. The advantage of using rotamers is
the relative speed in sampling, and the avoiding of minimization barriers. ICM (Internal
Coordinates Mechanics) [61] is a program using rotamer libraries with the biased probability
methodology [111], coupled with Monte Carlo search of the ligand conformation.
AutoDock 4 [112] adopts a simultaneous sample method to deal with side chain flexibility.
Several side chains of the receptor can be selected by users and simultaneously sampled
with a ligand using the same methods. Other portions of the receptor are treated rigidly with
a grid energy map during sampling. Grid energy map introduced by Goodford [20] is used to
store energy information of the receptor and simplify interaction energy calculation between
ligand and receptor.
Still another way to deal with the protein flexibility is to use an ensemble of protein
conformations, which corresponds to the theory of conformer selection [113, 114]. A ligand
is separately docked into a set of rigid protein conformations rather than a single one, and
the results are merged depending on the method of choice [115]. This method was originally
implemented in DOCK, which generates an average potential energy grid of the ensemble
[113] and is extended in many programs in different ways. For example, FlexE [38] collects
multiple crystal structures of a certain protein, merging the similar parts while marking the
dissimilar areas as different alternatives. During the incremental construction of a ligand
discrete protein conformations are sampled in a combinatorial fashion. The highest scoring
protein structure is selected based on a comparison between the ligand and each alternative.
Hybrid method is another practical strategy to model receptor flexibility. One example is
Glide [33], a very popular program in the field of docking. Glide designs a series of
hierarchical filters to search the possible poses and orientations of the ligand within the
binding site of the receptor. Ligand flexibility is handled by an exhaustive search of the
ligand torsion angle space. Initial ligand conformations are selected based on torsion
energies and docked into receptor binding sites with soft potentials. Then a rotamer
exploration is used to further model receptor flexibility [36]. IFREDA [115] utilizes a hybrid
method that combines soft potential and multiple receptor conformations, accounting for
receptor flexibility. Other programs, like QXP [62] and Affinity [63], perform a Monte
Carlo search of ligand conformations followed by a minimization step. During
minimization, the user-defined parts of the protein are allowed to move in order to avoid
atom clashes between the ligand and receptor. SLIDE [53] is designed to incorporate
flexibility with the ability to remove clashes by directed, single bond rotation of either the
ligand or the side chains of the protein. An optimization approach based on the mean-field
theory is applied to model induced-fit complementarities between the ligand and protein.
Methods mentioned above either include only side chain flexibility or full flexibility of the
receptor. We have known that loops forming active sites play an important role in ligand
binding. In some cases the loop may undergo dramatic conformational change whereas in
other portions of the receptor there is little change upon ligand binding. For this situation,
side chain flexibility methods fail to sample the correct protein conformation and full
flexibility seems to be a computational waste. Figure 1 shows superimposed crystal
structures of triosephosphate isomerase as an example. The active site of triosephosphate
isomerase has an 11-residue loop which moves 7Å upon ligand binding [116]. However, the
rest of the enzyme has no movement in comparison to their apo and holo structures. Several
enzyme families also involve loop rearrangement within the active site responsible for
ligand binding, such as Bromodomain, an extensive family related to acetyl-lysine binding,
or Dihydrofolate reductase, responsible for the maintenance of the cellular pools of
tetrahydrofolate, as well as other kinds of kinases [117, 118]. In the next section, we present
the Local Move Monte Carlo (LMMC) loop sampling method, a new approach which
focuses on sampling ligand conformation within loop-containing active sites

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ได้รับการพิสูจน์เคลื่อน intrinsic ของโปรตีนเกี่ยวข้องกับลิแกนด์ผูกพันอย่างใกล้ชิดลักษณะการทำงานและมีการตรวจทาน โดย Teague [106] อีกทั้งยังมีความยืดหยุ่นตัวรับเป็นความท้าทายที่สำคัญในด้านการเทียบ ดาว ใช้ MD จำลองสามารถรูปแบบทั้งหมดองศาความเป็นอิสระในคอมเพล็กซ์ลิแกนด์ตัวรับ แต่ MD มีปัญหาสุ่มไม่เพียงพอที่เรากล่าวถึงก่อนหน้านี้ รั้วกระโดดข้ามอีกคือ ความสูงคำนวณค่าใช้จ่าย การป้องกันวิธีนี้ถูกใช้ในการคัดกรองสารเคมีขนาดใหญ่ฐานข้อมูลนอกจากประวัติศาสตร์ทำให้เกิดพอดีหลายแบบจำลองทฤษฎี conformer เลือก และเหนี่ยวนำ conformational ได้รับการเสนอชื่อเพื่อแสดงโปรตีนลิแกนด์ที่มีความยืดหยุ่นผูกกระบวนการ ตามข้อกำหนดที่กำหนด โดย Teague [106], เลือก conformerหมายถึงกระบวนการเมื่อมีลิแกนด์เลือก binds conformation อันจากการจำนวนโปรตีน conformations เหนี่ยวนำ conformational อธิบายถึงกระบวนการในการลิแกนด์แปลงโปรตีนเป็น conformation ที่มันจะไม่ธรรมชาตินำมาใช้ในการรัฐผูก ในบางกรณี แปลง conformational นี้ที่สามารถถูก likened ให้เป็นบางส่วนrefolding ของโปรตีนวิธีการต่าง ๆ มีอยู่ในปัจจุบันสามารถยืดหยุ่นตัวรับ (ตาราง 3) ที่หนึ่งที่ง่ายที่สุดจะเรียกว่า "อ่อนเทียบ" [37, 107, 108] van der Waals ลดลงrepulsion พลังงานเงื่อนไขในฟังก์ชันให้คะแนนเพื่อให้องศาของการทับซ้อนของอะตอมอะตอมระหว่างตัวรับและลิแกนด์ ตัวอย่าง LJ 8-4 ศักยภาพในทองและเรียบศักยภาพใน AutoDock 3.0 เป็นของคลาสนี้ วิธีนี้อาจไม่มีเพียงพอมีความยืดหยุ่น อย่างไรก็ตาม มีข้อดีของการคำนวณประสิทธิภาพเป็นตัวรับการพิกัดคงที่ เพียงแค่ โดยการปรับพารามิเตอร์ van der Waalsใช้ไลบรารี rotamer [109, 110] เป็นวิธีอื่นเพื่อสร้างโมเดลยืดหยุ่นตัวรับไลบรารี Rotamer รวมชุดของ conformations โซ่ข้างเคียงซึ่งมักจะกำหนดจากการวิเคราะห์ข้อมูลการทดลองโครงสร้างสถิติ ข้อดีของการใช้ rotamersความเร็วสัมพัทธ์ในการสุ่มตัวอย่าง และหลีกเลี่ยงการลดอุปสรรค (ภายใน ICMประสานกลศาสตร์) [61] เป็นโปรแกรมที่ใช้ไลบรารี rotamer กับความเป็นไปได้ biasedวิธี [111], ควบคู่กับการค้นหามอน Carlo conformation ลิแกนด์4 AutoDock [112] adopts วิธีพร้อมตัวอย่างการจัดการ มีความยืดหยุ่นด้านห่วงโซ่หลายโซ่ข้างของตัวรับสามารถเลือกผู้ใช้ และความพร้อมมีลิแกนด์ที่ใช้วิธีการเดียว ส่วนอื่น ๆ ของตัวรับจะรับ rigidlyแผนผังพลังงานตารางระหว่างการสุ่มตัวอย่าง ใช้ตารางแผนผังพลังงานที่แนะนำ โดย Goodford [20]เก็บข้อมูลพลังงานตัวรับ และทำการคำนวณพลังงานโต้ตอบระหว่างลิแกนด์และตัวรับยังอีกวิธีหนึ่งในการจัดการกับความยืดหยุ่นของโปรตีนจะใช้วงดนตรีเป็นของโปรตีนconformations ซึ่งสอดคล้องกับทฤษฎีของเลือก conformer [113, 114] ลิแกนด์แยกย้ายเข้าไปในชุดของ conformations โปรตีนแข็งแทนที่เป็นหนึ่งเดียว และมีผสานผลลัพธ์ขึ้นอยู่กับวิธีการเลือก [115] วิธีนี้เดิมดำเนินการในท่า การสร้างตารางการเฉลี่ยพลังงานศักย์แบบวงดนตรี[113] และขยายในหลาย ๆ โปรแกรมในลักษณะต่าง ๆ ตัวอย่าง การเก็บรวบรวม FlexE [38]โครงสร้างผลึกหลายแบบบางโปรตีน ผสานชิ้นส่วนคล้ายกันในขณะที่ทำเครื่องหมายพื้นที่ไม่เหมือนเป็นทางเลือกที่แตกต่างกัน ในระหว่างการก่อสร้างที่เพิ่มขึ้นของลิแกนด์โปรตีนเดี่ยว ๆ conformations เป็นตัวอย่างในปัญหา คะแนนสูงสุดเลือกโครงสร้างโปรตีนตามการเปรียบเทียบระหว่างลิแกนด์และแต่ละทางเลือกวิธีผสมเป็นอีกกลยุทธ์ปฏิบัติการยืดหยุ่นตัวรับรุ่น ตัวอย่างหนึ่งคือร่อน [33], โปรแกรมที่นิยมมากในด้านการเทียบ ร่อนออกแบบชุดกรองลำดับชั้นค้นโพสท่าสุดแนวของลิแกนด์ในการรวมเว็บไซต์ของตัวรับ ความยืดหยุ่นของลิแกนด์จะถูกจัดการ โดยการค้นหาที่ครบถ้วนสมบูรณ์ของการลิแกนด์แรงบิดมุมพื้นที่ Conformations ลิแกนด์เริ่มต้นเลือกตามแรงบิดพลังงาน และย้ายลงในไซต์รวมตัวรับมีศักยภาพอ่อน แล้ว rotamerสำรวจใช้ต่อ แบบตัวรับความยืดหยุ่น [36] IFREDA [115] ใช้ผสมวิธีการที่มีศักยภาพอ่อนมา conformations ตัวรับหลาย บัญชีสำหรับตัวรับความยืดหยุ่น มอนทำโปรแกรมอื่น ๆ เช่น QXP [62] [63], ความสัมพันธ์ค้นหา Carlo conformations ลิแกนด์แล้วตาม ด้วยการลดขั้นตอน ในระหว่างการลดภาระ ผู้ใช้กำหนดชิ้นส่วนของโปรตีนได้รับอนุญาตให้ย้ายเพื่อหลีกเลี่ยงอะตอม clashes ระหว่างลิแกนด์และตัวรับ ออกแบบมาเพื่อรวมภาพนิ่ง [53]ความยืดหยุ่นสามารถเอาปะทะกันโดยตรง หมุนพันธะเดี่ยวใดลิแกนด์หรือโซ่ข้างของโปรตีน วิธีการปรับให้เหมาะสมตามฟิลด์หมายความว่าทฤษฎีจะใช้กับรุ่น complementarities พอดีทำให้เกิดระหว่างลิแกนด์และโปรตีนวิธีการดังกล่าวข้างต้นอย่างใดอย่างหนึ่งรวมเฉพาะด้านห่วงโซ่ความยืดหยุ่นหรือคล่องตัวเต็มของการตัวรับ เราได้ทราบว่า ลูปขึ้นรูปใช้งานไซต์มีบทบาทสำคัญในลิแกนด์ผูก ในบางกรณี ลูปอาจรับเปลี่ยนแปลง conformational ในขณะที่ในส่วนอื่น ๆ ของตัวรับมีเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยเมื่อลิแกนด์ผูกได้ ในสถานการณ์นี้ด้านห่วงโซ่ความยืดหยุ่นวิธีไม่อย่าง conformation โปรตีนที่ถูกต้องและสมบูรณ์ความยืดหยุ่นน่าจะ เสียที่คำนวณ รูปที่ 1 แสดงคริสตัลวางซ้อนอยู่โครงสร้างของไอโซเมอเรส triosephosphate เป็นตัวอย่าง ใช้งานเว็บไซต์ของ triosephosphateไอโซเมอเรสได้ลูป 11 ตกค้างซึ่งย้าย 7Å เมื่อลิแกนด์ผูก [116] อย่างไรก็ตาม การของเอนไซม์มีการเคลื่อนไหว โดยโครงสร้างของอาโปและ holo หลายครอบครัวเอนไซม์ยังเกี่ยวข้องกับ rearrangement ลูปภายในเว็บไซต์ใช้งานที่รับผิดชอบลิแกนด์ที่ผูก เช่น Bromodomain ครอบครัวตัวอย่างละเอียดที่เกี่ยวข้องกับการผูก acetyl-ไลซีนหรือ Dihydrofolate reductase รับผิดชอบการบำรุงรักษาของกลุ่มโทรศัพท์มือถือtetrahydrofolate ตลอดจน kinases [117, 118] ชนิดอื่น ๆ ในส่วนถัดไป เรานำเสนอวนท้องถิ่นย้าย Carlo มอน (LMMC) วิธีการสุ่มตัวอย่าง ใหม่วิธีที่เน้นฝีมือลิแกนด์ conformation ภายในลูปประกอบด้วยไซต์งาน

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

การเคลื่อนไหวที่แท้จริงของโปรตีนที่ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับแกนด์ผูกพัน
พฤติกรรมและได้รับการตรวจสอบโดยก [106] ผสมผสานความยืดหยุ่นรับเป็น
อย่างมีนัยสำคัญความท้าทายในด้านการเชื่อมต่อ จะเป็นการดีโดยใช้การจำลอง MD สามารถจำลองทุก
องศาของเสรีภาพในแกนด์-รับซับซ้อน แต่ MD มีปัญหาของ
การสุ่มตัวอย่างไม่เพียงพอที่เรากล่าวถึงก่อนหน้านี้ อุปสรรค์อีกประการหนึ่งคือการคำนวณสูง
ค่าใช้จ่ายซึ่งจะช่วยป้องกันจากวิธีการนี้ถูกนำมาใช้ในการตรวจคัดกรองของสารเคมีขนาดใหญ่
ฐานข้อมูล.
นอกจากนี้ในการเหนี่ยวนำให้เกิดประวัติศาสตร์พอดีแบบจำลองทางทฤษฎีหลายตัวเลือก conformer และ
เหนี่ยวนำโครงสร้างได้รับการเสนอชื่อเพื่อแสดงให้เห็นความยืดหยุ่นแกนด์โปรตีน
กระบวนการที่มีผลผูกพัน ตามคำนิยามที่กำหนดโดยก [106] เลือก conformer
หมายถึงกระบวนการเมื่อแกนด์เลือกผูกกับโครงสร้างที่ดีจาก
จำนวน conformations โปรตีน เหนี่ยวนำโครงสร้างอธิบายขั้นตอนในการที่
แกนด์โปรตีนแปลงเป็นโครงสร้างที่มันจะไม่นำมาใช้ในธรรมชาติของ
รัฐที่ไม่ถูกผูก ในบางกรณีการแปลงโครงสร้างสามารถเอาไปเปรียบกับบางส่วน
ของโปรตีน refolding.
วิธีการต่างๆที่มีอยู่ในปัจจุบันที่มีความยืดหยุ่นในการดำเนินการรับ (ตารางที่ 3)
หนึ่งที่ง่ายที่สุดคือการที่เรียกว่า "เชื่อมต่อนุ่ม" [37, 107, 108] ลดแวนเดอร์วาลส์
ระยะพลังงานเขม่นในฟังก์ชั่นการให้คะแนนเพื่อให้ระดับของการทับซ้อนอะตอมอะตอม
ระหว่างรับและแกนด์ ยกตัวอย่างเช่นที่มีศักยภาพ LJ 8-4 ใน GOLD และเรียบ
ที่มีศักยภาพใน AutoDock 3.0 อยู่ในชั้นนี้ วิธีนี้อาจไม่รวมที่เพียงพอ
มีความยืดหยุ่น แต่ก็มีข้อได้เปรียบของประสิทธิภาพการคำนวณเป็นตัวรับ
พิกัดได้รับการแก้ไขโดยเพียงแค่การปรับพารามิเตอร์แวนเดอร์วาลส์.
ใช้ห้องสมุด ROTAMER [109, 110] เป็นวิธีการที่มีความยืดหยุ่นรับการสร้างแบบจำลองอื่น.
ห้องสมุด ROTAMER รวมถึงชุดของ conformations ด้านห่วงโซ่ ซึ่งโดยปกติจะกำหนด
จากการวิเคราะห์ทางสถิติของข้อมูลการทดลองโครงสร้าง ประโยชน์ของการใช้ rotamers เป็น
ความเร็วสัมพัทธ์ในการสุ่มตัวอย่างและหลีกเลี่ยงอุปสรรคลด ICM (ภายใน
พิกัดกลศาสตร์) [61] เป็นโปรแกรมที่ใช้ห้องสมุด ROTAMER กับความน่าจะเป็นลำเอียง
วิธี [111] ควบคู่กับการค้นหา Monte Carlo ของโครงสร้างแกนด์.
AutoDock 4 [112] adopts วิธีตัวอย่างพร้อมกันในการจัดการกับความยืดหยุ่นด้านห่วงโซ่ .
โซ่ด้านหลายตัวรับสามารถเลือกได้โดยผู้ใช้และเก็บตัวอย่างพร้อมกัน
กับแกนด์โดยใช้วิธีการเดียวกัน ส่วนอื่น ๆ ของตัวรับได้รับการปฏิบัติอย่างเหนียวแน่นกับ
แผนที่พลังงานในช่วงตารางการสุ่มตัวอย่าง ตารางแผนที่พลังงานนำโดย Goodford [20] จะใช้ในการ
จัดเก็บข้อมูลการใช้พลังงานของเครื่องรับและลดความซับซ้อนของการคำนวณพลังงานปฏิสัมพันธ์ระหว่าง
แกนด์และรับ.
ยังมีอีกวิธีหนึ่งที่จะจัดการกับความยืดหยุ่นของโปรตีนคือการใช้ชุดของโปรตีน
conformations ซึ่งสอดคล้องกับ ทฤษฎีการคัดเลือก conformer [113, 114] แกนด์
ที่เชื่อมต่อแยกเป็นชุดของ conformations โปรตีนแข็งมากกว่าหนึ่งเดียวและ
ผลที่จะรวมขึ้นอยู่กับวิธีการเลือก [115] วิธีนี้ แต่เดิม
นำมาใช้ใน DOCK ซึ่งจะสร้างตารางพลังงานที่อาจเกิดขึ้นเฉลี่ยของวงดนตรี
[113] และจะขยายออกไปในหลายโปรแกรมในรูปแบบที่แตกต่างกัน ตัวอย่างเช่น flexe [38] รวบรวม
โครงสร้างผลึกหลายโปรตีนบางอย่างการรวมชิ้นส่วนที่คล้ายกันในขณะที่การทำเครื่องหมาย
พื้นที่ที่แตกต่างกันเป็นทางเลือกที่แตกต่างกัน ในระหว่างการก่อสร้างที่เพิ่มขึ้นของแกนด์
โปรตีน conformations เนื่องเป็นตัวอย่างในแฟชั่น combinatorial คะแนนสูงสุด
โครงสร้างโปรตีนที่ถูกเลือกขึ้นอยู่กับการเปรียบเทียบระหว่างแกนด์และแต่ละทางเลือก.
วิธีไฮบริดเป็นอีกหนึ่งกลยุทธ์ในทางปฏิบัติในการจำลองความยืดหยุ่นรับ ตัวอย่างหนึ่งคือ
ร่อน [33] ซึ่งเป็นโปรแกรมที่นิยมมากในด้านการเชื่อมต่อ ฉุยฉายออกแบบชุดของ
ตัวกรองลำดับชั้นเพื่อค้นหาโพสท่าเป็นไปได้และการหมุนของแกนด์ภายใน
เว็บไซต์ผูกพันของตัวรับ ความยืดหยุ่นแกนด์จะถูกจัดการโดยการค้นหาครบถ้วนสมบูรณ์ของ
พื้นที่มุมบิดแกนด์ conformations แกนด์เริ่มต้นจะถูกเลือกขึ้นอยู่กับแรงบิด
พลังงานและเชื่อมต่อเข้าสู่เว็บไซต์รับผลผูกพันมีศักยภาพนุ่ม จากนั้น ROTAMER
การสำรวจจะใช้ในการรับความยืดหยุ่นในรูปแบบต่อไป [36] IFREDA [115] ใช้ไฮบริด
ที่ผสมผสานวิธีการที่มีศักยภาพนุ่มและ conformations รับหลายบัญชีสำหรับ
ความยืดหยุ่นรับ โปรแกรมอื่น ๆ เช่น QXP [62] และ Affinity [63] ดำเนินมอน
ติคาร์โลของการค้นหาแกนด์ conformations ตามด้วยขั้นตอนการลด ในระหว่าง
การลดชิ้นส่วนที่ผู้ใช้กำหนดของโปรตีนได้รับอนุญาตให้ย้ายเพื่อหลีกเลี่ยง
การปะทะกันระหว่างอะตอมแกนด์และรับ SLIDE [53] ถูกออกแบบมาเพื่อรวม
ความยืดหยุ่นที่มีความสามารถในการลบการปะทะกันโดยผู้กำกับ, การหมุนพันธบัตรเดียวของทั้ง
แกนด์หรือโซ่ด้านข้างของโปรตีน วิธีการเพิ่มประสิทธิภาพขึ้นอยู่กับค่าเฉลี่ยสนาม
ทฤษฎีถูกนำไปใช้ในการจำลอง complementarities ชักนำพอดีระหว่างแกนด์และโปรตีน.
วิธีการอย่างใดอย่างหนึ่งดังกล่าวข้างต้นรวมถึงความยืดหยุ่นด้านห่วงโซ่อย่างเดียวหรือมีความยืดหยุ่นเต็มรูปแบบของ
ตัวรับ เราได้รู้กันว่าลูปการสร้างเว็บไซต์ที่ใช้งานที่มีบทบาทสำคัญในแกนด์
ผูกพัน ในบางกรณีห่วงอาจได้รับการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างอย่างมากขณะที่ใน
ส่วนอื่น ๆ ของการรับมีการเปลี่ยนแปลงเล็ก ๆ น้อย ๆ เมื่อแกนด์ผูกพัน สำหรับสถานการณ์เช่นนี้
มีความยืดหยุ่นห่วงโซ่ด้านวิธีการล้มเหลวที่จะลิ้มลองโครงสร้างโปรตีนที่ถูกต้องและเต็มไปด้วย
ความยืดหยุ่นที่ดูเหมือนว่าจะมีการคำนวณเสีย รูปที่ 1 แสดงให้เห็นว่าทับคริสตัล
โครงสร้างของ isomerase triosephosphate เป็นตัวอย่าง เว็บไซต์ที่ใช้งานของ triosephosphate
isomerase มีวง 11 ที่เหลือซึ่งย้าย 7A เมื่อแกนด์ผูกพัน [116] แต่
ส่วนที่เหลือของเอนไซม์ที่ยังไม่มีการเคลื่อนไหวในการเปรียบเทียบกับ APO และโครงสร้าง Holo ของพวกเขา หลาย
ครอบครัวเอนไซม์ยังเกี่ยวข้องกับการปรับปรุงใหม่ห่วงภายในเว็บไซต์ที่ใช้งานที่รับผิดชอบในการ
แกนด์ผูกพันเช่น Bromodomain, ครอบครัวกว้างขวางที่เกี่ยวข้องกับ acetyl-ไลซีนผูกพัน
หรือ dihydrofolate reductase รับผิดชอบสำหรับการบำรุงรักษาสระว่ายน้ำของเซลล์
tetrahydrofolate เช่นเดียวกับชนิดอื่น ๆ ของไคเนสส์ [117, 118] ในส่วนถัดไปเรานำเสนอ
การย้ายท้องถิ่น Monte Carlo (LMMC) วิธีการสุ่มตัวอย่างห่วงวิธีการใหม่ซึ่ง
มุ่งเน้นไปที่โครงสร้างแกนด์สุ่มตัวอย่างภายในวงที่มีการใช้งานเว็บไซต์

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ตัวอย่างเช่น แอลเจ 8-4 ศักยภาพในทองคำและเรียบ
ศักยภาพใน autodock 3.0 อยู่ชั้นนี้ วิธีนี้อาจรวมถึงความยืดหยุ่นเพียงพอ

อย่างไรก็ตาม มัน มี ประโยชน์ ประสิทธิภาพในการคำนวณเป็นรีเซพเตอร์
พิกัดจะคงที่ โดยการปรับพารามิเตอร์ของแวนเดอร์วาลล์ .
ใช้ห้องสมุด [ 109 rotamer , 110 ] เป็นแนวทางหนึ่งในการใช้ความยืดหยุ่น
ห้องสมุด rotamer รวมถึงชุดของโซ่ด้านโครงสร้างซึ่งมักจะกำหนด
จากการวิเคราะห์ข้อมูลโครงสร้าง ประโยชน์ของการใช้ rotamers คือ
ความเร็วสัมพัทธ์ในการสุ่มตัวอย่าง และหลีกเลี่ยงอุปสรรคการลด . ICM ( ภายใน
พิกัดกลศาสตร์ ) [ 61 ] เป็นโปรแกรมใช้ห้องสมุด rotamer ด้วยความลำเอียงความน่าจะเป็น
[ 111 ] วิธีการ ,ตามนิยามที่ได้รับจาก Teague [ 106 ] ,
เลือกสอดคล้อง หมายถึง กระบวนการที่เลือกผูกกับระบบโครงสร้างที่ดีจาก
จำนวนโครงสร้างโปรตีน ในการอธิบายถึงกระบวนการที่
) แปลงโปรตีนเป็นโครงสร้างที่ไม่ได้รับของ
หลุดรัฐ ในบางกรณีไม่เพียงพอ ตัวอย่างที่เราพูดถึงก่อนหน้านี้ เครื่องกีดขวางอื่นค่าใช้จ่ายคำนวณ
สูงซึ่งป้องกันไม่ให้วิธีการนี้ถูกใช้ในการคัดกรองของฐานข้อมูลทางเคมี

มาก นอกเหนือไปจากประวัติศาสตร์แบบหลายแบบจำลอง การเลือกและการสอดคล้องใน
, ได้รับการเสนอเพื่อแสดงความยืดหยุ่นลิแกนด์ผูกพันโปรตีน
กระบวนการการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างนี้สามารถเปรียบกับบางส่วนของโปรตีน refolding
.
วิธีการต่าง ๆอยู่ในขณะนี้พร้อมที่จะใช้ตัวรับ ความยืดหยุ่น ( ตารางที่ 3 )
ง่ายหนึ่งเรียกว่า " อ่อน docking " [ 37 , 107 , 108 ] ลดแวนเดอวาลส์
พลังงานผลักระยะในการให้คะแนนการทำงานเพื่อให้ระดับของอะตอม อะตอม
ซ้อนระหว่างตัวรับ และพบว่า .ตัวอย่างเช่น แอลเจ 8-4 ศักยภาพในทองคำและเรียบ
ศักยภาพใน autodock 3.0 อยู่ชั้นนี้ วิธีนี้อาจรวมถึงความยืดหยุ่นเพียงพอ

อย่างไรก็ตาม มัน มี ประโยชน์ ประสิทธิภาพในการคำนวณเป็นรีเซพเตอร์
พิกัดจะคงที่ โดยการปรับพารามิเตอร์ของแวนเดอร์วาลล์ .
ใช้ห้องสมุด [ 109 rotamer , 110 ] เป็นแนวทางหนึ่งในการใช้ความยืดหยุ่น
ห้องสมุด rotamer รวมถึงชุดของโซ่ด้านโครงสร้างซึ่งมักจะกำหนด
จากการวิเคราะห์ข้อมูลโครงสร้าง ประโยชน์ของการใช้ rotamers คือ
ความเร็วสัมพัทธ์ในการสุ่มตัวอย่าง และหลีกเลี่ยงอุปสรรคการลด . ICM ( ภายใน
พิกัดกลศาสตร์ ) [ 61 ] เป็นโปรแกรมใช้ห้องสมุด rotamer ด้วยความลำเอียงความน่าจะเป็น
[ 111 ] วิธีการ ,คู่กับ Monte Carlo ค้นหาของระบบโครงสร้าง autodock
4 [ 112 ] adopts วิธีตัวอย่างพร้อมกันจัดการกับความยืดหยุ่นโซ่ข้าง .
ด้านโซ่หลายตัวรับที่สามารถเลือกโดยผู้ใช้พร้อมกัน ตัวอย่าง
กับลิแกนด์ที่ใช้วิธีการเดียวกัน ส่วนอื่น ๆของการดูแลเข้มงวดกับ
ตารางพลังงานแผนที่ระหว่างคนตารางแผนที่พลังงานนำโดย goodford [ 20 ] ใช้

เก็บพลังงานข้อมูลของตัวรับและลดความซับซ้อนของการคำนวณพลังงานปฏิสัมพันธ์ระหว่างลิแกนด์ และตัวรับ
.
ยังมีอีกวิธีที่จะจัดการกับโปรตีนความยืดหยุ่นคือการใช้ทั้งหมดของโครงสร้างโปรตีน
ซึ่งสอดคล้องกับทฤษฎีสอดคล้องเลือก [ 113 , 114 ]
เป็นลิแกนด์แยกเชื่อมต่อเป็นชุดของโครงสร้างโปรตีนแข็งแทนที่จะเป็นหนึ่งเดียวและ
ผลลัพธ์ผสานขึ้นอยู่กับวิธีการของทางเลือก [ 115 ] วิธีนี้ เดิมที
ใช้ในท่าเรือ ซึ่งจะสร้างศักยภาพพลังงานเฉลี่ยของตาราง ensemble
[ 113 ] และจะขยายในโปรแกรมหลายในวิธีที่แตกต่างกัน ตัวอย่างเช่น flexe [ 38 ] รวบรวม
โครงสร้างผลึกของโปรตีนหลายบาง ผสานชิ้นส่วนที่คล้ายกันในขณะที่เครื่องหมาย
พื้นที่ต่างเป็นทางเลือกที่แตกต่างกัน ในระหว่างการก่อสร้างที่เพิ่มขึ้นของโปรตีนโครงสร้างแกนด์
ต่อเนื่องเป็นตัวอย่างในการแฟชั่น . คะแนนสูงสุด
โปรตีนโครงสร้างที่ใช้ในการเปรียบเทียบระหว่างลิแกนด์และแต่ละทางเลือก
โครงสร้างระบบเบื้องต้น ที่ใช้ในการบิด
พลังและเทียบเป็นรีเซพเตอร์ไซต์ ผูกพัน กับ ศักยภาพ อ่อน แล้ว rotamer
สำรวจใช้เพื่อเพิ่มเติมรูปแบบการความยืดหยุ่น [ 36 ] ifreda [ 115 ] ใช้ไฮบริด
วิธีที่รวมนุ่มที่มีศักยภาพและโครงสร้างตัวรับหลายบัญชีสำหรับ
รับความยืดหยุ่น โปรแกรมอื่น ๆเช่น qxp [ 62 ] และความใกล้ชิด [ 63 ]วิธีไฮบริดเป็นอีกกลยุทธ์การปฏิบัติตัวรับแบบยืดหยุ่น ตัวอย่างหนึ่งคือ
เหิน [ 33 ] , โปรแกรมที่นิยมมากในฟิลด์ของ docking . เลื่อนการออกแบบชุดของตัวกรองการค้นหา
ท่าเป็นไปได้ และการอบรมของลิแกนด์ใน
เว็บไซต์ผูกพันของรีเซพเตอร์ ลิแกนด์ความยืดหยุ่นจะถูกจัดการโดยการค้นหาที่ละเอียดถี่ถ้วนของ
) การบิดมุมพื้นที่โดยเนื้อแท้ของโปรตีนที่ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นอย่างใกล้ชิดที่เกี่ยวข้องกับพฤติกรรมผูกพัน
) และได้รับการตรวจสอบโดยตัวแทน [ 106 ] จึงได้รับความยืดหยุ่นเป็น
อย่างท้าทายในด้านเครื่องเสียง . นึกคิดใช้ MD สามารถจำลองรูปแบบทั้งหมด
องศาของเสรีภาพในการรับระบบซับซ้อน แต่ท่านรองฯมีปัญหา
การค้นหามอนเตคาร์โล
ของสารโครงสร้างตามการก้าวเดิน ระหว่าง
ลด , ผู้ใช้กำหนดส่วนของโปรตีนจะได้รับอนุญาตให้ย้ายเพื่อหลีกเลี่ยงการปะทะและ
อะตอมแกนด์รีเซพเตอร์ ภาพนิ่ง [ 53 ] ถูกออกแบบมาเพื่อรวม
ความยืดหยุ่นที่มีความสามารถในการลบปะทะกันโดยตรง การหมุนของพันธะเดี่ยวเหมือนกัน
ลิแกนด์หรือโซ่ข้างของโปรตีน การเพิ่มประสิทธิภาพวิธีการตามทฤษฎีสนามเฉลี่ยการใช้แบบจำลอง
พอดีกำลังระหว่างลิแกนด์และโปรตีน วิธีการดังกล่าวให้รวมถึง
โซ่ด้านเดียวหรือเต็มความยืดหยุ่นความยืดหยุ่นของ
รีเซพเตอร์ เรารู้ว่ามีลูปสร้างการใช้งานเว็บไซต์มีบทบาทสำคัญในการจับลิแกนด์
.ในบางกรณีอาจมีการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างวงละคร ส่วนในส่วนอื่น ๆของ
ตัวรับ มีการเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยขึ้นอยู่กับลิแกนด์ผูกพัน สำหรับสถานการณ์นี้
วิธีความยืดหยุ่นโซ่ข้างล้มเหลวตัวอย่างถูกต้องโปรตีนโครงสร้างและเต็มความยืดหยุ่น
ดูเหมือนจะเสียเวลาในการคำนวณ รูปที่ 1 แสดงโครงสร้างของ triosephosphate ซ้อนทับคริสตัล
จากตัวอย่าง