High-throughput screening (HTS), dr

High-throughput screening (HTS), driven by the great progress in automation technology and combinatorial chemistry, has been widely implemented in drug discovery since the early 1990s and rapidly became one of the major sources of drug leads. Pharmaceutical companies, such as Pfizer and GlaxoSmithKline, were among the early leaders. In the past twenty years or so, many academic institutions joined the ‘screening mania’ and simultaneously, hundreds of screening centers appeared, as molecules available for screening continued to increase. However, in spite of constant increases in research and development (R&D) expenditures, the number of new chemical entities (NCEs) that reached to the market has actually decreased1 and 2. Analyses show that leads originating from HTS are responsible for over 60% of clinical trial failures3 and 4. Nonetheless, the data also indicate that among 58 drugs that were approved between 1991 and 2008, 19 were attributed to HTS5. Without question, HTS is still a feasible approach to drug innovation. The problem becomes one of how to improve the quality of leads arising from drug screening that may result in increased productivity of new molecular entity (NME) entering to the market place.
Since HTS has not substantially improved the drug discovery process and increased R&D spending has not led to a proportionate increase in new drug output, the pharmaceutical industry is looking back to the golden age of phenotype-oriented drug discovery6 and considering ADMET (absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicity) of leads at earlier stages in drug development. A potential way to do this is through the use of cell-based assays. Cell-based assays not only obtain potencies of compounds but also detect cytotoxicity, permeability and effects on growth at the same time, which can be viewed as predictors for late development. Cell-based assays accounted for 52.6% of all HTS efforts in 20067 and became more favorable in recent years. However, cell-based assays are generally more complicated than biochemical ones and their performance could be undesirable under certain circumstances. Thus, quality control is of paramount importance and will be discussed in detail below. Although several comprehensive reviews are accessible in the public domain, this article attempts to give key points relevant to carrying out high quality cell-based HTS in a systematic and practical manner with potential problems and solutions highlighted.
Basically, HTS program consists of five parts: target identification, reagent preparation, assay development, compound management and high-throughput screening8. Among them, target identification and reagent preparation are beyond the interest of this review, although both of them are vital for successful HTS. Instead, we will cover topics such as assay development and optimization, compound management and data analysis, as well as hit identification and lead validation. High content screening (HCS), as an important part of cell-based HTS, has attracted significant attention recently because of its multiplexing and functional cell based characteristics9. However, considering the complexity of its data analysis, HCS is not included in this discussion.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

คัดกรองที่เรียกว่า throughput (HTS) ขับเคลื่อนด้วยความก้าวหน้าอย่างมากในเทคโนโลยีอัตโนมัติและเคมี combinatorial ได้รับการดำเนินการกันอย่างแพร่หลายในการค้นพบยาเสพติดตั้งแต่ช่วงต้นทศวรรษ 1990 อย่างรวดเร็วและกลายเป็นหนึ่งในแหล่งที่มาที่สำคัญของยาเสพติดที่นำไปสู่ บริษัท ยาเช่นไฟเซอร์ GlaxoSmithKline และเป็นหนึ่งในผู้นำในช่วงต้น ในอดีตที่ผ่านมายี่สิบปีหรือดังนั้นสถาบันการศึกษาจำนวนมากเข้าร่วมในความคลั่งไคล้การคัดกรองและพร้อมกันหลายร้อยของศูนย์คัดกรองปรากฏตัวเป็นโมเลกุลที่สามารถใช้ได้สำหรับการคัดกรองยังคงเพิ่มขึ้น อย่างไรก็ตามแม้จะมีการเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องในการวิจัยและพัฒนา (R &ง) ค่าใช้จ่ายจำนวนมากของหน่วยงานสารเคมีใหม่ (NCES) ที่มีถึงตลาดมีจริง decreased1 และ 2การวิเคราะห์แสดงให้เห็นว่าจะนำไปสู่​​ต้นกำเนิดมาจาก HTS มีความรับผิดชอบในกว่า 60% ของการทดลองทางคลินิก failures3 และ 4 กระนั้นข้อมูลยังระบุว่าในหมู่ 58 ยาเสพติดที่ได้รับการอนุมัติระหว่างปี 1991 และ 2008, 19 ถูกนำมาประกอบกับ hts5 โดยไม่ต้องคำถาม HTS ก็ยังคงเป็นวิธีการที่เป็นไปได้ในการสร้างสรรค์นวัตกรรมยาเสพติดจะกลายเป็นปัญหาหนึ่งของการปรับปรุงคุณภาพของผู้นำที่เกิดขึ้นจากการคัดกรองยาเสพติดที่อาจเกิดขึ้นในการผลิตที่เพิ่มขึ้นขององค์กรโมเลกุลใหม่ (NME) การป้อนไปยังสถานที่ตลาด.
ตั้งแต่ HTS ไม่ได้ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญกระบวนการการค้นพบยาเสพติดและเพิ่มขึ้น r & D การใช้จ่ายไม่ได้นำไปสู่​​การเพิ่มขึ้นของสัดส่วนในการส่งออกยาเสพติดใหม่อุตสาหกรรมยาจะมองกลับไปที่ยุคทองของยาฟีโนไทป์ที่มุ่งเน้น discovery6 และพิจารณา admet (การดูดซึม, ก​​ารกระจายการเผาผลาญอาหารการขับถ่ายและความเป็นพิษ) ของผู้นำในขั้นตอนก่อนหน้านี้ในการพัฒนายา เป็นวิธีที่มีศักยภาพที่จะทำเช่นนี้คือผ่านการใช้งานจากการตรวจตามเซลล์ การตรวจเซลล์ที่ใช้ไม่เพียง แต่ได้รับ potencies ของสารประกอบ แต่ยังตรวจสอบความเป็นพิษ,การซึมผ่านและผลกระทบต่อการเจริญเติบโตในเวลาเดียวกันซึ่งสามารถมองได้ว่าการพยากรณ์สำหรับการพัฒนาสาย การตรวจตามเซลล์คิดเป็น 52.6% ของความพยายามทั้งหมดใน HTS 20067 และกลายเป็นที่นิยมมากขึ้นในปีที่ผ่านมา อย่างไรก็ตามการตรวจเซลล์ที่ใช้โดยทั่วไปมักจะซับซ้อนมากขึ้นกว่าคนที่ทางชีวเคมีและประสิทธิภาพการทำงานของพวกเขาอาจจะเป็นที่ไม่พึงประสงค์ภายใต้สถานการณ์บางอย่าง ดังนั้นการควบคุมคุณภาพมีความสำคัญยิ่งและจะมีการหารือในรายละเอียดด้านล่าง แม้ว่าความคิดเห็นที่ครอบคลุมหลายจะสามารถเข้าถึงได้ในโดเมนสาธารณะบทความนี้พยายามที่จะให้ประเด็นสำคัญที่เกี่ยวข้องกับการดำเนินการที่มีคุณภาพตามเซลล์สูง HTS อย่างเป็นระบบและการปฏิบัติที่อาจมีปัญหาและการแก้ปัญหาที่เน้น.
โดยทั่วไปโปรแกรม HTS ประกอบด้วยห้าส่วน :การระบุเป้าหมายเตรียมน้ำยาการพัฒนาวิธีการจัดการและสารประกอบที่เรียกว่า throughput screening8 ในหมู่พวกเขาระบุเป้าหมายและเตรียมน้ำยาอยู่นอกเหนือความสนใจของรีวิวนี้แม้ว่าทั้งสองของพวกเขาเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการประสบความสำเร็จ HTS แทนเราจะครอบคลุมหัวข้อเช่นการพัฒนาทดสอบและการเพิ่มประสิทธิภาพการจัดการสารและการวิเคราะห์ข้อมูล,เช่นเดียวกับการระบุตัวตนและการตรวจสอบตีตะกั่ว การคัดกรองเนื้อหาสูง (HCS) ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งที่สำคัญของเซลล์ตาม HTS ได้ดึงดูดความสนใจอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเร็ว ๆ นี้เพราะของเซลล์และการทำงานมัลติขึ้นอยู่ characteristics9 แต่เมื่อพิจารณาถึงความซับซ้อนของการวิเคราะห์ข้อมูลของตน, HCS ไม่รวมอยู่ในการสนทนานี้.

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

คัดกรองสูงสามารถประมวลผลได้ (เมอร์), ขับเคลื่อน ด้วยการเจริญก้าวหน้าในเทคโนโลยีอัตโนมัติและเคมีปัญหา มีการแพร่หลายใช้ในการค้นพบยาเสพติดตั้งแต่ช่วงต้นทศวรรษ 1990 และอย่างรวดเร็วกลายเป็นหนึ่งในแหล่งสำคัญของลูกค้าเป้าหมายยาเสพติด บริษัทยา ไฟเซอร์และแกลกโซสมิ อยู่ในหมู่ผู้นำก่อน ใน 20 ปีหรือมากกว่านั้น สถาบันการศึกษาจำนวนมากเข้าร่วม 'ตรวจบ้า' และพร้อม ของศูนย์คัดกรอง ปรากฏ เป็นโมเลกุลสำหรับตรวจอย่างต่อเนื่องเพื่อเพิ่ม อย่างไรก็ตาม แม้ว่าค่าคงเพิ่มในการวิจัยและพัฒนา (R&D) ค่าใช้จ่าย ค่าของใหม่เคมีตี (NCEs) ที่เข้าถึงตลาดได้จริง decreased1 2 วิเคราะห์แสดงลูกค้าเป้าหมายต้นทางจากเมอร์ชอบกว่า 60% ของ failures3 การทดลองทางคลินิกและ 4 กระนั้น ข้อมูลยังระบุว่า ระหว่างยา 58 ที่ได้รับการอนุมัติระหว่าง 1991 และ 2551, 19 มีบันทึก HTS5 โดยคำถาม เมอร์ยังคงเป็นวิธีการเป็นไปได้กับนวัตกรรมยา ปัญหากลายเป็นหนึ่งในวิธีการปรับปรุงคุณภาพของเป้าหมายที่เกิดจากการตรวจยาเสพติดที่อาจส่งผลให้ผลผลิตที่เพิ่มขึ้นใหม่โมเลกุลเอนทิตี (เอ็นเอ็มอี) ที่ป้อนให้ตลาด
เมอร์เนื่องจากไม่มีมากขึ้นการค้นพบยาเสพติด และไม่ได้นำ R&D ใช้จ่ายเพิ่มขึ้นเพื่อเพิ่มผลผลิตยาใหม่ เป็นปฏิภาค อุตสาหกรรมยากำลังกลับสู่ยุคทองของแปลก phenotype ยา discovery6 และพิจารณา ADMET (ดูดซึม กระจาย เผาผลาญ การขับถ่าย และความเป็นพิษ) ของลูกค้าเป้าหมายในขั้นตอนก่อนหน้านี้ในการพัฒนายา วิธีนี้อาจจะผ่านการใช้ตามเซลล์ assays ใช้เซลล์ assays ไม่เพียงรับ potencies สาร แต่ยัง ตรวจหา cytotoxicity permeability และผลต่อการเจริญเติบโตพร้อมกัน ซึ่งสามารถใช้เป็น predictors พัฒนาล่าช้า ใช้เซลล์ assays คิดใน 20067 52.6% ของความพยายามทั้งหมดของเมอร์ และกลายเป็นดีในปีที่ผ่านมา อย่างไรก็ตาม ตามเซลล์ assays เป็นโดยทั่วไปมีความซับซ้อนกว่าคนชีวเคมี และประสิทธิภาพของพวกเขาอาจจะไม่พึงปรารถนาในบางสถานการณ์ ดังนั้น ควบคุมคุณภาพเป็นสิ่งสำคัญ และจะกล่าวถึงในรายละเอียดด้านล่าง แม้ว่ารีวิวหลายครอบคลุมจะสามารถเข้าถึงสมบัติสาธารณะ บทความนี้พยายามให้ประเด็นที่เกี่ยวข้องกับการดำเนินการคุณภาพเมอร์ตามเซลล์ในลักษณะระบบ และการปฏิบัติกับปัญหาและการแก้ปัญหาเน้นการ
พื้น เมอร์โปรแกรมประกอบด้วย 5 ส่วน: เป้าหมายระบุ เตรียมรีเอเจนต์ วิเคราะห์พัฒนา จัดการผสม และอัตราความเร็วสูง screening8 ในหมู่พวกเขา การระบุเป้าหมายและเตรียมรีเอเจนต์อยู่นอกเหนือความสนใจของบทความนี้ แม้ทั้งสองเหล่านั้นมีความสำคัญในการประสบความสำเร็จ HTS. แทน เราจะครอบคลุมหัวข้อต่าง ๆ เช่นการวิเคราะห์พัฒนา และเพิ่มประสิทธิภาพ ผสมจัดการ และ วิเคราะห์ข้อมูล เช่นเดียว กับตีรหัสและตรวจสอบเป้าหมาย เนื้อหาสูงที่ตรวจคัดกรอง (HCS), เป็นส่วนสำคัญของเซลล์โดยเมอร์ มีดึงดูดความสนใจที่สำคัญเมื่อเร็ว ๆ นี้เนื่องจากเซลล์ของ multiplexing และทำงานตาม characteristics9 อย่างไรก็ตาม พิจารณาความซับซ้อนของการวิเคราะห์ข้อมูล HCS จะไม่รวมอยู่ในการสนทนานี้

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

การตรวจคัด
สูง - ความเร็วในการรับส่งข้อมูลสูงสุด( HTS )โดยความคืบหน้าที่ดีเยี่ยมในด้านเทคโนโลยีและการทำงานอัตโนมัติทางด้านเคมี combinatorial ได้รับการนำมาใช้ในการค้นหายาเสพติดมาตั้งแต่ช่วงต้นปี 1990 และเป็นไปอย่างรวดเร็วกลายเป็นหนึ่งในแหล่งสำคัญที่นำไปสู่การให้ยา บริษัท เวชภัณฑ์ เช่นมูลนิธิไฟเซอร์ glaxosmithkline และเป็นหนึ่งในผู้นำต้น ในอดีตยี่สิบปีหรือได้สถาบันการเงินเพื่อการศึกษาจำนวนมากเข้าร่วม', Water Mania , Medieval Times ,การตรวจคัด'และได้พร้อมกันหลายร้อยคนของศูนย์การตรวจคัดมาปรากฏตัวเป็นโมเลกุลของจัดให้บริการในการกลั่นกรองอย่างต่อเนื่องเพื่อเพิ่ม อย่างไรก็ตามแม้จะมีปริมาณเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องในการวิจัยและพัฒนา( r&d )ค่าใช้จ่ายจำนวนของหน่วยงานทางด้านเคมีใหม่( nces )ที่มาถึงในตลาดที่มีลดลง 1 และ 2 ได้อย่างแท้จริงการวิเคราะห์แสดงให้เห็นว่าเป็นทางนำไปสู่การเริ่มต้นจากรุ่น HTS มีหน้าที่รับผิดชอบมากกว่า 60% ของความล้มเหลวการทดลองทางการแพทย์ 3 และ 4 อย่างไรก็ตามข้อมูลนี้ยังระบุว่าในจำนวน 58 สิ่งเสพติดที่ได้รับอนุมัติระหว่างปี 1991 และ 200819 เป็นผลสืบเนื่องจากการ HTS 5 โดยไม่มีการตั้งคำถาม HTS ยังคงเป็นวิธีการที่ทำได้ในการสร้างสรรค์นวัตกรรมใหม่ให้ยาที่ปัญหาจะกลายเป็นหนึ่งในวิธีการในการปรับปรุง คุณภาพ ของนำไปสู่ที่เกิดจากยาเสพติดการตรวจคัดที่อาจทำให้เพิ่ม ประสิทธิภาพ ในการทำงานของหน่วยงานใหม่ระดับโมเลกุล(, NME )เข้าสู่ตลาดที่.
ตั้งแต่รุ่น HTS ไม่มีสาระสำคัญการค้นพบยาที่ได้รับการปรับปรุงกระบวนการและการใช้จ่ายเพิ่มขึ้น r&d ไม่ได้ทำให้สัดส่วนเพิ่มขึ้นในร้านขายยาเอาต์พุต,อุตสาหกรรมยาที่ได้รับกลับไปยังยุคทองของการค้นพบยาก - ตะวันออก 6 และการพิจารณา admet (ระบบดูดซับแรงสั่นสะเทือนการกระจายเจริญเติบโตมูลโคและความเป็นพิษของนำไปสู่ในขั้นตอนก่อนหน้าในการพัฒนายา วิธีที่อาจเกิดขึ้นในการทำสิ่งนี้คือผ่านทางการใช้ assays เซลล์ - ใช้ assays เซลล์ - ไม่เพียงได้รับ potencies ของคนไทยแต่ยังตรวจพบ cytotoxicityและผล(น้ำ)ซึมเข้าไปได้ในการขยายตัวในช่วงเวลาเดียวกันซึ่งสามารถดูได้เป็นปัจจัยทำนายการพัฒนาช่วงดึก. assays เซลล์ - ใช้คิดเป็นสัดส่วน 52.6% ของความพยายามทั้งหมดใน ผลิตภัณฑ์ รุ่น HTS 20067 และกลายเป็นความในปีที่ผ่านมา แต่ถึงอย่างไรก็ตาม assays เซลล์ - จะใช้ตามปกติความซับซ้อนมากขึ้นมากกว่าคนทางชีวเคมีและ ประสิทธิภาพ ของพวกเขาจะไม่พึงปรารถนาในบางสถานการณ์ ดังนั้นการควบคุม คุณภาพ มีความสำคัญอย่างยิ่งและจะได้รับการกล่าวถึงในรายละเอียดด้านล่าง แม้ว่าจะมีการตรวจสอบที่ครอบคลุมหลายสามารถเข้าถึงได้ในโดเมนสาธารณะข้อนี้พยายามที่จะทำให้จุดสำคัญที่เกี่ยวข้องกับการพกพาออกมามี คุณภาพ สูงรุ่น HTS เซลล์ในลักษณะอย่างเป็นระบบและใช้งานได้ดีพร้อมด้วยปัญหาที่อาจเกิดขึ้นและโซลูชันที่ถูกไฮไลท์ให้เด่นชัดขึ้น.
โดยพื้นฐานแล้วโปรแกรมรุ่น HTS ประกอบไปด้วย 5 ส่วนการระบุตัวตนการเตรียมตัวกระทำเป้าหมายการพัฒนาการจัดการและพยายามสูง screening8 ความเร็วในการถ่ายโอนข้อมูลได้ ในการเตรียมการให้กลุ่มเป้าหมายมีการระบุตัวตนและยาซัดไกลกว่าดอกเบี้ยของการตรวจสอบนี้แม้ว่าทั้งสองมีความสำคัญอย่างยิ่งสำหรับ HTS ประสบความสำเร็จ โดยเราจะครอบคลุมหัวข้อต่างๆเช่นการพัฒนาและการจัดการผสมการปรับแต่งและการวิเคราะห์ข้อมูลและส่งผลกระทบต่อการระบุตัวตนและนำไปสู่การตรวจสอบ คัดกรองเนื้อหาสูง( hcs )เป็นส่วนหนึ่งที่สำคัญของรุ่น HTS เซลล์มีพื้นฐานดึงดูดความสนใจอย่างมีนัยสำคัญเมื่อไม่นานมานี้เพราะในห้องขังมัลติเพล็กซ์และเต็มไปด้วยประโยชน์ใช้สอยตามลักษณะ 9 แต่ถึงอย่างไรก็ตามเมื่อพิจารณาถึงความซับซ้อนของการวิเคราะห์ข้อมูลของ hcs ไม่รวมอยู่ในการประชุมนี้.