BackgroundThe CHARGE (Cohorts for H

Background
The CHARGE (Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology) Sequencing Project is a national, collaborative effort from 3 studies: Framingham Heart Study (FHS), Cardiovascular Health Study (CHS), and Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC). It uses a case-cohort design, whereby a random sample of study participants is enriched with participants in extremes of traits. Although statistical methods are available to investigate the role of rare variants, few have evaluated their performance in a case-cohort design.

Results
We evaluate several methods, including the sequence kernel association test (SKAT), Score-Seq, and weighted (Madsen and Browning) and unweighted burden tests. Using genotypes from the CHARGE targeted-sequencing project for FHS (n = 1096), we simulate phenotypes in a large population for 11 correlated traits and then sample individuals to mimic the CHARGE Sequencing study design. We evaluate type I error and power for 77 targeted regions.

Conclusions
We provide some guidelines on the performance of these aggregate-based tests to detect associations with rare variants when applied to case-cohort study designs, using CHARGE targeted sequencing data. Type I error is conservative when we consider variants with minor allele frequency (MAF)

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

BackgroundThe CHARGE (Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology) Sequencing Project is a national, collaborative effort from 3 studies: Framingham Heart Study (FHS), Cardiovascular Health Study (CHS), and Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC). It uses a case-cohort design, whereby a random sample of study participants is enriched with participants in extremes of traits. Although statistical methods are available to investigate the role of rare variants, few have evaluated their performance in a case-cohort design.ResultsWe evaluate several methods, including the sequence kernel association test (SKAT), Score-Seq, and weighted (Madsen and Browning) and unweighted burden tests. Using genotypes from the CHARGE targeted-sequencing project for FHS (n = 1096), we simulate phenotypes in a large population for 11 correlated traits and then sample individuals to mimic the CHARGE Sequencing study design. We evaluate type I error and power for 77 targeted regions.ConclusionsWe provide some guidelines on the performance of these aggregate-based tests to detect associations with rare variants when applied to case-cohort study designs, using CHARGE targeted sequencing data. Type I error is conservative when we consider variants with minor allele frequency (MAF) < 1%. Power is generally low, although it is relatively larger for Score-Seq. Greater numbers of causal variants and a greater proportion of variance improve the power, but it tends to be lower in the presence of bi-directionality of effects of causal genotypes, especially for Score-Seq.Keywords: Case-cohort design; CHARGE targeted sequencing data; Rare variants; Type I error; Power; SKAT; Score-Seq; Madsen and browning; Burden tests

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

พื้นหลัง
ค่าใช้จ่าย ( ไทยหัวใจและริ้วรอยวิจัยระบาดวิทยาจีโนม ) ลำดับเป็นโครงการระดับชาติ ร่วมมือจาก 3 การศึกษา : การศึกษาหัวใจฟรามิงแฮม ( fhs ) , การศึกษาสุขภาพหัวใจและหลอดเลือด ( CHS ) และภาวะเสี่ยงในชุมชน ( aric ) มันใช้กรณีศึกษาการออกแบบโดยการสุ่มตัวอย่างของผู้เข้าร่วมการศึกษาที่อุดมไปด้วยผู้สุดขั้วของลักษณะ .แม้ว่าสถิติที่พร้อมที่จะศึกษาบทบาทของสายพันธุ์ที่หายาก น้อยได้ประเมินผลงานของพวกเขาในกรณีศึกษาการออกแบบ


เราประเมินจากหลายวิธี รวมทั้งสมาคมเมล็ดลำดับการทดสอบ ( skat ) , seq คะแนน และถ่วงน้ำหนัก ( แมดเซ่นและการเกิดสีน้ำตาล ) และการทดสอบภาระถ่วงน้ำหนัก . ใช้เปรียบเทียบจากค่าเป้าหมายของโครงการ fhs ( n =   1096 )เราจำลองฟีโนไทป์ในประชากรขนาดใหญ่ 11 มีลักษณะและตัวอย่างบุคคลที่รับผิดชอบการเลียนแบบการออกแบบการศึกษา เราประเมินความคลาดเคลื่อนประเภทที่ 1 และอำนาจสำหรับ 77 กำหนดเป้าหมายภูมิภาค สรุป


เราให้แนวทางในการปฏิบัติของเหล่านี้โดยรวมการทดสอบเพื่อตรวจหาสมาคมกับสายพันธุ์ที่หายากเมื่อใช้กับกรณีการศึกษาไปข้างหน้าแบบใช้เก็บข้อมูลเป้าหมายของ ประเภทที่ 1 คือ อนุลักษณ์ เมื่อพิจารณาตัวแปรกับผู้เยาว์ในความถี่ ( MAF ) <   1% อำนาจโดยทั่วไปจะต่ำ แต่มันค่อนข้างใหญ่สำหรับ seq คะแนน ความสัมพันธ์เชิงสาเหตุของตัวแปรตัวเลขมากขึ้น และสัดส่วนที่มากขึ้นของความแปรปรวน ปรับปรุงการใช้พลังงาน แต่มันมีแนวโน้มที่จะลดลงในสถานะของบี ทิศทางของผลของการเปรียบเทียบเชิงสาเหตุ ,โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับ seq คะแนน

การออกแบบการติดตามคดี ค่าเป้าหมายข้อมูลลำดับ ; สายพันธุ์หายาก ; ความผิดพลาดประเภทที่ 1 ; พลัง ; skat ; seq คะแนน ; แมดเซ่นและการเกิดสีน้ำตาล ; การทดสอบภาระ