MEMANTINE FOR BIPOLAR DISORDER:PHAR

MEMANTINE FOR BIPOLAR DISORDER:
PHARMACOLOGICAL RATIONALE
Memantine prevents not only, like MK-801, the increased sensitivity to the selective Dopamine D2 receptor stimulants observed after 21 d of imipramine administration, but also the following desensitization and the associated depressive- like behavior[80]. A reduction of manic-like behaviour in animals has been observed also by Gao et al[81].
Moreover, Memantine, among the NMDA receptor blockers, posses the unique ability to prevent the excitotoxic effect of glutamate NMDA receptor stimulation without interfere with the normal synaptic activity. Indeed, by blocking the extracellular NMDA receptor without affecting those inside the synapse, memantine antagonizes the excitotoxic effect due to the excessive stimulation of the NMDA receptor, preserving the normal synaptic function. This effect results in a very potent neurotrophic action and makes memantine the most promising neurotrophic drug .
Thus, memantine may act as antimanic and mood- stabilizer by: (1) Preventing dopamine receptor sensitization (mania) and the ensuing desensitization (depression); and (2) Blocking extracellular NMDA receptors. The NMDA receptor blockage should not only suppress mania but also prevent the excitotoxic effect due to their excessive stimulation associated with mania[83] and, as a result, the cellular loss and/or atrophy, which seems to underlying the depressive phase of the disorder[84].
The prevention of neurodegeneration, the increased expression of neurotrophic factors and the promotion of adult neurogenesis are considered to play a key role in the clinical effect of lithium, the gold standard antimanic and mood-stabilizer drugs.
Interestingly, memantine and lithium share a number of pharmacological actions at different physiological levels, that today are considered important targets (such as neuroprotective/neurotrophic action[85,86], promotion of neurogenesis[86], increased brain-derived neurotrophic factor[87], Inhibition of PKC[88] and glycogen synthase kinase-3[89]) for the development of antimanic and mood- stabilizing drugs. A detailed description of the shared pharmacological effects of lithium and memantine is beyond the aim of this review.
On the basis of the latter observation it may be suggested that lithium and memantine might have a synergistic effect. Thus, we are planning a randomized, controlled clinical trial to confirm the efficacy, safety and tolerability of the combination of lithium and memantine in bipolar patients resistant to lithium prophylaxis.
Our hypothesis is in contrast with the prevalent idea that suggest the NMDA receptor antagonist as antidepressant[90], i.e., having an acute antidepressant effect. However, we recently found that memantine failed to reduce immobility time in the forced swimming test after chronic treatment, and to sensitize dopamine receptors[80], as observed with virtually all antidepressant treatments.
On the other hand, clinical studies aimed at evaluate the possible acute antidepressant effect of memantine have provided contrasting/negative results[11,12].

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

MEMANTINE สำหรับโรค BIPOLAR:PHARMACOLOGICAL ผลMemantine ป้องกันไม่เฉพาะ เช่น MK-801 ความไวเพิ่มขึ้นเพื่อจะใช้ D2 โดพามีนตัวรับสารกระตุ้นอย่างสังเกตหลัง d 21 ของ imipramine ดูแล แต่ยัง desensitization ดังต่อไปนี้ และเชื่อมโยง depressive เหมือนพฤติกรรม [80] การลดลงของพฤติกรรมคลั่งไคล้เหมือนสัตว์ได้ถูกตรวจสอบยังโดยเกา et al [81]นอกจากนี้ Memantine ในหมู่บล็อกเกอร์ตัวรับ NMDA, posses เฉพาะสามารถป้องกัน excitotoxic ผลของการกระตุ้นตัวรับ NMDA glutamate โดยไม่รบกวนกิจกรรม synaptic ปกติ แน่นอน โดยการบล็อกตัวรับ NMDA extracellular สภาพภายในไซแนปส์ memantine antagonizes excitotoxic ผลจากการกระตุ้นมากเกินไปของตัวรับ NMDA รักษาฟังก์ชัน synaptic ปกติ ผลนี้ส่งผลในการกระทำ neurotrophic มีศักยภาพมาก และทำให้ memantine neurotrophic ยาว่า ดังนั้น memantine อาจทำเป็น antimanic และอารมณ์โคลงโดย: desensitization เพราะ (ซึมเศร้า); และ (1) Preventing โดพามีนตัวรับ sensitization (บ้า) และ (2) Blocking extracellular NMDA receptors อุดตันตัวรับ NMDA ควรระงับบ้าไม่เพียง แต่ยัง ป้องกันไม่ให้ผล excitotoxic เนื่องจากการกระตุ้นของพวกเขามากเกินไปเกี่ยวข้อง กับความบ้าคลั่ง [83] และ เป็นผล โทรศัพท์มือถือสูญหาย หรือ ฝ่อ ซึ่งดูเหมือนว่าต้น depressive ระยะของโรค [84]ป้องกัน neurodegeneration นิพจน์เพิ่มปัจจัย neurotrophic และโปรโมชั่นของ neurogenesis ผู้ใหญ่ถือว่ามีบทบาทสำคัญในผลทางคลินิกของลิเทียม มาตรฐาน antimanic และยาเสพติดอารมณ์โคลงเป็นเรื่องน่าสนใจ memantine และลิเทียมร่วมจำนวนกระทำ pharmacological ในสรีรวิทยาระดับต่าง ๆ ซึ่งปัจจุบันถือเป็นเป้าหมายสำคัญ (เช่นการกระทำ neuroprotective/neurotrophic [85,86], โปรโมชั่น neurogenesis [86], เพิ่มปัจจัยมาสมอง neurotrophic [87], ยับยั้ง PKC [88] และยัง synthase kinase-3[89]) สำหรับการพัฒนาของ antimanic และอารมณ์ - stabilizing ยาเสพติด คำอธิบายโดยละเอียดของ pharmacological ผลร่วมของลิเธียมและ memantine นอกเหนือจากจุดมุ่งหมายของบทความนี้ได้โดยสังเกตที่หลัง ก็อาจแนะนำว่า ลิเทียมและ memantine อาจมีผลต่อพลัง ดังนั้น เราจะวางแผน randomized ควบคุมคลินิกทดลองเพื่อยืนยันประสิทธิภาพ ความปลอดภัย และ tolerability ลิเทียมและ memantine ในผู้ป่วยไฟที่ไบโพลาร์ทนต่อ prophylaxis ลิเทียมสมมติฐานของเราตรงกันข้ามกับความคิดแพร่หลายที่แนะนำ NMDA นิสต์เป็น antidepressant [90], เช่น มีผล antidepressant เฉียบพลัน อย่างไรก็ตาม เราเพิ่งค้นพบ memantine ที่ไม่สามารถลดเวลาที่พบในการทดสอบว่ายน้ำบังคับหลังจากรักษาเรื้อรัง และ sensitize receptors โดพามีน [80], เป็นที่สังเกต ด้วย antidepressant บำบัดแทบทุกบนมืออื่น ๆ การศึกษาทางคลินิกเพื่อประเมินสุดเฉียบพลัน antidepressant ผลของ memantine ให้ห้อง/ค่าลบผล [11,12]

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

memantine สำหรับโรค Bipolar:
เภสัชวิทยาหลักการและเหตุผล
Memantine ป้องกันไม่ให้ไม่เพียง แต่เช่น MK-801, ไวที่เพิ่มขึ้นเพื่อกระตุ้นการรับ Dopamine D2 เลือกสังเกตหลังจาก 21 วันของการบริหาร imipramine แต่ยัง desensitization ต่อไปนี้และ depressive- เกี่ยวข้องเช่นพฤติกรรม [80] . การลดลงของพฤติกรรมคลั่งไคล้เหมือนในสัตว์ที่ได้รับการปฏิบัติโดย Gao และคณะ [81].
นอกจากนี้ Memantine หมู่บล็อกเกอร์รับ NMDA, posses ความสามารถที่ไม่ซ้ำกันเพื่อป้องกันไม่ให้มีผล excitotoxic ของกลูตาเมตการกระตุ้นรับ NMDA โดยไม่รบกวนการทำงานปกติ กิจกรรม synaptic อันที่จริงโดยการปิดกั้นรับ NMDA extracellular โดยไม่มีผลต่อผู้ที่อยู่ภายใน synapse, memantine antagonizes ผล excitotoxic เนื่องจากการกระตุ้นมากเกินไปของรับ NMDA รักษาฟังก์ชั่น synaptic ปกติ นี้ส่งผลให้มีผลในการดำเนินการ neurotrophic ที่มีศักยภาพมากและทำให้ memantine ยาเสพติดมีแนวโน้มมากที่สุด neurotrophic.
ดังนั้น memantine อาจทำหน้าที่เป็นโคลง antimanic และ mood- โดย: (1) การป้องกันอาการแพ้รับ dopamine (บ้า) และ desensitization ลีสซิ่ง (โรคซึมเศร้า); และ (2) การปิดกั้นตัวรับสาร NMDA การอุดตันรับ NMDA ไม่ควรระงับความบ้าคลั่ง แต่ยังป้องกันไม่ให้เกิดผลกระทบ excitotoxic เนื่องจากการกระตุ้นมากเกินไปของพวกเขาที่เกี่ยวข้องกับความบ้าคลั่ง [83] และเป็นผลให้สูญเสียเซลล์และ / หรือฝ่อซึ่งดูเหมือนว่าจะอยู่ภายใต้ขั้นตอนของโรคซึมเศร้า [84].
การป้องกันการเสื่อมของสมอง, การแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของปัจจัย neurotrophic และโปรโมชั่นของ neurogenesis ผู้ใหญ่จะถือว่ามีบทบาทสำคัญในการมีผลทางคลินิกของลิเธียม antimanic มาตรฐานทองคำและยาเสพติดอารมณ์โคลง.
ที่น่าสนใจ memantine และลิเธียม ร่วมกันจำนวนของการกระทำทางเภสัชวิทยาในระดับที่แตกต่างกันทางสรีรวิทยา, ว่าวันนี้จะมีการพิจารณาเป้าหมายที่สำคัญ (เช่นการดำเนินการป้องกันเซลล์ประสาท / neurotrophic [85,86] โปรโมชั่นของ neurogenesis [86] เพิ่มขึ้นสมองที่ได้รับปัจจัย neurotrophic [87], ยับยั้งการ PKC [88] และเทสไกลโคเจน kinase-3 [89]) สำหรับการพัฒนา antimanic และยาเสพติด mood- เสถียรภาพ อธิบายรายละเอียดของผลทางเภสัชวิทยาที่ใช้ร่วมกันของลิเธียมและ memantine อยู่นอกเหนือจุดมุ่งหมายของการทบทวนนี้.
บนพื้นฐานของการสังเกตหลังก็อาจจะบอกว่าลิเธียมและ memantine อาจจะมีผลเสริมฤทธิ์กัน ดังนั้นเราจึงมีการวางแผนการสุ่มทดลองทางคลินิกควบคุมเพื่อยืนยันประสิทธิภาพความปลอดภัยและความทนของการรวมกันของลิเธียมและ memantine ในผู้ป่วยที่มีสองขั้วทนต่อการป้องกันโรคลิเธียม.
สมมติฐานของเราคือในทางตรงกันข้ามกับความคิดที่แพร่หลายที่แนะนำศัตรูรับ NMDA เป็น ยากล่อมประสาท [90] คือมีผลยากล่อมประสาทเฉียบพลัน อย่างไรก็ตามเราเมื่อเร็ว ๆ นี้พบว่า memantine ล้มเหลวในการลดเวลาในการเคลื่อนในการทดสอบว่ายน้ำบังคับหลังการรักษาโรคเรื้อรังและมีความรู้สึกรับ dopamine [80] เป็นที่สังเกตกับแทบทุกการรักษายากล่อมประสาท.
ในทางตรงกันข้าม, การศึกษาทางคลินิกที่มุ่งประเมินผลที่เป็นไปได้ มีผลบังคับใช้ยากล่อมประสาทเฉียบพลันของ memantine ได้ให้ตัดกัน / ผลลบ [11,12]

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

เมแมนทีนสำหรับโรค Bipolar :
3
1 เมแมนทีนป้องกันไม่เพียง แต่เหมือน mk-801 , เพิ่มความไวในการใช้สารกระตุ้นตัวรับโดพามีน D2 สังเกตหลังจาก 21 D ของอิมิพรามีน ( แต่ยังตามจี้เครื่องบินและเชื่อมโยงโรคซึมเศร้า - ชอบพฤติกรรม [ 80 ]การคลั่งไคล้ เช่น พฤติกรรมในสัตว์ที่ได้รับการตรวจสอบโดยเกา et al [ 81 ] .
นอกจากนี้ เมแมนทีน ระหว่างตัวรับเอ็นเอ็มดีเอตัวบล็อกป้าย มีความสามารถเฉพาะตัวในการป้องกันผลกระทบของการกระตุ้นตัวรับเอ็นเอ็มดีเอ excitotoxic ผงชูรสโดยไม่ยุ่งกับกิจกรรมการทำงานปกติ แน่นอน โดยการปิดกั้นตัวรับ NMDA ภายนอกโดยไม่มีผลต่อภายในซินแนปส์เมแมนทีน antagonizes ที่ excitotoxic ผลเนื่องจากการกระตุ้นที่มากเกินไปของตัวรับเอ็นเอ็มดีเอรักษาฟังก์ชั่นการทำงานปกติ ผลการ neurotrophic มากต้าการกระทำและทำให้เมแมนทีนยา neurotrophic มีแนวโน้มมากที่สุด
ดังนั้นเมแมนทีนอาจทำหน้าที่เป็นต้านคลุ้มคลั่งและอารมณ์ - - โดย( 1 ) ป้องกันตัวรับโดปามีนด์ ( mania ) และผู้ตรวจจี้เครื่องบิน ( depression ) ; และ ( 2 ) บล็อกและ NMDA receptor ที่ตัวรับเอ็นเอ็มดีเอจุกไม่ควรระงับความบ้าคลั่งแต่ยังป้องกันผลกระทบเนื่องจากการกระตุ้นของ excitotoxic มากเกินไปที่เกี่ยวข้องกับความบ้าคลั่ง [ 83 ] , เป็นผล , การสูญเสียเซลล์ และ / หรือ ลีบซึ่งดูเหมือนว่าจะถึงระยะของโรคซึมเศร้า [ 84 ] .
การป้องกันประกอบ การเพิ่มการแสดงออกของปัจจัย neurotrophic และส่งเสริม neurogenesis ผู้ใหญ่ถือว่ามีบทบาทสำคัญในผลทางคลินิกของลิเธียมเป็นมาตรฐานทองคำ และอารมณ์ต้านคลุ้มคลั่งยาเสพติด .
น่าสนใจเมแมนทีนและลิเทียมแบ่งปันหมายเลขของการกระทำทางเภสัชวิทยาในระดับทางสรีรวิทยาที่แตกต่างกัน วันนี้ที่ถือว่าเป็นเป้าหมายสำคัญ เช่น ข้อมูลการ 85,86 ] [ / neurotrophic ส่งเสริม neurogenesis [ 86 ] เพิ่มขึ้น brain-derived neurotrophic ปัจจัย [ 87 ] ยับยั้ง PKC [ 88 ] และไกลโคเจน และ kinase-3 [ 89 ] ) สำหรับการพัฒนา ต้านคลุ้มคลั่งและอารมณ์ - รักษาเสถียรภาพของยารายละเอียดของที่ใช้ร่วมกันและฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของลิเธียมเมแมนทีนที่อยู่นอกเหนือวัตถุประสงค์ของการทบทวนนี้ .
บนพื้นฐานของการสังเกตหลังมันอาจจะชี้ให้เห็นว่า ลิเทียม และเมแมนทีนอาจจะมีผลเสริมฤทธิ์ . ดังนั้นเราจึงได้มีการวางแผนและควบคุมการทดลองทางคลินิกเพื่อยืนยันประสิทธิภาพความปลอดภัยและความทนทานของการรวมกันของลิเทียม และเมแมนทีนในผู้ป่วย bipolar ทนต่อลิเธียมการป้องกันโรค .
สมมติฐานของเราเป็นในทางตรงกันข้ามกับความคิดที่แพร่หลาย NMDA receptor antagonist แนะนำเป็น antidepressant [ 90 ] คือ มีผลต่อยาต้านรุนแรง อย่างไรก็ตามเราเพิ่งพบว่าเมแมนทีนล้มเหลวในการลดเวลาในการตรึงบังคับว่ายน้ำทดสอบหลังการรักษาเรื้อรังและความรู้สึกไวต้องใจผู้รับ [ 80 ] , และแทบทุกข้อมูลการรักษา .
บนมืออื่น ๆ , การศึกษาทางคลินิกเพื่อประเมินความเป็นไปได้เฉียบพลันข้อมูลผลของเมแมนทีนได้ให้ / ลบผล [ 11,12 ] ตัดกัน