Mutations of the gene for glucocere

Mutations of the gene for glucocerebrosidase 1 (GBA) cause Gaucher disease (GD), an autosomal recessive lysosomal storage disorder. Individuals with homozygous or heterozygous (carrier) mutations of GBA have a significantly increased risk for the development of Parkinson’s disease (PD), with clinical and pathological features that mirror the sporadic disease. The mechanisms whereby GBA mutations induce dopaminergic cell death and Lewy body formation are unknown. There is evidence of mitochondrial dysfunction and oxidative stress in PD and so we have investigated the impact of glucocerebrosidase (GCase) inhibition on these parameters to determine if there may be a relationship of GBA loss-of-function mutations to the known pathogenetic pathways in PD. We have used exposure to a specific inhibitor (conduritol-β-epoxide, CβE) of GCase activity in a human dopaminergic cell line to identify the biochemical abnormalities that follow GCase inhibition. We show that GCase inhibition leads to decreased ADP phosphorylation, reduced mitochondrial membrane potential and increased free radical formation and damage, together with accumulation of alpha-synuclein. Taken together, inhibition of GCase by CβE induces abnormalities in mitochondrial function and oxidative stress in our cell culture model. We suggest that GBA mutations and reduced GCase activity may increase the risk for PD by inducing these same abnormalities in PD brain.

Glucocerebrosidase 1 (GCase) is a ubiquitous lysosomal enzyme responsible for the breakdown of glucocerebroside to glucose and ceramide. Diverse mutations within the gene (GBA) that encodes GCase result in mutant enzymes with reduced activity and an autosomal recessive storage disorder (Gaucher disease – GD). GD patients have reduced GCase activity while heterozygote carriers generally have an intermediate level (Raghavan et al., 1980). GD is characterised by widespread accumulation of the GCase substrates glucocerebroside or glucosylsphingosine in many organs (Grabowski, 2008). Although GBA mutations cause a reduction in enzyme activity, this may not necessarily be the mechanism that mediates the pathogenesis of GD and alternative models include mis-trafficking of GCase and endoplasmic reticulum stress (Kov-Bar et al., 2011).

Alpha-synuclein positive Lewy bodies have been identified in the brains of GD patients and carriers who died with PD (Neumann et al., 2009; Wong et al., 2004). There are now persuasive data that GBA mutations are a major risk factor for PD and result in a clinical and pathological phenotype that is virtually indistinguishable from sporadic PD (Sidransky et al., 2009).

The mechanism(s) whereby GBA mutations increase the risk for PD remain unidentified. PD pathogenesis is thought to involve a number of pathways including mitochondrial dysfunction and oxidative stress (Schapira, 2006). Given the similar clinical and pathological phenotypes of GBA–PD and sporadic PD, we hypothesised that reduced GCase activity would result in biochemical events that would map to these same pathways considered of pathological relevance to familial and sporadic PD. We therefore investigated the effects of a specific GCase inhibitor (conduritol-β-epoxide) on mitochondrial function and free radical generation.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

กลายพันธุ์ของยีนสำหรับ glucocerebrosidase 1 (GBA) ทำให้เกิดโรค Gaucher (GD), เป็นโรคเก็บ lysosomal แก่นสานต์ autosomal บุคคลที่ มีหลัก หรือ heterozygous (ขนส่ง) ของ GBA มีความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญสำหรับการพัฒนาของโรค (PD), ลักษณะทางคลินิก และพยาธิวิทยาที่กระจกโรคประปราย กลไกโดย GBA กลายพันธุ์ก่อให้เกิดเช่นการตายของเซลล์และการก่อตัวของร่างกาย Lewy เป็นที่รู้จัก มีหลักฐานของความผิดปกติยลและ oxidative stress ใน PD และดังนั้น เราได้ตรวจสอบผลกระทบของการยับยั้ง glucocerebrosidase (GCase) ในพารามิเตอร์เหล่านี้เพื่อกำหนดว่าถ้าอาจมีความสัมพันธ์ของการกลายพันธุ์สูญเสียฟังก์ชั่น GBA ไปทุลักทุเล pathogenetic รู้จักใน PD เราได้ใช้การยับยั้งแบบเฉพาะเจาะจง (conduritol-β-อิพอก CβE) ของ GCase กิจกรรมในเซลล์มนุษย์เช่นบรรทัดเพื่อระบุความผิดปกติทางชีวเคมีตามการยับยั้ง GCase ที่ เราแสดงที่ GCase สู่การยับยั้ง ADP phosphorylation ลดลง ลดความเสียหาย ร่วมกับสะสมของอัลฟา synuclein และยลเมมเบรนที่มีศักยภาพ และเพิ่มอนุมูลอิสระ นำมารวมกัน การยับยั้ง GCase โดย CβE ก่อให้เกิดความผิดปกติยลฟังก์ชันและ oxidative stress ในรูปแบบวัฒนธรรมเซลล์ของเรา เราขอแนะนำว่า GBA กลายพันธุ์และลด GCase กิจกรรมอาจเพิ่มความเสี่ยงสำหรับ PD โดยการกระตุ้นให้เกิดความผิดปกติเหล่านี้เดียวกันในสมองของ PDGlucocerebrosidase 1 (GCase) เป็นเอนไซม์ lysosomal แพร่หลายรับผิดชอบของ glucocerebroside กลูโคสและเซราไมด์ หลากหลายพันธุ์ภายในยีน (GBA) ที่ encodes GCase ทำให้เอนไซม์กลายพันธุ์ มีกิจกรรมลดลงและเป็นโรคเก็บแก่นสานต์ autosomal (Gaucher โรค – GD) ผู้ป่วย GD มีลดกิจกรรม GCase ในขณะที่สายการบิน heterozygote มีการระดับกลาง (Raghavan et al. 1980) GD มีลักษณะแพร่กระจายสะสมของ GCase พื้นผิว glucocerebroside หรือ glucosylsphingosine ในหลายอวัยวะ (ราบาวสกี 2008) แม้ว่า GBA กลายพันธุ์ทำให้เกิดการลดลงในเอนไซม์ นี้อาจไม่จำเป็นต้องมีกลไกที่สื่อกับการพัฒนาของ GD และรุ่นอื่นมีการค้ามนุษย์อย่างไม่ถูกต้องของความเครียด GCase และลัม endoplasmic (บาร์โก๊ฟ et al. 2011)ร่างกาย Lewy บวก synuclein อัลฟาได้รับการระบุในสมองของผู้ป่วย GD และสายการบินที่เสียชีวิตกับ PD (Neumann et al. 2009 Wong et al. 2004) ขณะนี้มีข้อมูลโน้มน้าวใจว่า GBA กลายพันธุ์เป็นปัจจัยเสี่ยงสำคัญสำหรับ PD และผลลัพธ์ในกนิทางคลินิก และพยาธิวิทยาที่แทบแยกไม่ออกจาก PD ประปราย (Sidransky et al. 2009)Mechanism(s) โดยเพิ่มความเสี่ยงของ GBA พันธุ์สำหรับ PD ยังคงไม่ได้ระบุ PD พยาธิเป็นความคิดที่เกี่ยวข้องกับจำนวนของเส้นทางรวมทั้งความผิดปกติยลและเครียด (Schapira, 2006) เราได้รับคล้ายทางคลินิก และพยาธิวิทยาไทป์ของ GBA – PD และ PD ประปราย hypothesised ที่ GCase ลดกิจกรรมจะส่งผลให้กิจกรรมทางชีวเคมีที่จะแมปไปยังเส้นทางเดียวกันเหล่านี้ถือว่ามีความเกี่ยวข้อง PD ประปราย และภาวะทางพยาธิวิทยา เราจึงตรวจสอบผลของการยับยั้ง GCase เฉพาะ (conduritol βอิพอก) บนยลรุ่นฟังก์ชั่นและอนุมูลอิสระ

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

การกลายพันธุ์ของยีนสำหรับ glucocerebrosidase 1 (GBA) ทำให้เกิดโรค Gaucher (GD) เป็น autosomal ถอย lysosomal ความผิดปกติของการจัดเก็บข้อมูล บุคคลที่มีการกลายพันธุ์หรือ homozygous heterozygous (ผู้ให้บริการ) ของ GBA ได้เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญความเสี่ยงสำหรับการพัฒนาของโรคพาร์กินสัน (PD) ที่มีคุณสมบัติทางคลินิกและพยาธิสภาพที่สะท้อนโรคประปราย กลไกการกลายพันธุ์โดย GBA เหนี่ยวนำให้เกิดการตายของเซลล์ dopaminergic และการก่อตัวของร่างกาย Lewy ไม่เป็นที่รู้จัก มีหลักฐานของความผิดปกติยลและความเครียดออกซิเดชันใน PD และเพื่อให้เราได้ตรวจสอบผลกระทบของ glucocerebrosidase (GCase) ยับยั้งพารามิเตอร์เหล่านี้เพื่อตรวจสอบว่าอาจจะมีความสัมพันธ์ของ GBA การสูญเสียของฟังก์ชั่นการกลายพันธุ์ที่จะเป็นที่รู้จักกันอย่างทุลักทุเลกระบวนการก่อโรคใน PD . เราได้ใช้การสัมผัสกับสารยับยั้งเฉพาะ (conduritol-β-อิพอกไซด์, CβE) ของกิจกรรม GCase ในสายพันธุ์ของเซลล์ dopaminergic ของมนุษย์ที่จะระบุความผิดปกติทางชีวเคมีที่เป็นไปตามการยับยั้ง GCase เราแสดงให้เห็นว่าการยับยั้ง GCase นำไปสู่การลดลง ADP phosphorylation ลดเยื่อยลที่มีศักยภาพและเพิ่มการสร้างอนุมูลอิสระและความเสียหายร่วมกับการสะสมของอัลฟา synuclein ที่ร่วมกันยับยั้งการ GCase โดยCβEก่อให้เกิดความผิดปกติในการทำงานยลและความเครียดออกซิเดชันในรูปแบบการเพาะเลี้ยงเซลล์ของเรา เราขอแนะนำว่าการกลายพันธุ์ GBA และกิจกรรม GCase ลดลงอาจเพิ่มความเสี่ยงในการ PD โดยการกระตุ้นให้เกิดความผิดปกติเหล่านี้เหมือนกันในสมอง PD. Glucocerebrosidase 1 (GCase) เป็นเอนไซม์ lysosomal แพร่หลายรับผิดชอบในการสลายของ Glucocerebroside เพื่อกลูโคสและ Ceramide การกลายพันธุ์ที่มีความหลากหลายภายในยีน (GBA) ที่ encodes ผล GCase เอนไซม์กลายพันธุ์ที่มีกิจกรรมที่ลดลงและความผิดปกติของการจัดเก็บ autosomal ถอย (Gaucher โรค - GD) ผู้ป่วยที่มีการลด GD กิจกรรม GCase ในขณะที่ผู้ให้บริการ heterozygote โดยทั่วไปมีระดับกลาง (Raghavan et al., 1980) GD มีเอกลักษณ์เฉพาะด้วยการสะสมอย่างกว้างขวางของ GCase พื้นผิว Glucocerebroside หรือ glucosylsphingosine ในอวัยวะหลายคน (Grabowski 2008) แม้ว่าการกลายพันธุ์ GBA ก่อให้เกิดการลดลงในกิจกรรมของเอนไซม์นี้อาจไม่จำเป็นต้องเป็นกลไกที่เป็นสื่อกลางการเกิดโรคของ GD และรูปแบบทางเลือกรวมถึงผิดพลาดค้า GCase และความเครียดร่างแหเอนโดพลาซึม (Kov บาร์ et al. 2011). the Alpha-synuclein ร่างกาย Lewy บวกได้รับการระบุในสมองของผู้ป่วย GD และผู้ให้บริการที่เสียชีวิตด้วย PD (นอยมันน์ et al, 2009;.. วงศ์, et al, 2004) ขณะนี้มีข้อมูลโน้มน้าวใจว่าการกลายพันธุ์ GBA เป็นปัจจัยเสี่ยงสำคัญสำหรับ PD และผลในการฟีโนไทป์ทางคลินิกและพยาธิสภาพที่เป็นจริงไม่สามารถแยกออกจาก PD ประปราย (Sidransky et al., 2009). กลไก (s) โดยการกลายพันธุ์ GBA เพิ่มความเสี่ยง สำหรับ PD ยังคงไม่ปรากฏหลักฐาน PD การเกิดโรคเป็นความคิดที่เกี่ยวข้องกับจำนวนของความผิดปกติของทางเดินรวมทั้งยลและความเครียดออกซิเดชัน (Schapira 2006) ที่กำหนด phenotypes ทางคลินิกและพยาธิสภาพที่คล้ายกันของ GBA-PD PD และประปรายเราสมมุติฐานว่ากิจกรรม GCase ลดลงจะส่งผลให้การจัดกิจกรรมทางชีวเคมีที่จะแมปไปที่สูตรเดียวกันนี้ถือว่ามีความเกี่ยวข้องทางพยาธิวิทยาเพื่อครอบครัวและประปราย PD ดังนั้นเราจึงตรวจสอบผลกระทบของการยับยั้ง GCase ที่เฉพาะเจาะจง (conduritol-β-อิพอกไซด์) ในการทำงานยลและการสร้างอนุมูลอิสระ