Alzheimer’s disease (AD) is the mos

Alzheimer’s disease (AD) is the most common type of dementia in the US. Victims of AD commonly display a loss of memory, inability to learn new things, loss of language function, deranged perception of space, inability to do calculations, depression, delusions, and other cognitive deficiencies. AD is ultimately fatal within five to 10 years of its onset. It is estimated that approximately five million people in the US currently have AD,1 with an estimated cost to society of more than $100 billion per year. Up to 14 million people in the US are projected to be affected by AD by the middle of this century if effective therapies are not developed.1 While there is currently no cure for AD, even delaying AD onset by a few years would lead to significant reductions in disease prevalence and, consequently, its burden on health care systems. The few agents that are approved by the US Food and Drug Administration for the treatment of AD have only modest efficacy in modifying clinical symptoms, and none appear to affect disease progression or prevention (reviewed in).2 Historically, the most candidate therapeutics have been directed toward cholinergic neurons, which are especially vulnerable in AD and cognitive alterations (reviewed in).2,3 More recently, agents are being developed to interfere with the β-amyloid (Aβ) protein precursor pathway, which is thought to be responsible for Aβ-mediated neuronal dysfunction and death.4,5


Go to:

Neuropathologic features of Alzheimer’s disease.

While the classification and diagnosis of AD is based on the cognitive behavior of an individual, the roots of the disease lie in the neurologic pathology of its victims.6 The two defining neuropathologic features of AD are abnormal aggregation and deposition of Aβ peptides and tau protein in the brain as, respectively, extracellular neuritic plaque and intracellular neurofibrillary tangles (NFT).7

Aβ species with different amino and carboxyl termini are generated from the ubiquitously expressed amyloid precursor protein through sequential proteolysis by β- and “pro-amyloidogenic” γ-secretases.4,5,8 A 40-amino acid form of Aβ (Aβ1–40) is the major secreted species. However, a 42-amino acid form of Aβ (Aβ1–42), which contains two additional residues at its carboxyl terminus, is thought to initiate AD pathogenesis.9 Aβ1–42 aggregates much more readily than Aβ1–40 in vitro, and is also deposited earlier and more consistently in AD brain parenchyma. In humans, AD-causing mutations elevate plasma Aβ1–42 levels by approximately 30%–100%.10 Even mutations showing small increases in Aβ1–42 levels are associated with the onset of dementia in the fourth or fifth decade of life. In the Tg2576 transgenic mouse model of AD, the same mutations produce increases in Aβ1–42 levels and markedly accelerate Aβ deposition.11 Based on this evidence, a major effort from both academia and industry is presently focused on developing pharmacologic strategies that would delay the initiation and/or slow the progression of AD-type Aβ neuropathology in the brain. Recent evidence from experimental AD mouse models indicates that accumulation of soluble high molecular weight (HMW) oligomeric Aβ species in the brain, rather than deposition of neuritic plaque per se, may be specifically related to spatial memory reference deficits. In particular, experimental evidence demonstrated that HMW oligomeric Aβ species may disrupt hippocampal long-term potentiation and synaptic plasticity, and induce synaptic deficits.12–15 Consistent with the hypothesis that soluble HMW oligomeric Aβ species play a key role in AD memory dysfunction, experimental therapeutic evidence demonstrated that neutralization of soluble HMW Aβ oligomeric species in the brain causally improves spatial memory functions in a mouse model of AD.16

Despite strong genetic data arguing that Aβ neuropathology is sufficient to cause AD,17 progressive cognitive decline and neuron and synapse loss in AD are best correlated with tau neuropathology.18 In the AD brain, tau proteins, particularly hyperphosphorylated tau, are found aggregated into progressively larger polymeric species that are ultimately deposited as insoluble NFT.19 NFTs themselves are not necessarily the tau species inducing neurotoxicity, because evidence in experimental mouse models suggests that neuronal loss and memory impairment may occur before NFT formation in the brain.20,21 Instead, evidence indicates that accumulation of multimeric tau aggregates may play a more important role in AD memory dysfunction.21 Consistent with this hypothesis, in transgenic mouse models, levels of tau multimers are significantly correlated with memory index.21

Moreover, neuronal loss and memory impairment in a mouse model of tauopathy can be mitigated by reducing tau expression without affecting the number of NFTs.20 Aggregation of tau is a seed nucleation process. Formations of hyperphosphorylated oligomers serve as nucleation sites that sequester additional hyperphosphorylated tau as well as normal nonphosphorylated tau.22 Thus, a predominant theory of tau-mediated neurodegeneration is based on a “toxic gain of function” model, in which abnormally phosphorylated tau promotes sequestration of both hyperphosphorylated and normal tau from microtubules, leading to microtubule instability and alteration of microtubule-mediated processes, including abnormalities in axon transport among others.22


Go to:

Oligomeric Aβ and tau species in the brain as a target for AD therapy.

These considerations strongly suggest that reducing the accumulation of soluble oligomeric Aβ peptides and tau species in the brain, as opposed to dissociating or preventing NP and/or NFT formation or deposition, may be a more productive approach to AD therapy. In light of this, our laboratory and others have recently investigated polyphenolic compounds from a specific grape seed polyphenolic extract (GSPE), and have demonstrated its ability to interfere with the aberrant aggregation of Aβ and tau,23,24 exert bioactivity in vivo, improve cognitive function, and reduce brain neuropathology in experimental AD models.25


Go to:

Potential health benefits of grape seed polyphenols.

Grape seeds are a rich source of polyphenolic compounds, with proanthocyanidins being the primary grape seed polyphenolic constituents. Grape seed polyphenols have been reported to possess a broad spectrum of pharmacologic and medicinal properties, such as mitigating breast cell carcinogenesis,26 modulating blood pressure in individuals with pre-hypertension,27 maintaining glucose homeostasis in diabetic conditions,28 protecting against ischemia-related injuries,29 promoting dermal wound healing,30 and protecting against diabetic nephropathy.31 Grape seed polyphenols (as well as most other polyphenolic compounds) are potent antioxidants. Indeed, the health benefits of polyphenolic compounds, including grape seed proanthocyanidins, have traditionally been attributed to their antioxidant activities.32 For example, antioxidant activities might be a major contributory factor to the role of grape seed polyphenols in protection against breast cancer,26 wound healing,30 and ischemic injuries.29 However, grape seed polyphenols may induce additional beneficial disease-modifying mechanisms. For example, grape seed polyphenols might mitigate diabetic nephropathy by mechanisms involving reduced expression of advanced glycation end products and connective tissue growth factor in the kidney.31 In another example, grape seed polyphenols might promote the maintenance of glucose homeostasis in diabetic conditions, in part, by activating insulin receptor signaling pathways.33 Recent observations from in vitro experimental studies24,25 and preclinical studies34 demonstrated that grape seed polyphenols may interfere with specific neuropathogenic mechanisms underlying AD and suggest a potential novel role of grape seed polyphenols for treating AD.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

โรคอัลไซเมอร์ (AD) เป็นชนิดพบมากที่สุดเป็นโรคสมองเสื่อมในสหรัฐอเมริกา เหยื่อของ AD แสดงสูญเสียความจำ ไม่สามารถเรียนรู้สิ่งใหม่ ๆ การสูญเสียฟังก์ชันภาษา วิกลจริตรู้พื้นที่ ไม่สามารถทำการคำนวณ ซึมเศร้า delusions และอื่น ๆ ยังรับรู้โดยทั่วไป โฆษณาก็สุดร้ายแรงภายใน 5-10 ปีเริ่มมีอาการของ มีประเมินว่า ประมาณห้าล้านคนในสหรัฐอเมริกาขณะนี้มี AD, 1 มีต้นทุนการประเมินสังคมของกว่า 100 พันล้านเหรียญต่อปี ถึง 14 ล้านคนในสหรัฐอเมริกาคาดว่าจะได้รับผลกระทบ โดย AD กลางศตวรรษนี้โดยถ้าการรักษามีประสิทธิภาพไม่มี developed.1 ในขณะที่มีอยู่ในขณะนี้ไม่รักษาสำหรับ AD แม้ล่าช้าเริ่มโฆษณา โดยกี่ปีจะนำไปสู่การลดที่สำคัญในโรคชุกและ จึง ภาระงานของระบบสุขภาพ ตัวแทนบางที่อนุมัติ โดยเราอาหารและยาสำหรับการรักษาของ AD มีประสิทธิภาพแก้ไขอาการทางคลินิกเพียงเจียมเนื้อเจียมตัว และไม่ปรากฏว่ามีผลต่อความก้าวหน้าของโรคหรือป้องกัน (ทบทวน) 2 อดีต รับตรงมากที่สุดผู้สมัคร therapeutics ไปทาง neurons cholinergic เสี่ยงใน AD และรับรู้โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อเร็ว ๆ นี้.2,3 เปลี่ยนแปลง (ทบทวน) การพัฒนาตัวแทนรบกวนβ-แอมีลอยด์ (Aβ) โปรตีนสารตั้งต้นทางเดิน ซึ่งเป็นความคิดที่จะรับผิดชอบบกพร่อง neuronal Aβ mediated และ death.4,5ลุยเลย:คุณสมบัติ neuropathologic ของโรคอัลไซเมอร์ในขณะที่การจัดประเภทและการวินิจฉัยโรค AD ขึ้นอยู่กับพฤติกรรมการรับรู้ของบุคคล รากของโรคอยู่ในพยาธิ neurologic ของ victims.6 ของสองกำหนดคุณสมบัติ neuropathologic ของ AD จะรวมความผิดปกติและสะสมของ Aβ เปปไทด์และโปรตีนเต่าในสมองเป็น ตาม ลำดับ หินปูน neuritic extracellular และ intracellular neurofibrillary tangles (NFT) .7สายพันธุ์ Aβ กับเทอร์มินิ carboxyl และอะมิโนที่แตกต่างสร้างขึ้นจากโปรตีนสารตั้งต้นแอมีลอยด์ ubiquitously แสดงถึงลำดับ proteolysis โดยβ - และ "โป amyloidogenic" γ-secretases.4,5,8 แบบกรดอะมิโน 40 ของ Aβ (Aβ1 – 40) เป็นสายพันธุ์หลัก secreted อย่างไรก็ตาม แบบกรดอะมิโน 42 ของ Aβ (Aβ1 – 42), ซึ่งประกอบด้วยการตกค้างเพิ่มเติมสองที่เป็นเทอร์มินัส carboxyl เป็นความคิดเริ่ม AD pathogenesis.9 Aβ1 – 42 รวมพร้อมที่มากขึ้นกว่าใน Aβ1-40 และยังส่งเร็ว และมากขึ้นอย่างต่อเนื่องโฆษณาสมองพาเรงไคมา ในมนุษย์ AD ทำให้เกิดกลายพันธุ์ยกระดับพันธมิตรพลา Aβ1 – 42 ระดับ โดยประมาณ 30%-100% .10 แม้กลายพันธุ์แสดงเพิ่มขนาดเล็กในระดับ Aβ1-42 จะสัมพันธ์กับเริ่มมีอาการของสมองเสื่อมในทศวรรษสี่ หรือที่ห้าของชีวิต ในรุ่นเมาส์ถั่วเหลือง Tg2576 ของ AD กลายพันธุ์เดียวกันผลิตขึ้นในระดับ Aβ1-42 และเร่ง Aβ deposition.11 ตามบนนี้หลักฐานอย่างเด่นชัด ความพยายามหลักจาก academia และอุตสาหกรรมปัจจุบันได้มุ่งเน้นในการพัฒนากลยุทธ์ pharmacologic ที่จะหน่วงเวลาการเริ่มต้น และ/หรือความก้าวหน้าของ AD ชนิด Aβ neuropathology ในสมองช้า หลักฐานล่าสุดจากรูปแบบเมาส์ AD ทดลองบ่งชี้ว่า สะสมพันธุ์ละลายสูงน้ำหนักโมเลกุล (HMW) oligomeric Aβ ในสมอง แทนที่สะสมของหินปูน neuritic ต่อ se อาจเป็นเฉพาะที่เกี่ยวข้องกับพื้นที่หน่วยความจำอ้างอิงขาดดุล โดยเฉพาะ หลักฐานการทดลองแสดงว่า HMW oligomeric Aβ พันธุ์อาจรบกวน potentiation hippocampal ระยะยาวและ synaptic plasticity และก่อให้เกิด deficits.12–15 synaptic Consistent ด้วยสมมติฐานว่า ละลาย HMW oligomeric Aβ พันธุ์เล่นบทบาทสำคัญใน AD หน่วยความจำบกพร่อง หลักฐานการรักษาทดลองสาธิตที่เป็นกลางชนิด oligomeric HMW Aβ ละลายในสมองเพิ่มพื้นที่หน่วยความจำฟังก์ชันในรูปแบบเมาส์ของ AD.16 causallyแม้ มีข้อมูลอย่างแน่นหนาทางพันธุกรรมการโต้เถียงว่า Aβ neuropathology เพียงพอที่จะทำให้ AD, 17 ก้าวหน้ารับรู้ลดลง และเซลล์ประสาท และไซแนปส์แพ้ใน AD มีส่วน correlated กับเต่า neuropathology.18 ในสมอง AD เต่าโปรตีน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง hyperphosphorylated เต่า อยู่รวมเป็นพันธุ์ชนิดใหญ่ความก้าวหน้าที่สุดฝากเป็น NFTs NFT.19 ละลายเองไม่จำเป็นต้องเป็น สายพันธุ์เต่า inducing neurotoxicity เนื่องจากหลักฐานในรูปแบบเมาส์ทดลองแนะนำว่า neuronal ผลขาดทุนและหน่วยความจำอาจเกิดขึ้นก่อนก่อ NFT ใน brain.20,21 แทน หลักฐานบ่งชี้ว่า สะสมของ multimeric เต่าเพิ่มอาจมีบทบาทสำคัญใน AD จำ dysfunction.21 Consistent ด้วยสมมติฐานนี้ ในรูปแบบเมาส์ถั่วเหลือง ระดับของ multimers เต่ามีมาก correlated กับหน่วยความจำ index.21นอกจากนี้ ขาดทุน neuronal และหน่วยความจำที่สามารถบรรเทาผลในรูปแบบเมาส์ของ tauopathy โดยการลดนิพจน์เต่าสภาพจำนวนรวม NFTs.20 ของเต่าเป็นกระบวนการ nucleation เมล็ด ก่อตัวของ hyperphosphorylated oligomers ใช้เป็นไซต์ nucleation ที่ sequester เต่า hyperphosphorylated เพิ่มเติมเป็น tau.22 nonphosphorylated ปกติดังนี้ ทฤษฎีกันของ neurodegeneration mediated เต่าอยู่ในรูปแบบ "การได้รับพิษของฟังก์ชัน" ในที่อย่างผิดปกติ phosphorylated เต่าส่งเสริม sequestration hyperphosphorylated และเต่าปกติจาก microtubules นำไปสู่ความไม่เสถียรของไมโครทิวบูลและแก้ไขของไมโครทิวบูล mediated กระบวน รวมทั้งความผิดปกติในการขนส่งแอกซอนระหว่าง others.22ลุยเลย:Oligomeric Aβ และเต่าชนิดในสมองเป็นเป้าหมายสำหรับการบำบัด ADข้อควรพิจารณาเหล่านี้ขอแนะนำให้ ลดการสะสมของเปปไทด์ Aβ oligomeric ละลายและพันธุ์เต่าในสมอง ตรงข้ามกับ dissociating หรือป้องกันการก่อตัว NP หรือ NFT หรือสะสม อาจจะวิธีการเพิ่มประสิทธิผลการรักษา AD เมื่อนี้ ห้องปฏิบัติการของเราและอื่น ๆ เพิ่งได้สืบสวน polyphenolic สารประกอบจากสารสกัดการเมล็ดองุ่นเฉพาะ polyphenolic (GSPE), และได้แสดงความสามารถในการรบกวนรวม aberrant Aβ และเต่า 23, 24 แรงทางชีวภาพในสัตว์ทดลอง การปรับปรุงฟังก์ชันรับรู้ และลดสมอง neuropathology ใน models.25 AD ทดลองลุยเลย:ประโยชน์ต่อสุขภาพที่อาจเกิดขึ้นของโพลีฟีนจากเมล็ดองุ่นเมล็ดองุ่นเป็นแหล่งอุดมไปด้วยสาร polyphenolic กับ proanthocyanidins เป็น constituents polyphenolic หลักจากเมล็ดองุ่น เมล็ดองุ่นโพลีฟีนได้รับรายงานมีสเปกตรัมกว้างของยา และ pharmacologic คุณสมบัติ เช่นบรรเทาเต้านมเซลล์ carcinogenesis, 26 เกี่ยวความดันโลหิตในบุคคลที่มีพื้นฐานความดันโลหิตสูง รักษาภาวะธำรงดุลน้ำตาลในสภาวะที่เป็นโรคเบาหวาน 27 28 ป้องกันขาดเลือดบาดเจ็บ ส่งเสริมประมาณ 29 แผล รักษา 30 และปกป้องจากโรคเบาหวาน nephropathy.31 องุ่น เมล็ดโพลีฟีน (เป็นสารประกอบ polyphenolic อื่นส่วนใหญ่) มีสารต้านอนุมูลอิสระที่มีศักยภาพ แน่นอน สุขภาพ polyphenolic สาร เมล็ดองุ่น proanthocyanidins รวมทั้งมีประเพณีการบันทึก activities.32 ของสารต้านอนุมูลอิสระเช่น กิจกรรมการต้านอนุมูลอิสระอาจเป็นปัจจัย contributory สำคัญบทบาทของโพลีฟีนเมล็ดองุ่นในการป้องกันมะเร็งเต้านม 26 รักษาแผล injuries.29 30 และสำรอกอย่างไรก็ตาม โพลีฟีนเมล็ดองุ่นอาจก่อให้เกิดเพิ่มเติมกลไกแก้ไขโรคประโยชน์ โพลีฟีนเมล็ดองุ่นอาจบรรเทาโรคไตจากเบาหวาน โดยกลไกที่เกี่ยวข้องกับนิพจน์ลด glycation ขั้นสูงสุดผลิตภัณฑ์และปัจจัยการเจริญเติบโตเนื้อเยื่อเกี่ยวพันใน kidney.31 ในอีกตัวอย่างเช่น โพลีฟีนเมล็ดองุ่นอาจส่งเสริมบำรุงรักษาภาวะธำรงดุลน้ำตาลในสภาวะที่เป็นโรคเบาหวาน ในส่วน โดยเปิดใช้งานตัวรับอินซูลินตามปกติ pathways.33 สังเกตล่าสุดจาก studies24 ที่มีการทดลองเพาะเลี้ยง studies34 25 และ preclinical แสดงว่า โพลีฟีนเมล็ดองุ่นอาจรบกวนกลไก neuropathogenic เฉพาะต้น AD และแนะนำนิยายที่มีศักยภาพ บทบาทของโพลีฟีนเมล็ดองุ่นสำหรับรักษา AD

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

โรคอัลไซเม (AD) เป็นชนิดที่พบบ่อยที่สุดของภาวะสมองเสื่อมในสหรัฐอเมริกา ผู้ที่ตกเป็นเหยื่อของการโฆษณาทั่วไปแสดงการสูญเสียของหน่วยความจำที่ไม่สามารถที่จะเรียนรู้สิ่งใหม่ ๆ , การสูญเสียการทำงานของภาษาการรับรู้วิกลจริตของพื้นที่ไม่สามารถที่จะทำการคำนวณ, ซึมเศร้า, ความหลงผิดและบกพร่องทางปัญญาอื่น ๆ โฆษณาเป็นที่สุดร้ายแรงภายในห้าปีถึง 10 ปีที่เริ่มมีอาการของ มันเป็นที่คาดว่าประมาณห้าล้านคนในสหรัฐอเมริกาในขณะนี้มี AD, 1 ที่มีค่าใช้จ่ายประมาณให้กับสังคมของมากกว่า 100 $ พันล้านต่อปี ได้ถึง 14 ล้านคนในสหรัฐอเมริกาคาดว่าจะได้รับผลกระทบจากการโฆษณาในช่วงกลางของศตวรรษนี้ถ้ารักษาที่มีประสิทธิภาพไม่ได้ในขณะที่มี developed.1 ปัจจุบันการรักษา AD ไม่มีแม้ล่าช้าในการโจมตีโฆษณาโดยไม่กี่ปีที่ผ่านมาจะนำไปสู่อย่างมีนัยสำคัญ การลดลงของความชุกโรคและดังนั้นภาระที่มีต่อระบบการดูแลสุขภาพ ตัวแทนไม่กี่คนที่ได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยาของสหรัฐสำหรับการรักษามีประสิทธิภาพโฆษณาเจียมเนื้อเจียมตัวเดียวในการแก้ไขอาการทางคลินิกและไม่มีใครดูเหมือนจะส่งผลกระทบต่อการดำเนินของโรคหรือการป้องกัน (ทบทวน) 0.2 ในอดีตการรักษาส่วนใหญ่ของผู้สมัครที่ได้รับ พุ่งตรงไปที่เซลล์ประสาท cholinergic ที่มีความเสี่ยงโดยเฉพาะอย่างยิ่งในการโฆษณาและการเปลี่ยนแปลงทางความคิด (ทบทวน) .2,3 เมื่อเร็ว ๆ นี้ตัวแทนที่มีการพัฒนาเข้าไปยุ่งเกี่ยวกับβ-amyloid (Aβ) เดินโปรตีนสารตั้งต้นซึ่งคิดว่าจะเป็นผู้รับผิดชอบในการ ความผิดปกติของเส้นประสาทAβสื่อและ death.4,5 ไปที่: . Neuropathologic คุณสมบัติของการเกิดโรคอัลไซเมในขณะที่การจัดหมวดหมู่และการวินิจฉัยของโฆษณาจะขึ้นอยู่กับพฤติกรรมทางปัญญาของบุคคลรากของโรคโกหกในพยาธิวิทยาระบบประสาทของผู้ที่ตกเป็นเหยื่อของมัน 0.6 การกำหนดคุณสมบัติสอง neuropathologic ของโฆษณามีการรวมตัวที่ผิดปกติและการสะสมของเปปไทด์และโปรตีนAβเอกภาพในสมองเป็นตามลำดับคราบจุลินทรีย์และสารประสาทอักเสบภายในเซลล์ยุ่งยาก neurofibrillary (NFT) 0.7 Aβสายพันธุ์ที่มีอะมิโนที่แตกต่างกันและปลายทาง carboxyl ถูกสร้างขึ้นจาก แสดง ubiquitously โปรตีน amyloid สารตั้งต้นผ่าน proteolysis ลำดับโดยβ-และ "โปร amyloidogenic" γ-secretases.4,5,8 รูปแบบของกรดอะมิโน 40 ของAβ (Aβ1-40) เป็นสายพันธุ์ที่สำคัญหลั่ง แต่เป็นรูปแบบของกรดอะมิโน 42 ของAβ (Aβ1-42) ซึ่งมีสองตกค้างเพิ่มเติมที่ปลายทาง carboxyl ของมันคือความคิดที่จะเริ่มต้นการโฆษณา pathogenesis.9 Aβ1-42มวลรวมได้อย่างง่ายดายมากขึ้นกว่าAβ1-40ในหลอดทดลองและเป็น นอกจากนี้ยังนำไปฝากไว้ก่อนหน้านี้และขึ้นอย่างต่อเนื่องในปี ค.ศ. เนื้อเยื่อสมอง ในมนุษย์กลายพันธุ์ที่ทำให้เกิด AD ยกระดับพลาสมาAβ1-42โดยประมาณ 30% -100% 0.10 การกลายพันธุ์แม้การแสดงเพิ่มขึ้นเล็ก ๆ ในระดับAβ1-42ที่เกี่ยวข้องกับการโจมตีของภาวะสมองเสื่อมในทศวรรษที่สี่หรือห้าของชีวิต ในรูปแบบเมาส์พันธุ์ Tg2576 ของ AD, การกลายพันธุ์เดียวกันการผลิตเพิ่มขึ้นในระดับที่เห็นได้ชัดและAβ1-42เร่ง deposition.11 Aβตามหลักฐานนี้เป็นความพยายามที่สำคัญจากทั้งสถาบันการศึกษาและอุตสาหกรรมที่มุ่งเน้นในปัจจุบันในการพัฒนากลยุทธ์ทางเภสัชวิทยาที่จะล่าช้า การเริ่มต้นและ / หรือชะลอการดำเนินของ AD-ประเภทAβ neuropathology ในสมอง หลักฐานล่าสุดจากรูปแบบเมาส์โฆษณาการทดลองแสดงให้เห็นการสะสมของน้ำหนักโมเลกุลสูงที่ละลายน้ำได้ (HMW) ชนิดAβ oligomeric ในสมองมากกว่าการสะสมของคราบจุลินทรีย์ประสาทอักเสบต่อ se อาจจะเกี่ยวข้องกับหน่วยความจำโดยเฉพาะการขาดดุลอ้างอิงเชิงพื้นที่ โดยเฉพาะอย่างยิ่งหลักฐานการทดลองแสดงให้เห็นว่า HMW oligomeric ชนิดAβอาจรบกวนการ potentiation ระยะยาวและ hippocampal synaptic ปั้นและเหนี่ยวนำให้เกิด synaptic deficits.12-15 สอดคล้องกับสมมติฐานที่ว่าที่ละลายน้ำได้ HMW oligomeric ชนิดAβมีบทบาทสำคัญในความผิดปกติของหน่วยความจำโฆษณาทดลอง หลักฐานที่แสดงให้เห็นว่าการรักษาการวางตัวเป็นกลางของชนิดที่ละลายน้ำได้ HMW Aβ oligomeric ในสมองช่วยเพิ่มฟังก์ชั่นเหตุผลเชิงพื้นที่หน่วยความจำในรูปแบบเมาส์ของ AD.16 แม้จะมีข้อมูลทางพันธุกรรมที่แข็งแกร่งเถียงว่า neuropathology Aβจะเพียงพอที่จะทำให้เกิดการโฆษณา 17 ลดลงขององค์ความก้าวหน้าและเซลล์ประสาทและการสูญเสีย synapse ในการโฆษณามีความสัมพันธ์ที่ดีที่สุดกับ neuropathology.18 เอกภาพในสมอง AD โปรตีนเอกภาพโดยเฉพาะอย่างยิ่ง hyperphosphorylated เอกภาพจะพบรวมเป็นสายพันธุ์ที่มีขนาดใหญ่มีความก้าวหน้าพอลิเมอที่ฝากไว้ในท้ายที่สุดเป็นที่ไม่ละลายน้ำ NFT.19 NFTS ตัวเองไม่จำเป็นต้องมีเอกภาพชนิดกระตุ้นให้เกิดพิษต่อระบบประสาท, เพราะพยานหลักฐานในรูปแบบเมาส์การทดลองแสดงให้เห็นว่าการสูญเสียเส้นประสาทและความจำเสื่อมอาจเกิดขึ้นก่อนที่จะก่อตัวในเอ็นเอฟ brain.20,21 แต่หลักฐานแสดงให้เห็นว่าการสะสมของมวล multimeric เอกภาพอาจมีบทบาทสำคัญมากขึ้นในความทรงจำโฆษณา dysfunction.21 นี้สอดคล้องกับ สมมติฐานในรูปแบบเมาส์ยีนระดับของ multimers เอกภาพมีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับ index.21 หน่วยความจำนอกจากนี้การสูญเสียเส้นประสาทและความจำเสื่อมในรูปแบบของเมาส์ tauopathy จะลดลงโดยการลดการแสดงออกเอกภาพโดยไม่มีผลต่อจำนวน NFTs.20 รวมของเอกภาพ เป็นกระบวนการนิวเคลียสเมล็ด การก่อตัวของ oligomers hyperphosphorylated ทำหน้าที่เป็นเว็บไซต์ที่นิวเคลียสยึดทรัพย์เอกภาพ hyperphosphorylated เพิ่มเติมเช่นเดียวกับ tau.22 nonphosphorylated ปกติดังนั้นทฤษฎีเด่นของการเสื่อมของสมองเอกภาพพึ่งจะขึ้นอยู่กับ "ได้รับพิษของฟังก์ชั่น" รูปแบบซึ่งในเอกภาพ phosphorylated ผิดปกติส่งเสริมการอายัด ทั้งเอกภาพ hyperphosphorylated และตามปกติจากการ microtubules ที่นำไปสู่ความไม่แน่นอน microtubule และการเปลี่ยนแปลงของกระบวนการ microtubule สื่อรวมทั้งความผิดปกติในการขนส่งซอนหมู่ others.22 ไปที่: . Oligomeric Aβและพันธุ์เอกภาพในสมองเป็นเป้าหมายสำหรับการรักษาด้วย AD พิจารณาเหล่านี้ ขอแนะนำให้ลดการสะสมของเปปไทด์ที่ละลายน้ำได้Aβ oligomeric และพันธุ์เอกภาพในสมองเมื่อเทียบกับ dissociating หรือป้องกันปัญหาและ / หรือการก่อ NFT หรือการสะสมอาจจะเป็นวิธีการที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นในการรักษาด้วยการโฆษณา ในไฟนี้ในห้องปฏิบัติการและอื่น ๆ ของเราได้รับการตรวจสอบสารโพลีฟีนเมื่อเร็ว ๆ นี้จากเมล็ดองุ่นเฉพาะสารสกัดจากโพลีฟี (GSPE) และได้แสดงให้เห็นความสามารถในการเข้าไปยุ่งเกี่ยวกับการรวมตัวที่ผิดปกติของAβและเอกภาพ, 23,24 ออกแรงทางชีวภาพในร่างกายในการปรับปรุง การทำงานทางปัญญาและลด neuropathology สมองในการโฆษณาการทดลอง models.25 ไปที่: . ประโยชน์ต่อสุขภาพที่อาจเกิดขึ้นของโพลีฟีเมล็ดองุ่นเมล็ดองุ่นเป็นแหล่งที่อุดมไปด้วยสารโพลีฟีกับ proanthocyanidins เป็นเมล็ดองุ่นองค์ประกอบหลัก polyphenolic เมล็ดองุ่นโพลีฟีนได้รับรายงานจะมีคลื่นความถี่กว้างของคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาและสมุนไพรเช่นลดการเกิดมะเร็งเซลล์เต้านม 26 ปรับความดันโลหิตในบุคคลที่มีความดันโลหิตสูงก่อน 27 การรักษาสมดุลระดับน้ำตาลในสภาพผู้ป่วยโรคเบาหวานที่ 28 การป้องกันการบาดเจ็บที่เกี่ยวข้องกับการขาดเลือด 29 การส่งเสริมการรักษาบาดแผลผิวหนัง, 30 และการป้องกันโรคเบาหวาน nephropathy.31 โพลีฟีนเมล็ดองุ่น (เช่นเดียวกับสารโพลีฟีนมากที่สุดและอื่น ๆ ) มีสารต้านอนุมูลอิสระที่มีศักยภาพ อันที่จริงมีประโยชน์ต่อสุขภาพของสารโพลีฟีรวมทั้ง proanthocyanidins เมล็ดองุ่นมีประเพณีประกอบกับสารต้านอนุมูลอิสระ activities.32 ของพวกเขาตัวอย่างเช่นกิจกรรมต้านอนุมูลอิสระที่อาจจะมีการบริจาคปัจจัยที่สำคัญในการบทบาทของโพลีฟีนเมล็ดองุ่นในการป้องกันโรคมะเร็งเต้านม 26 แผล การรักษา, 30 และขาดเลือด injuries.29 อย่างไรก็ตามเมล็ดองุ่นโพลีฟีนอาจทำให้เกิดการแก้ไขโรคที่เป็นประโยชน์เพิ่มเติมกลไก ยกตัวอย่างเช่นโพลีฟีนเมล็ดองุ่นอาจบรรเทาโรคไตโรคเบาหวานโดยกลไกที่เกี่ยวข้องกับการแสดงออกที่ลดลงของผลิตภัณฑ์ที่สิ้นสุด glycation ขั้นสูงและปัจจัยการเจริญเติบโตของเนื้อเยื่อเกี่ยวพันใน kidney.31 ในตัวอย่างอื่นองุ่นโพลีฟีนเมล็ดอาจส่งเสริมการบำรุงรักษาสมดุลระดับน้ำตาลในสภาพผู้ป่วยโรคเบาหวานในส่วนหนึ่ง โดยการเปิดใช้งานรับส่งสัญญาณอินซูลิน pathways.33 ล่าสุดจากการสังเกตในหลอดทดลองและ studies24,25 studies34 พรีคลินิกแสดงให้เห็นว่าโพลีฟีนเมล็ดองุ่นอาจรบกวนกลไก neuropathogenic เฉพาะ AD พื้นฐานและแนะนำบทบาทของนวนิยายที่มีศักยภาพของโพลีฟีเมล็ดองุ่นสำหรับการรักษาโฆษณา

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

สมองเสื่อม ( AD ) เป็นชนิดที่พบมากที่สุดของภาวะสมองเสื่อมในเรา เหยื่อของโฆษณาที่แสดงการสูญเสียความทรงจำไม่สามารถที่จะเรียนรู้สิ่งใหม่ ๆ , การสูญเสียฟังก์ชันภาษา ก่อกวนการรับรู้พื้นที่ไม่สามารถทําการคํานวณ , ซึมเศร้า , อาการหลงผิดและบกพร่องทางปัญญาอื่น ๆ โฆษณาสุดร้ายแรงภายใน 5 ถึง 10 ปี ที่เริ่มมีอาการของคาดว่าประมาณ 5 ล้านคนในสหรัฐอเมริกามีโฆษณา 1 ด้วยประมาณค่าใช้จ่ายให้กับสังคมมากกว่า $ 100 พันล้านต่อปี ถึง 14 ล้านคน ในสหรัฐฯ ที่คาดว่าจะได้รับผลกระทบ โดยโฆษณาโดยกลางศตวรรษนี้ หากการรักษาที่มีประสิทธิภาพจะไม่พัฒนา 1 ในขณะที่ปัจจุบันยังไม่มีการรักษาสำหรับโฆษณาแม้ชะลอการโจมตีโดยโฆษณาไม่กี่ปีจะนำไปสู่การลดอย่างมีนัยสำคัญในความชุกโรคและดังนั้นภาระของระบบการดูแลสุขภาพ ไม่กี่ตัวแทนที่ได้รับอนุมัติโดยสหรัฐอเมริกาอาหารและยาในการรักษาประสิทธิภาพในการเจียมเนื้อเจียมตัวโฆษณามีเพียงอาการทางคลินิก และไม่มีปรากฏส่งผลกระทบต่อความก้าวหน้าหรือการป้องกันโรค ( ทบทวน ) 2 ในอดีตผู้สมัครส่วนใหญ่รักษาได้โดยตรงไปยังชนะขาดลอยเซลล์ประสาทซึ่งเป็นโดยเฉพาะอย่างยิ่งความเสี่ยงในโฆษณาและการเปลี่ยนแปลง ( ทบทวน ) 2 เมื่อเร็วๆ นี้ ตัวแทนที่ถูกพัฒนาขึ้นเพื่อรบกวนบีตา - แอมีลอยด์ ( บีตา ) โปรตีนสารตั้งต้น ) ซึ่งเป็นความคิดที่จะรับผิดชอบบีตา - พฤติกรรมและความผิดปกติและความตาย 4 , 5




ไป :คุณสมบัติ neuropathologic ของโรคอัลไซเมอร์

ขณะที่การจัดประเภทและการวินิจฉัยของโฆษณาจะขึ้นอยู่กับพฤติกรรมการรับรู้ของแต่ละบุคคล , รากของโรคนอนในโรคทางประสาทของผู้ที่ตกเป็นเหยื่อของมัน neuropathologic 6 สองกำหนดคุณสมบัติของโฆษณามีการผิดปกติ และการสะสมของบีตาเปป และเตาโปรตีนในสมอง เช่น ตามลำดับและ neuritic จุลินทรีย์และเซลล์ neurofibrillary ยุ่ง ( nft ) 7

บีตาชนิดกรดอะมิโน และคาร์บอกซิลแทร์มินี่แตกต่างกันจะสร้างจากสารโปรตีนแอมีลอยด์ ubiquitously แสดงออกผ่านลำดับขั้นโปรตีโ ลซิสโดยบีตา - " โปร amyloidogenic " γ - secretases . 4,5,8 40 กรดอะมิโนรูปแบบบีตา ( บีตา 1 – 40 ) คือ หลักที่มีชนิด อย่างไรก็ตาม42 กรดอะมิโนรูปแบบบีตา ( บีตา 1 ( 42 ) ซึ่งมีอีกสองที่ตกค้างของหมู่คาร์บอกซิล เทอร์มินัส คือคิดที่จะเริ่มต้นการโฆษณาโดยใช้ 9 บีตา 1 – 42 มวลรวมมากขึ้นพร้อมกว่าบีตา 1 – 40 ในหลอดทดลอง และยังฝากเร็วและมากขึ้นอย่างต่อเนื่องในโฆษณาจากสมอง . โฆษณาที่ก่อให้เกิดการกลายพันธุ์ในมนุษย์ยกระดับพลาสมาบีตา ( 42 ระดับ 1 ประมาณ 30% – 100%10 แม้การกลายพันธุ์แสดงเพิ่มขนาดเล็กในบีตา 1 – 42 ระดับที่เกี่ยวข้องกับการโจมตีของภาวะสมองเสื่อมในทศวรรษที่สี่หรือที่ห้าของชีวิต ใน tg2576 จำลองเมาส์รูปแบบโฆษณา , การกลายพันธุ์เดียวกันผลิตเพิ่มขึ้นในบีตา ( 42 ระดับ 1 และเด่นชัดเร่งบีตา deposition.11 ขึ้นอยู่กับหลักฐานนี้ความพยายามหลักทั้งจากสถาบันการศึกษาและอุตสาหกรรมปัจจุบันเน้นการพัฒนายากลยุทธ์ที่เวลาเริ่มต้นและ / หรือชะลอโฆษณาประเภทบีตาประสาทพยาธิวิทยาในสมอง หลักฐานล่าสุดจากแบบจำลองเมาส์โฆษณาทดลอง แสดงให้เห็นว่า การสะสมของปริมาณสูงน้ำหนักโมเลกุล ( HMW ) บีตา ชนิด โอลิโก ใน สมองมากกว่าการสะสมของหินปูน neuritic ต่อ SE , อาจจะเกี่ยวข้องโดยเฉพาะกับพื้นที่หน่วยความจำอ้างอิงขาดดุล โดยเฉพาะหลักฐานการทดลองพบว่าบีตาชนิด HMW โอลิโก อาจทำให้เอ็น - น้ำหนักระยะยาวและปั้นให้ Synaptic Synaptic , ขาดดุล12 – 15 สอดคล้องกับสมมติฐานที่ละลาย HMW โอลิโกบีตาชนิดมีบทบาทสำคัญในโฆษณาหน่วยความจำที่มีหลักฐานการทดลอง แสดงให้เห็นว่าการวางตัวเป็นกลางของบีตาชนิด HMW ที่โอลิโกสมองตามลำพังช่วยเพิ่มฟังก์ชั่นพื้นที่หน่วยความจำในรูปแบบของเมาส์ ad.16

แม้จะแข็งแรงทางพันธุกรรมข้อมูลโต้แย้ง บีตาประสาทพยาธิวิทยาเป็นเพียงพอที่จะ เพราะโฆษณา17 ความก้าวหน้าและเซลล์ประสาทลดลงและการสูญเสียไซแนปส์ในโฆษณาที่ดีที่สุดในความสัมพันธ์กับเตา neuropathology.18 ในสมอง โฆษณาเทาโปรตีน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง hyperphosphorylated เตา จะพบในผู้ที่มีขนาดใหญ่หรือพอลิเมอร์ชนิดที่ไม่ละลาย nft.19 สุดฝากเป็น nfts ตัวเองเป็นเตาชนิดประก ,เพราะหลักฐานในการทดลองแสดงให้เห็นว่าแบบจำลองเมาส์และการสูญเสียการด้อยค่าหน่วยความจำอาจเกิดขึ้นก่อนการเกิด nft ในสมอง 20,21 แทน หลักฐานบ่งชี้ว่า การสะสมของ multimeric เทามวลรวมอาจมีบทบาทสำคัญในหน่วยความจำโฆษณา dysfunction.21 สอดคล้องกับสมมติฐานนี้ ในรูปแบบจำลองเมาส์ ,ระดับของเตา multimers มีความสัมพันธ์กับดัชนีหน่วยความจำ 21

นอกจากนี้ การสูญเสียด้านภาษาและความทรงจำในรูปแบบของเมาส์ tauopathy สามารถ mitigated โดยการลดการแสดงออกร่วมกันโดยไม่มีผลต่อจำนวน nfts.20 รวมของเตามีเมล็ดขนาด กระบวนการการก่อตัวของ hyperphosphorylated ขนาดหน่วยเป็นเว็บไซต์ที่โดดเดี่ยวเพิ่มเติม hyperphosphorylated เทาเป็นปกติ nonphosphorylated tau.22 ดังนั้นทฤษฎีที่เด่นของตัวประกอบโดยขึ้นอยู่กับ " ได้รับพิษของการทำงานแบบ " ซึ่งในการส่งเสริมการผิดปกติ ฟอสฟอรีเลเตตเทาและเทา จากเส้นใยปกติ ทั้ง hyperphosphorylated ,นำไปสู่ความไม่แน่นอนและการเปลี่ยนแปลงของไมโครทิวบูล ( ไมโครทูบูลกระบวนการ รวมทั้งความผิดปกติของแอกซอนการขนส่งในหมู่คนอื่น ๆ . 22


ไป :

บีตาชนิดโอลิโก และกำลังสมองเป็นเป้าหมายสำหรับโฆษณาด้วย

ข้อพิจารณาเหล่านี้ขอแนะนำให้ลดการสะสมของปริมาณโอลิโกเปปไทด์ชนิดบีตา และเตา สมองตรงข้ามกับการถอนอีกหรือป้องกัน NP และ / หรือเ นเ ทีก่อตัวสะสม อาจเป็นวิธีการมากขึ้นเพื่อโฆษณาบำบัด ในแง่ของห้องปฏิบัติการและคนอื่น ๆ ของเราเพิ่งได้ศึกษาสารประกอบโพลีฟีนอลิคจากเฉพาะเมล็ดองุ่นสกัด ( พร gspe ) และได้แสดงให้เห็นถึงความสามารถในการยุ่งเกี่ยวกับการผิดปกติของบีตา และเตา , 23 ,24 คน โดยการ เพิ่มความจำ และช่วยสมองประสาทพยาธิวิทยาในรูปแบบโฆษณาทดลอง 25


ไป :

เกิดประโยชน์ต่อสุขภาพของเมล็ดองุ่น โพลีฟีนอล เมล็ดองุ่น

เป็นแหล่งที่อุดมไปด้วยสารประกอบฟีนอลด้วย proanthocyanidins เป็นเมล็ดองุ่นหลักฟีนอลองค์ประกอบโพลีฟีนอลจากเมล็ดองุ่นได้รับการรายงานที่จะมีหลากหลายคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาและสมุนไพร เช่น บรรเทามะเร็งเต้านมที่ 26 ของความดันโลหิตในผู้ที่มีความดันโลหิตสูงก่อน 27 รักษากลูโคส homeostasis ในภาวะเบาหวาน ป้องกันการขาดเลือดที่เกี่ยวข้องกับการบาดเจ็บที่ 28 , 29 ซึ่งส่งเสริมการรักษาแผล ,30 และป้องกันโรคเบาหวาน nephropathy.31 เมล็ดองุ่น โพลีฟีนอล ( รวมทั้งสารประกอบฟีนอลมากที่สุดอื่น ๆ ) เป็นสารต้านอนุมูลอิสระที่มีศักยภาพ แน่นอน สุขภาพประโยชน์ของสารประกอบฟีนอล รวมถึง proanthocyanidins เมล็ดองุ่นที่มีประเพณี ประกอบกับ activities.32 สารต้านอนุมูลอิสระของพวกเขา ตัวอย่างเช่นกิจกรรมต้านออกซิเดชันอาจเป็นปัจจัยเสริมที่สำคัญบทบาทของโพลีฟีนอลจากเมล็ดองุ่นในการป้องกันโรคมะเร็งเต้านม , 26 สมานแผล , 30 และขาด injuries.29 อย่างไรก็ตาม โพลีฟีนอลจากเมล็ดองุ่นอาจก่อให้เกิดประโยชน์เพิ่มเติมโรคการปรับเปลี่ยนกลไก ตัวอย่างเช่นโพลีฟีนอลจากเมล็ดองุ่นอาจบรรเทาโรคไตจากเบาหวาน โดยกลไกที่เกี่ยวข้องกับการลดการแสดงออกของผลิตภัณฑ์ที่สิ้นสุด glycation ขั้นสูงและเนื้อเยื่อเกี่ยวพันของปัจจัยใน kidney.31 ในตัวอย่างอื่น โพลีฟีนอลจากเมล็ดองุ่นจะช่วยรักษาสมดุลของน้ำตาลในภาวะเบาหวานในส่วนหนึ่ง โดยการเปิดใช้งานอินซูลิน ตัวรับสัญญาณเซลล์ .33 ล่าสุด สังเกตจากในหลอดทดลอง พบว่า โพลีฟีนอล และ studies34 studies24,25 จาเมล็ดองุ่นอาจรบกวนเฉพาะ neuropathogenic กลไกพื้นฐานและศักยภาพโฆษณาแนะนำนวนิยายบทบาทของโพลีฟีนอลจากเมล็ดองุ่นรักษา
โฆษณา