PROTEIN ABNORMALITIES IN ALZHEIMER'

PROTEIN ABNORMALITIES IN ALZHEIMER'S DISEASE
β-Amyloid
Cerebral plaques laden with β-amyloid peptide (Aβ) and dystrophic neurites in neocortical terminal fields as well as prominent neurofibrillary tangles in medial temporal-lobe structures are important pathological features of Alzheimer's disease. Loss of neurons and white matter, congophilic (amyloid) angiopathy, inflammation, and oxidative damage are also present.
Aβ peptides are natural products of metabolism consisting of 36 to 43 amino acids. Monomers of Aβ40 are much more prevalent than the aggregation-prone and damaging Aβ42 species. β-amyloid peptides originate from proteolysis of the amyloid precursor protein by the sequential enzymatic actions of beta-site amyloid precursor protein–cleaving enzyme 1 (BACE-1), a β-secretase, and γ-secretase, a protein complex with presenilin 1 at its catalytic core4 (Figure 1FIGURE 1
Processing of Amyloid Precursor Protein.
). An imbalance between production and clearance, and aggregation of peptides, causes Aβ to accumulate, and this excess may be the initiating factor in Alzheimer's disease. This idea, called the “amyloid hypothesis,” is based on studies of genetic forms of Alzheimer's disease, including Down's syndrome,5 and evidence that Aβ42 is toxic to cells.6,7
Aβ spontaneously self-aggregates into multiple coexisting physical forms. One form consists of oligomers (2 to 6 peptides), which coalesce into intermediate assemblies8,9 (Figure 1). β-amyloid can also grow into fibrils, which arrange themselves into β-pleated sheets to form the insoluble fibers of advanced amyloid plaques.
Soluble oligomers and intermediate amyloids are the most neurotoxic forms of Aβ.10 In brain-slice preparations, dimers and trimers of Aβ are toxic to synapses.11,12 The severity of the cognitive defect in Alzheimer's disease correlates with levels of oligomers in the brain, not the total Aβ burden. 13 Neuronal activation rapidly increases Aβ secretion at the synapse, a process tied to the normal release of vesicles containing neurotransmitters. Physiologic levels of synaptic Aβ may dampen excitatory transmission and prevent neuronal hyperactivity.14
The proteases neprilysin and insulin-degrading enzyme regulate steady-state levels of Aβ. Neprilysin, a membrane-anchored zinc endopeptidase, degrades Aβ monomers and oligomers.15 A reduction in neprilysin causes accumulation of cerebral Aβ.16 Insulin-degrading enzyme, a thiol metalloendopeptidase, degrades small peptides such as insulin and monomeric Aβ.17 In mice, deletion of insulin-degrading enzyme reduces Aβ degradation by more than 50%.18 Conversely, overexpression of neprilysin or insulin-degrading enzyme prevents plaque formation.19
Clinical trials of a γ-secretase inhibitor (LY450139) (ClinicalTrials.gov number, NCT00765115),20 aggregation blockers, vaccination with Aβ, and monoclonal antibodies against various Aβ epitopes are in progress. The antibodies bind Aβ, thereby triggering complement and Fc-receptor–mediated phagocytosis by microglia, or enhance clearance of Aβ, or both.21 Vaccination in a phase 2a trial (NCT00021723)22 resulted in encephalitis,23 and follow-up of immunized patients showed no cognitive or survival benefit despite diminution of plaques.24 A phase 2 trial of passive immunization resulted in vasogenic cerebral edema in some patients (NCT00112073). Phase 3 trials of two monoclonal antibodies against Aβ (NCT00574132 and NCT00904683) and of 10% intravenous immune globulin are under way (NCT00818662).

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

โปรตีนผิดปกติในโรคอัลไซเมβ-Amyloid โล่สมองเต็มไปด้วยเปปไทด์β-amyloid (Aβ) และ neurites dystrophic ในสาขาเทอร์มิ neocortical เช่นเดียวกับยุ่งยาก neurofibrillary ที่โดดเด่นในโครงสร้างชั่วคราว-กลีบตรงกลางมีคุณสมบัติทางพยาธิวิทยาที่สำคัญของการเกิดโรคอัลไซเม การสูญเสียของเซลล์ประสาทและสารสีขาว, congophilic (amyloid) angiopathy อักเสบและความเสียหายออกซิเดชันยังอยู่. เปปไทด์Aβเป็นผลิตภัณฑ์ธรรมชาติของการเผาผลาญประกอบด้วย 36-43 กรดอะมิโน โมโนเมอร์ของAβ40เป็นที่แพร่หลายมากขึ้นกว่าการรวมตัวได้ง่ายและสร้างความเสียหายชนิดAβ42 β-amyloid เปปไทด์มาจาก proteolysis ของสารตั้งต้น amyloid โปรตีนโดยการกระทำของเอนไซม์ลำดับของเบต้าเว็บไซต์ amyloid สารตั้งต้นเอนไซม์โปรตีนฝ่า 1 (BACE-1) ซึ่งเป็นβ-ซีและγ-ซีที่ซับซ้อนโปรตีน presenilin 1 ที่ core4 เร่งปฏิกิริยาของ (รูป 1FIGURE 1 การประมวลผลของโปรตีน Amyloid ตั้งต้น.) ความไม่สมดุลระหว่างการผลิตและการกวาดล้างและการรวมตัวของเปปไทด์ทำให้Aβที่จะสะสมและส่วนที่เกินนี้อาจจะเป็นปัจจัยที่เริ่มต้นในการเกิดโรคอัลไซเม ความคิดนี้เรียกว่า "สมมติฐาน amyloid" อยู่บนพื้นฐานของการศึกษารูปแบบทางพันธุกรรมของโรคอัลไซเมรวมทั้งดาวน์ซินโดร, 5 และหลักฐานที่แสดงว่าAβ42เป็นพิษต่อ cells.6,7 Aβธรรมชาติมวลรวมตัวเองเข้ามาอยู่ร่วมกันหลายรูปแบบทางกายภาพ รูปแบบหนึ่งประกอบด้วย oligomers (2-6 เปปไทด์) ซึ่งรวมกันเป็น assemblies8,9 กลาง (รูปที่ 1) เบต้า amyloid ยังสามารถเติบโตเป็นซ่านซึ่งจัดตัวเองลงในแผ่นβ-จีบที่จะสร้างเส้นใยที่ไม่ละลายน้ำของโล่ amyloid ขั้นสูง. oligomers ที่ละลายน้ำได้และ amyloids กลางเป็นรูปแบบอัมพาตส่วนใหญ่ของAβ.10ในการเตรียมสมองชิ้น dimers และ Trimers ของAβเป็นพิษต่อ synapses.11,12 ความรุนแรงของข้อบกพร่องความรู้ความเข้าใจในการเกิดโรคอัลไซเมมีความสัมพันธ์กับระดับของ oligomers ในสมองไม่ได้เป็นภาระAβรวม 13 การกระตุ้นเส้นประสาทอย่างรวดเร็วเพิ่มการหลั่งAβที่ไซแนปส์กระบวนการที่เชื่อมโยงกับการเปิดตัวปกติของถุงที่มีสารสื่อประสาท ระดับสรีรวิทยาของAβ synaptic อาจส่งผลกระทบการส่ง excitatory และป้องกันไม่ให้เส้นประสาท hyperactivity.14 neprilysin โปรตีเอสและเอนไซม์ย่อยสลายอินซูลินควบคุมระดับความมั่นคงของรัฐAβ Neprilysin, สังกะสีเยื่อทอดสมอ endopeptidase, ลดโมโนเมอร์และAβ oligomers.15 ลดใน neprilysin ทำให้เกิดการสะสมของสมองAβ.16เอนไซม์ย่อยสลายอินซูลินเป็น metalloendopeptidase thiol, ลดเปปไทด์ขนาดเล็กเช่นอินซูลินและAβ.17 monomeric ในหนู การลบเอนไซม์ย่อยสลายอินซูลินลดการย่อยสลายAβโดยกว่า 50% 0.18 ตรงกันข้ามแสดงออกของ neprilysin หรืออินซูลินเอนไซม์ย่อยสลายป้องกันไม่ให้คราบจุลินทรีย์ formation.19 การทดลองทางคลินิกของการยับยั้งγ-ซี (LY450139) (จำนวน ClinicalTrials.gov, NCT00765115) 20 อัพรวมฉีดวัคซีนกับAβและโคลนอลแอนติบอดีต่อ epitopes Aβต่างๆในความคืบหน้า แอนติบอดีผูกAβจึงเรียกสมบูรณ์และเซลล์ทำลาย Fc-รับ-ไกล่เกลี่ยโดย microglia หรือเพิ่มการกวาดล้างของAβหรือ both.21 การฉีดวัคซีนในการทดลองระยะที่ 2a (NCT00021723) 22 ส่งผลให้เกิดโรคไข้สมองอักเสบ, 23 และติดตามการสร้างภูมิต้านทานของผู้ป่วย แสดงให้เห็นว่าไม่มีผลประโยชน์หรือองค์ความรู้การอยู่รอดแม้จะมีการลดลงของ plaques.24 ระยะที่ 2 การพิจารณาคดีของการสร้างภูมิคุ้มกันเรื่อย ๆ ส่งผลให้สมองบวม vasogenic ในผู้ป่วยบาง (NCT00112073) ขั้นตอนที่ 3 การทดลองของทั้งสองโคลนอลแอนติบอดีต่อต้านAβ (NCT00574132 และ NCT00904683) และ 10% โกลบูลิภูมิคุ้มกันทางหลอดเลือดดำอยู่ภายใต้วิธี (NCT00818662)

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ความผิดปกติของโปรตีนในโรคแอมีลอยด์บีตา -

สมองเต็มไปด้วยเปปไทด์แอมีลอยด์บีตา - โล่ ( บีตา ) และ neurites ดิสโทรฟิคในสาขาเทอร์มินอลนี โอคอรติ คอลเป็นเด่น neurofibrillary ยุ่งในโครงสร้างสมอง medial สำคัญพยาธิวิทยาคุณสมบัติของโรคอัลไซเมอร์ การสูญเสียเซลล์ประสาทและสสารสีขาว congophilic ( แอลกอฮอล์ ) angiopathy การอักเสบและความเสียหายออกซิเดชันยังปัจจุบัน
บีตาเปปไทด์เป็นผลิตภัณฑ์ธรรมชาติของการเผาผลาญประกอบด้วย 36 43 กรดอะมิโน มอนอเมอร์ของบีตา 40 จะแพร่หลายมากขึ้นกว่าการเสี่ยงอันตรายและบีตา 42 ชนิดเปปไทด์แอมีลอยด์บีตา - มาจากโปรตีโ ลซิสของแอมีลอยด์สารโปรตีนโดยการกระทำของเอนไซม์ ( สารตั้งต้นแอมีลอยด์เบต้าโปรตีนสามารถเว็บไซต์–เอนไซม์ 1 ( bace-1 ) , บีตา - ซีครีเทส และγ - ซีครีเทส , โปรตีนที่ซับซ้อนกับ presenilin 1 ในการ core4 ( รูป 1figure 1
การประมวลผลของโปรตีน สารตั้งต้นแอมีลอยด์
) . ความไม่สมดุลระหว่างการผลิต และเคลียร์และการรวมของเปป ทำให้เกิดบีตาสะสม และส่วนที่เกินนี้อาจจะเริ่มต้นปัจจัยในโรคอัลไซเมอร์ แนวคิดนี้เรียกว่า " สมมติฐานแอมีลอยด์ " ตามการศึกษารูปแบบพันธุกรรมของโรค รวมถึงกลุ่มอาการดาวน์ซินโดรม , 5 และหลักฐานว่าบีตา 42 เป็นพิษต่อเซลล์ 6 , 7
บีตาเป็นธรรมชาติตนเองมวลรวมเป็นหลายการรูปแบบทางกายภาพรูปแบบหนึ่งที่ประกอบด้วยหน่วย ( 2 - 6 เปปไทด์ ) ซึ่งเชื่อมต่อกันในระดับกลาง assemblies8,9 ( รูปที่ 1 ) แอมีลอยด์บีตา - ยังสามารถเติบโตเป็น fibrils ซึ่งจัดตัวเองลงในแผ่นบีตา - จีบแบบเส้นใยที่ไม่ละลายน้ำของโล่แอมีลอยด์ขั้นสูง หน่วยที่ amyloids
และกลางเป็นแบบโทอินมากที่สุดของบีตาที่ 10 ในการเตรียมชิ้นสมองิ trimers ของบีตาและเป็นพิษต่อประสาท . 11,12 ความรุนแรงของข้อบกพร่องการรับรู้ในโรคที่เกี่ยวข้องกับระดับของหน่วย ใน สมอง ไม่รวมบีตาภาระ 13 การกระตุ้นเพิ่มการหลั่งอย่างรวดเร็วบีตาที่ซินแนปส์ กระบวนการที่เชื่อมโยงกับรุ่นปกติของเล็กที่มีฤทธิ์ .สรีรวิทยาระดับของ Synaptic บีตาอาจรองรับการส่ง excitatory ของเซลล์ประสาท และป้องกัน hyperactivity 14
neprilysin น้ำหนักโมเลกุลและการควบคุมระดับอินซูลินคงที่ของเอนไซม์บีตา . neprilysin , เยื่อยึดสังกะสี โดเพปทิเดสนี้ , บีตาเมอร์ oligomers.15 ลดการสะสมของ neprilysin สาเหตุสมองบีตา 16 อินซูลินทำให้เอนไซม์เป็น metalloendopeptidase ขนาดนี้ , เปปไทด์ขนาดเล็ก เช่น อินซูลิน และเกิดบีตา . 17 ) , การลบของอินซูลินซึ่งช่วยลดการย่อยสลายเอนไซม์บีตาโดยกว่า 50% 18 ในทางกลับกัน overexpression ของ neprilysin หรืออินซูลินสลายเอนไซม์ป้องกันการเกิดหินปูน 19
การทดลองทางคลินิกของγ - ซีครีเทสเตอร์ ( ly450139 ) ( clinicaltrials.gov หมายเลข nct00765115 ) , ,20 ป้ายรวมวัคซีนกับบีตา และโมโนโคลนอลแอนติบอดีต่อต้านต่าง ๆจากบีตาในความคืบหน้า แอนติบอดีที่มัดบีตาจึงเรียกกว่า และ เอฟซี รีเซพเตอร์ ( phagocytosis ) โดยไมโครเกลียหรือเพิ่มระยะห่างของบีตาหรือ both.21 วัคซีนในระยะ 2A ทดลอง ( nct00021723 ) 22 ทำให้ สมองอักเสบ23 และการติดตามผู้ป่วยพบว่าไม่มีการคิด หรือการได้รับประโยชน์แม้จะลดลงของ plaques.24 เฟส 2 ทดลองโทษโพยทำให้สมองบวม vasogenic ในผู้ป่วยบางราย ( nct00112073 ) ขั้นตอนที่ 3 การทดลองของโมโนโคลนอลแอนติบอดีต่อบีตา ( nct00574132 และ nct00904683 ) และร้อยละ 10 ที่ฉีดภูมิคุ้มกันอยู่ภายใต้วิธี ( nct00818662 )