Formula 1 (60mg/ml or 120mg/ml) in

Formula 1 (60mg/ml or 120mg/ml) in Composition 1 (without preservative) was shown to be stable in clear or amber glass vials or white HOPE vials at 25°C and 40°C and under accelerated stability conditions at 60% and 75% relative humidity. Addition of a preservative (e.g., เบนซิล alcohol or
butylไฮดรอกซีโทลูอีน (BHT) provided similar stability results. Additionally, the

10 60mg/ml composition was also stable at 4°C, 25°C, 40°C, 50°C, and 60°C,

regardless of whether the vial head-space was filled with air or nitrogen.



BIOLOGICAL

The in vitro activity of numerous NSAIDs was evaluated against the swine

15 COX-1 and COX-2 enzymes using a qualified primary cell assay using porcine alveolar macrophages. The NSAIDS included: flunixin meglumine (Banamine• s®), meloxicam (Metacam'"), คีโตโปรเฟน (Ketofen®, injectable), คีโตโปรเฟน S• enantiomer, คีโตโปรเฟน (racemic), carprofen, and คีโตโปรเฟน โพรดรักs (Formula
1 and Formula 3). Alveolar macrophages were treated with a lipopolysaccharide

20 (LPS), in the presence of varying amounts of inhibitors, to produce thromboxane

82 (TXB2) and/or โพรสตาแกลนดิน E2 (PGE2). The cell supernatants were collected after 21-24 hours incubation and frozen at -80°C until quantified by ELISA. TXB2 was used as the assay read-out for COX-1 inhibition. PGE2 was
used as the assay read-out for COX-2 inhibition. Each drug was tested in three different experiments on three different days (at a minimum). Percent inhibition of COX-1 or COX-2 was calculated for each drug concentration based on the mean of the TXB2 or PGE2 concentration observed, respectively. The mean %
5 inhibition curves (% inhibition versus drug concentration) were analyzed by non• linear regression to yield individual IC50 and IC90 values which are listed in rank order of COX-2 ICso potency. Racemic คีโตโปรเฟน's IC50 values against the swine COX enzymes (Table 1) are similar to those reported for human. As indicated in Table 1, คีโตโปรเฟน (เรซีเมต) is slightly more potent than flunixin
1 o and both are an order of magnitude more potent than the คีโตโปรเฟน methyl

ester, which is about 5-times more potent than the classic COX-2 benchmark, Meloxicam.

Table 1. Swine COX-1 and COX-2 IC50 and IC90 Potencies (µM) for Various

15 NSAIDs

Porcine Alveolar Macrophage COX Inhibitor Assay




K













The in vitro activity of คีโตโปรเฟน and Formula 1 also was evaluated against the bovine COX-1 and COX-2 enzymes using a bovine whole blood
20 assay. Briefly, heparinized blood was collected for both assays. The COX-1 assay involved treatment of the blood with protamine; to reverse the anti• coagulation effects of heparin; thus, inducing clotting and production of Thromboxane 82 (TXB2). The COX-2 assay involved treatment of blood with LPS to produce PGE2. Both assays included the presence of varying amounts
25 of inhibitors, to inhibit the TXB2 or PGE2. คีโตโปรเฟน (Ketofen® injectable) and the คีโตโปรเฟน โพรดรัก เอสเตอร์, Formula 1, were each tested in three different
experiments on three different days (at a minimum). Percent inhibition was calculated from the raw data for each drug dose based on the mean of the TXB2 or PGE2 concentrations. Then the mean % inhibition curves (% inhibition versus drug concentration) were analyzed via non-linear regression to yield individual
5 ICso and ICgo values. As indicated in Table 2, คีโตโปรเฟน (เรซีเมต) is more potent than Formula 1 at inhibiting the bovine COX-1 enzyme but shows similar potency to Formula 1 at the COX-2 enzyme. As compared with the swine COX enzymes, both คีโตโปรเฟน and Formula 1 show lower potency against bovine
COX-1 and COX-2.

10
Table 2. Bovine COX-1 and COX-2 IC50 and IC90 Potencies (µM) for คีโตโปรเฟน

(Ketofen® injectable) and Formula 1


Bovine in vitro Whole Blood COX Inhibitor Assays

15 ICso µM ICgo µM NSAID COX-1 COX-2 COX-1 COX-2
Ketofen® 0.03 0.06 0.12 0.47


Formula 1 0.5 0.29 3.1 2.29


20

The pharmacokinetics of คีโตโปรเฟน in gilts (about 15kg) was assessed in an aqueous composition following intravenous and intramuscular การให้
at 0.5 mg/kg. คีโตโปรเฟน showed low systemic clearance (1.49±0.50

ml/min/kg), low volume of distribution (0.199±0.027L/kg), terminal half-life time

25 of 2.29±0.87 hours, and high bioavailability (121±9%) following intramuscular การให้. Based on the pharmacokinetic results, a preclinical fever model involving intra-tracheal การให้ of swine influenza virus (SIV) was used to evaluate anti-pyretic efficacy of immediate-release คีโตโปรเฟน (racemic),

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

สูตร 1 (60 มิลลิกรัม/มิลลิลิตรหรือ 120mg/ml) ในองค์ประกอบที่ 1 (ไม่ มีสารกันบูด) แสดงให้เห็นจะมีเสถียรภาพในขวดแก้วใส หรือสีชาหรือขวดขาวหวัง ที่ 25° C ถึง 40° C และความมั่นคงเร่งสภาวะที่ความชื้นสัมพัทธ์ 60% และ 75% นอกจากนี้สารกันบูด (เช่น เบนซิลแอลกอฮอล์ หรือbutylไฮดรอกซีโทลูอีน (บาท) ให้ผลคล้ายความเสถียร นอกจากนี้ การ10 60 มก./มล.ประพันธ์ยังมีเสถียรภาพที่ 4° C, 25° C, 40° C, 50° C และ 60° Cโดยไม่คำนึงถึงว่าพื้นที่หัวขวดก็เต็มไปด้วยอากาศหรือไนโตรเจนทางชีวภาพกิจกรรมในหลอดทดลองของ NSAIDs จำนวนมากประกอบกับสุกรเอนไซม์ COX 1 และ COX-2 15 ใช้เซลล์ปฐมภูมิมีคุณภาพ assay โดยใช้แมโครฟาจเสียงหมู NSAIDS ที่รวมอยู่: flunixin meglumine (Banamine• s ®), มีลอกซิแคม (Metacam'"), คีโตโปรเฟน (Ketofen® ฉีด), คีโตโปรเฟน S• enantiomer คีโตโปรเฟน (racemic), carprofen และคีโตโปรเฟน โพรดรักs (สูตร1 และ 3 สูตร) ปุ่มแมโครฟาจได้รับการรักษากับ lipopolysaccharide20 (LPS), ในที่ที่มีจำนวนแตกต่างกันของสารยับยั้ง การผลิต thromboxane82 (TXB2) หรือโพรสตาแกลนดิน E2 (PGE2) Supernatants เซลล์ถูกเก็บหลังจากบ่ม 21-24 ชั่วโมง และแช่แข็งที่-80 ° C จนกระทั่งวัด โดย ELISA TXB2 ถูกใช้เป็น read-out ทดสอบการยับยั้ง COX-1 คือ PGE2 ใช้เป็น read-out ทดสอบการยับยั้ง COX-2 ยาเสพติดแต่ละถูกทดสอบในการทดลองแตกต่างกันสามสามวันแตกต่างกัน (น้อยที่สุด) เปอร์เซ็นต์การยับยั้ง COX 1 หรือ COX-2 ถูกคำนวณสำหรับแต่ละความเข้มข้นยาที่อิงความหมายของความเข้มข้น TXB2 หรือ PGE2 สังเกต ตามลำดับ %หมายถึงเส้นโค้งการยับยั้ง 5 (การยับยั้ง%เมื่อเทียบกับความเข้มข้นของยาเสพติด) ถูกวิเคราะห์ โดย non• ถดถอยเชิงเส้นเพื่อให้ค่า IC50 และ IC90 ละซึ่งอยู่ในลำดับยศของแรง ICso COX-2 ค่า IC50 racemic คีโตโปรเฟนกับหมูเอนไซม์ค็อกซ์ (ตาราง 1) จะคล้ายกับที่รายงานสำหรับมนุษย์ ตามที่ระบุไว้ในตารางที่ 1 คีโตโปรเฟน (เรซีเมต) อยู่เล็กน้อยที่มีศักยภาพมากกว่า flunixin1 o และทั้งสองมีความกว่าคีโตโปรเฟน methylเอสเทอร์ ซึ่งเป็นประมาณ 5 - ครั้งมีศักยภาพมากกว่าคลาสสิกค็อกซ์-2 เกณฑ์มาตรฐาน มีลอกซิแคมตารางที่ 1 หมู 1 ค็อกซ์ และ COX-2 IC50 และกัน Potencies IC90 (µM) สำหรับต่าง ๆNSAIDs ที่ 15ทดสอบการยับยั้ง COX Macrophage เสียงหมูKกิจกรรมในหลอดทดลองของคีโตโปรเฟนและ Formula 1 ยังถูกประเมินกับวัวค็อกซ์-1 และ COX-2 เอนไซม์ใช้เลือดวัวเป็นทดสอบ 20 สั้น ๆ heparinized เลือดถูกรวบรวมสำหรับทั้ง assays เกี่ยวข้องกับการรักษาโรคเลือดกับลาเท็กซ์ assay ค็อกซ์-1 การกลับรายการผลแข็งตัว anti• ของเฮ ดังนั้น กระตุ้นให้เกิดการแข็งตัวและผลิต Thromboxane 82 (TXB2) ค็อกซ์-2 assay เกี่ยวข้องรักษาโรคเลือดกับ LPS การผลิต PGE2 ทั้ง assays รวมของจำนวนแตกต่างกัน25 ของสารยับยั้ง การยับยั้ง TXB2 หรือ PGE2 คีโตโปรเฟน (Ketofen® ฉีด) และคีโตโปรเฟนโพรดรักเอสเตอร์ สูตร 1 แต่ละทดสอบในแตกต่างกันสาม การทดลองสามวันแตกต่างกัน (น้อยที่สุด) เปอร์เซ็นต์การยับยั้งที่คำนวณจากข้อมูลดิบสำหรับแต่ละปริมาณยาที่อิงความหมายของความเข้มข้น TXB2 หรือ PGE2 จากนั้น เส้นโค้งการยับยั้งหมายถึง% (การยับยั้ง%เมื่อเทียบกับความเข้มข้นของยาเสพติด) ได้วิเคราะห์ผ่านถดถอยไม่เชิงเส้นเพื่อให้แต่ละค่า ICso และ ICgo 5 ตามที่ระบุไว้ในตารางที่ 2 คีโตโปรเฟน (เรซีเมต) เป็นที่มีศักยภาพมากกว่า 1 สูตรโดยการยับยั้งเอนไซม์ COX 1 วัวนี้ แต่แสดงความแข็งแรงคล้ายกับสูตร 1 ที่เอนไซม์ค็อกซ์-2 เมื่อเทียบกับสุกรเอนไซม์ COX คีโตโปรเฟนและสูตร 1 แสดงศักยภาพต่ำกับวัวค็อกซ์-1 และ COX-210ตารางที่ 2 วัว 1 ค็อกซ์ และ COX-2 IC50 และกัน Potencies IC90 (µM) สำหรับคีโตโปรเฟน(Ketofen® ฉีด) และสูตร 1วัวในหลอดทดลองเลือด COX ยับยั้ง Assays15 ICso µM ICgo µM NSAID 1 ค็อกซ์ COX-2 ค็อกซ์-1 ค็อกซ์-2Ketofen® 0.03 0.06 0.12 0.47สูตร 1 0.5 0.29 3.1 2.2920เภสัชจลนศาสตร์ของคีโตโปรเฟนในแม่สุกร (ประมาณ 15 กก.) ได้รับการประเมินในองค์ประกอบที่ละลายต่อหลอดเลือดดำ และเข้ากล้ามเนื้อการให้ที่ 0.5 mg/kg แสดงให้เห็นว่าการกวาดล้างในระบบต่ำ (1.49±0.50 คีโตโปรเฟนมิลลิลิตร/นาที/kg), ต่ำปริมาตรกระจายตัว (0.199±0.027L/kg), เวลาครึ่งชีวิตที่เทอร์มินัล25 ชั่วโมง 2.29±0.87 และการดูดซึมสูง (121±9%) ต่อไปนี้เข้ากล้ามเนื้อการให้ ขึ้นอยู่กับผลทางเภสัชจลนศาสตร์ แบบเห็น preclinical ไข้เกี่ยวข้องกับการใส่ท่อในการให้ของโรคระบาด (SIV) ถูกใช้เพื่อประเมินประสิทธิภาพต้าน pyretic ของคีโตโปรเฟนเผยแพร่ (racemic),

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

สูตร 1 (60mg / ml หรือ 120mg / ml) ในองค์ประกอบที่ 1 (ไม่มีสารกันบูด) คือการแสดงที่จะมีเสถียรภาพในขวดแก้วใสหรือสีเหลืองอำพันหรือขวด HOPE สีขาวที่ 25 ° C และ 40 องศาเซลเซียสและภายใต้เงื่อนไขความมั่นคงเร่งที่ 60% และ 75% ความชื้นสัมพัทธ์ นอกเหนือจากสารกันบูด (เช่นเบนซิลแอลกอฮอล์หรือ
บิวทิลไฮดรอกซีโทลูอีน (บาท) หากผลการความมั่นคงที่คล้ายกัน. นอกจากนี้10 60mg / องค์ประกอบมล. ก็ยังคงที่ 4 ° C, 25 ° C, 40 ° C, 50 ° C และ 60 องศาเซลเซียสโดยไม่คำนึงว่าขวดหัวพื้นที่ที่เต็มไปด้วยอากาศหรือไนโตรเจน. ทางชีวภาพกิจกรรมในหลอดทดลองยากลุ่ม NSAIDs จำนวนมากได้รับการประเมินเทียบกับหมู15 COX-1 และ COX-2 เอนไซม์ใช้ a. การทดสอบมือถือที่มีคุณสมบัติเบื้องต้นโดยมีขนาดใหญ่ถุงหมู NSAIDS รวม: meglumine flunixin (Banamine • S?) meloxicam (Metacam ' "), คีโตโปรเฟน (Ketofen®ฉีด), คีโตโปรเฟน S • enantiomer , คีโตโปรเฟน (racemic) Carprofen และคีโตโปรเฟนโพรดรัก s (สูตร1 และสูตร 3). ขนาดใหญ่ถุงได้รับการรักษาด้วย lipopolysaccharide 20 (LPS) ในการปรากฏตัวของจำนวนเงินที่แตกต่างกันของสารยับยั้ง เพื่อผลิต thromboxane 82 (TXB2) และ / หรือโพรสตาแกลนดิน E2 (PGE2). the supernatants เซลล์ที่ถูกเก็บรวบรวมหลังจาก 21-24 ชั่วโมงการบ่มและแช่แข็งที่ -80 องศาเซลเซียสจนวัดโดยวิธี ELISA. TXB2 ถูกใช้เป็น การทดสอบการอ่านออกสำหรับ COX-1 การยับยั้ง PGE2 ถูกนำมาใช้เป็นการทดสอบอ่านออกสำหรับ COX-2 การยับยั้ง ยาแต่ละชนิดได้รับการทดสอบในการทดลองสามแตกต่างกันในสามวันที่แตกต่างกัน (เป็นอย่างน้อย) ยับยั้งเปอร์เซ็นต์ของ COX-1 หรือ COX-2 ที่คำนวณได้สำหรับความเข้มข้นของยาแต่ละขึ้นอยู่กับค่าเฉลี่ยของ TXB2 หรือความเข้มข้น PGE2 สังเกตตามลำดับ ค่าเฉลี่ย% 5 ยับยั้งเส้นโค้ง (ยับยั้ง% เมื่อเทียบกับความเข้มข้นของยา) มาวิเคราะห์โดยไม่ใช่•การถดถอยเชิงเส้นที่จะให้ผลผลิต IC50 ของแต่ละบุคคลและค่า IC90 ซึ่งมีการระบุไว้ในลำดับยศ COX-2 ICso แรง racemic คีโตโปรเฟน 's ค่า IC50 กับเอนไซม์หมู Cox (ตารางที่ 1) มีความคล้ายคลึงกับรายงานของมนุษย์ ตามที่ระบุไว้ในตารางที่ 1, คีโตโปรเฟน (เรซีเมต) เล็กน้อยมีศักยภาพมากขึ้นกว่า flunixin 1 o และทั้งสองมีลำดับความสำคัญที่มีศักยภาพมากขึ้นกว่าคีโตโปรเฟนเมทิลเอสเตอร์ซึ่งเป็นเรื่องเกี่ยวกับ 5 ครั้ง มีศักยภาพมากขึ้นกว่าคลาสสิก COX-2 มาตรฐาน Meloxicam. ตารางที่ 1 สุกร COX-1 และ COX-2 และ IC50 IC90 potencies (ไมครอน) ต่าง ๆ15 NSAIDs Porcine ถุง Macrophage COX ยับยั้ง Assay K กิจกรรมในหลอดทดลองของคีโตโปรเฟ นสูตร 1 และยังได้รับการประเมินกับวัว COX-1 และ COX-2 โดยใช้เอนไซม์ทั้งวัวเลือด20 การทดสอบ สั้น ๆ , เลือด heparinized ถูกเก็บไว้สำหรับการวิเคราะห์ทั้งสอง คอคส์-1 การทดสอบที่เกี่ยวข้องกับการรักษาของเลือดกับ protamine; ที่จะกลับผลต้านการแข็งตัวของ•เฮ; ดังนั้นการกระตุ้นให้เกิดการแข็งตัวและการผลิตของ thromboxane 82 (TXB2) คอคส์-2 การทดสอบที่เกี่ยวข้องกับการรักษาเลือดที่มีการผลิต LPS PGE2 การวิเคราะห์ทั้งสองรวมถึงการปรากฏตัวของจำนวนเงินที่แตกต่างกัน25 ของสารยับยั้งการยับยั้งการ TXB2 หรือ PGE2 คีโตโปรเฟน (Ketofen®ฉีด) และคีโตโปรเฟนโพรดรัก เอสเตอร์ , สูตรที่ 1 แต่ละคนผ่านการทดสอบในสามที่แตกต่างกันการทดลองในสามวันที่แตกต่างกัน (เป็นอย่างน้อย) ยับยั้งร้อยละที่คำนวณได้จากข้อมูลดิบสำหรับแต่ละปริมาณยาเสพติดขึ้นอยู่กับค่าเฉลี่ยของ TXB2 หรือความเข้มข้น PGE2 นั้นหมายถึงโค้ง% ยับยั้ง (ยับยั้ง% เมื่อเทียบกับความเข้มข้นของยา) ถูกนำมาวิเคราะห์ผ่านการถดถอยที่ไม่ใช่เชิงเส้นที่จะให้ผลผลิตของแต่ละบุคคล5 ICso และ ICgo ค่า ตามที่ระบุไว้ในตารางที่ 2, คีโตโปรเฟน (เรซีเมต) เป็นมีศักยภาพมากขึ้นกว่าสูตร 1 ที่ยับยั้งวัว COX-1 เอนไซม์ แต่แสดงให้เห็นถึงความแรงคล้ายกับสูตร 1 ที่ COX-2 เอนไซม์ เมื่อเทียบกับเอนไซม์ COX สุกรทั้งคีโตโปรเฟนและสูตรที่ 1 แสดงความแรงลงเมื่อเทียบกับวัวCOX-1 และ COX-2. 10 ตารางที่ 2 วัว COX-1 และ COX-2 และ IC50 IC90 potencies (ไมครอน) สำหรับ คีโตโปรเฟน(Ketofen®ฉีด) และสูตร 1 วัวทั้งในหลอดทดลองเลือดยับยั้ง COX ตรวจ15 ไมครอน ICso ICgo ไมครอน NSAID COX-1 COX-2 COX-1 COX-2 Ketofen® 0.03 0.06 0.12 0.47 สูตร 1 0.5 0.29 3.1 2.29 20 เภสัชจลนศาสตร์ของคีโตโปรเฟนในสุกร (ประมาณ 15 กิโลกรัม) ได้รับการประเมินในองค์ประกอบดังต่อไปนี้น้ำทางหลอดเลือดดำและกล้ามเนื้อการให้ที่ 0.5 มิลลิกรัม / กิโลกรัม คีโตโปรเฟนแสดงให้เห็นว่าระบบการกวาดล้างต่ำ (1.49 ± 0.50 มล. / นาที / กก.) ปริมาณต่ำของการกระจาย (0.199 ± 0.027L / กก.), สถานีเวลาครึ่งชีวิต25 2.29 ± 0.87 ชั่วโมงและการดูดซึมสูง (121 ± 9%) ต่อไปนี้การเข้ากล้ามเนื้อให้ ขึ้นอยู่กับผลการเภสัช, รูปแบบพรีคลินิกที่เกี่ยวข้องกับไข้ภายในหลอดลมการให้ของไวรัสไข้หวัดหมู (SIV) ถูกใช้ในการประเมินประสิทธิภาพการต่อต้านของ pyretic ทันทีปล่อยคีโตโปรเฟน (racemic)