The Ras proteins are low molecular-

The Ras proteins are low molecular-weight GTP-binding
proteins, which function as biological switches playing a key role
in mediation of signal transduction between G-protein-coupled
receptors and downstream events, such as mitogen-activated
protein kinase (MAPK) and Akt.1,2 Mutations or excessive activation
of Ras proteins are found in approximately 30% of human
cancers.3–5 It was reported that the inhibition of excessive activated
Ras proteins may revert malignant cells to a nonmalignant
phenotype and cause tumor regression both in vitro and in vivo.6
As a result, the Ras protein has become an attractive therapeutic
target for intervention of a number of cancers.
Farnesylthiosalicylic acid (FTS, Fig. 1), structurally mimicking
the carboxyl-terminal farnesylcysteine moiety of Ras proteins,
can recognize the anchorage and dislodge the active Ras protein
from the cell membrane, thereby blocking the initiation of downstream
signaling events, inhibiting tumor cell proliferation and
promoting the tumor cell apoptosis.7–9 Although FTS was well
preclinically studied for the treatment of a wide range of malignancies,
including lung, breast, and pancreatic cancers,10–13 it has not
got approval for clinical trials mainly due to its limited therapeutic
efficacy.14 Therefore, development of new FTS-based Ras inhibitors
with more potent anti-tumor activity should be of clinical
significance.
Previously, a series of furoxan-based nitric oxide donating FTS
derivatives with anti-hepatocellular carcinoma activity was
reported by our group.15 It has been observed that the amide
derivatives exhibit much stronger inhibitory effects than the corresponding
esters. The most active compound 1 is an amide bearing a
piperazine moiety (Fig. 1). It is known that a diamine moiety exists
in various pharmaceutical compounds16 and is often used as a
structural block in rational drug design because of its improved
water-solubility and enhanced bioavailability and metabolic stability
in vivo.17 It was therefore interesting to determine whether
conjugating such diamine moiety with the carboxylic acid group
of FTS would provide the derivatives that possess enhanced
anticancer activity as well as the desired water-solubility. As part
of this ongoing program, we now describe the synthesis of mono- (10a–g) and bis-amides (11a–g) of FTS, and evaluation as
potential anti-cancer agents.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

โปรตีนรามีน้ำหนักโมเลกุลต่ำ GTP-ผูกโปรตีน ซึ่งทำหน้าที่เป็นสวิตช์ชีวภาพเล่นบทบาทสำคัญในกาชาด transduction สัญญาณระหว่าง G-โปรตีนควบคู่receptors และกิจกรรมปลายน้ำ เช่น mitogen เรียกโปรตีน kinase (MAPK) และกลาย พันธุ์ Akt.1,2 หรือเปิดใช้งานมากเกินไปของรา พบโปรตีนประมาณ 30% ของcancers.3–5 มันเป็นรายงานที่ มากเกินไปยับยั้งการเปิดใช้งานโปรตีนราอาจแปลงกลับเป็นเซลล์ร้ายไปที่ nonmalignantphenotype และสาเหตุเนื้องอกถดถอยทั้งในหลอดทดลอง และ ใน vivo.6ดัง โปรตีนราได้เป็น ที่น่าสนใจรักษาเป้าหมายในการแทรกแซงของมะเร็งStructurally mimicking Farnesylthiosalicylic กรด (FTS, Fig. 1),moiety farnesylcysteine เทอร์มินัล carboxyl ของ Ras โปรตีนสามารถจดจำในแองเคอเรจ และไล่ออกโปรตีนราใช้งานอยู่จากเยื่อเซลล์ ทำบล็อกเริ่มต้นของปลายน้ำตามปกติเหตุการณ์ inhibiting การงอกเซลล์เนื้องอก และส่งเสริม apoptosis.7–9 เซลล์ของเนื้องอก FTS แม้ว่าถูกดีศึกษาการรักษาหลากหลาย malignancies, preclinicallyรวมถึงปอด เต้านม และโรคมะเร็งตับอ่อน 10 – 13 มันไม่ได้ได้รับอนุมัติสำหรับการทดลองทางคลินิกส่วนใหญ่เนื่องจากการจำกัดการรักษาefficacy.14 พัฒนาใหม่ตาม FTS รา inhibitors ดังนั้นกับกิจกรรมการต่อต้านเนื้องอกมีศักยภาพมากขึ้นควรจะของทางคลินิกความสำคัญก่อนหน้านี้ ชุดของใช้ furoxan ไนตริกออกไซด์บริจาค FTSตราสารอนุพันธ์ มีกิจกรรมป้องกัน hepatocellular carcinoma ได้รายงาน โดย group.15 ของเรานั้นได้ถูกสังเกตที่ amideอนุพันธ์แสดงผลลิปกลอสไขมากแข็งแกร่งกว่าตรงกันesters 1 ผสมอยู่มากที่สุดคือ เรืองการ amidepiperazine moiety (Fig. 1) เป็นที่รู้จักกันว่า diamine moiety อยู่ใน compounds16 ต่าง ๆ ยา และมักใช้เป็นการบล็อกแบบเชือดยาเนื่องจากการปรับปรุงโครงสร้างwater-solubility และเพิ่มการดูดซึม และเผาผลาญเสถียรภาพใน vivo.17 มันจึงเป็นความน่าสนใจในการกำหนดว่าconjugating moiety diamine ดังกล่าวกับกลุ่มกรด carboxylicของ FTS จะมีอนุพันธ์ที่มีเพิ่มขึ้นกิจกรรม anticancer ตลอดจน water-solubility ที่ต้องการ เป็นส่วนหนึ่งโปรแกรมอย่างต่อเนื่อง เราขณะนี้อธิบายสังเคราะห์โมโน- (10a-g) และ bis-amides (11a – g) ของ FTS และการประเมินผลเป็นตัวแทนอาจป้องกันมะเร็ง

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

โปรตีน Ras มีน้ำหนักโมเลกุลต่ำฉี่ผูกพัน
โปรตีนซึ่งทำงานเป็นสวิทช์ทางชีวภาพเล่นบทบาทสำคัญ
ในการไกล่เกลี่ยของการส่งสัญญาณระหว่าง G-โปรตีนคู่
ผู้รับและเหตุการณ์ต่อเนื่องเช่นการใช้งาน mitogen
โปรตีนไคเนส (MAPK) และสิ้นคิด .1,2 การกลายพันธุ์หรือยืนยันการใช้งานที่มากเกินไป
ของโปรตีน Ras ที่พบในประมาณ 30% ของมนุษย์
cancers.3-5 มีรายงานว่าการยับยั้งการเปิดใช้งานมากเกินไป
โปรตีน Ras อาจกลับเซลล์มะเร็งที่จะ nonmalignant
ฟีโนไทป์และก่อให้เกิดการถดถอยเนื้องอกทั้งในหลอดทดลอง และใน vivo.6
เป็นผลให้โปรตีน Ras ได้กลายเป็นที่น่าสนใจในการรักษา
เป้าหมายสำหรับการแทรกแซงของจำนวนของการเกิดโรคมะเร็ง.
กรด Farnesylthiosalicylic (FTS, รูปที่. 1) โครงสร้างเลียนแบบ
ครึ่ง farnesylcysteine ​​carboxyl ขั้วของโปรตีน Ras,
สามารถรับรู้ ทอดสมอและขับออกไปใช้งานโปรตีน Ras
จากเยื่อหุ้มเซลล์จึงปิดกั้นการเริ่มต้นของการล่อง
เหตุการณ์สัญญาณการยับยั้งการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งและ
เซลล์มะเร็งส่งเสริม apoptosis.7-9 แม้ว่า FTS เป็นที่
ศึกษา preclinically สำหรับการรักษาที่หลากหลายของ เนื้อร้าย
รวมทั้งปอดเต้านมและมะเร็งตับอ่อน 10-13 มันยังไม่
ได้รับการอนุมัติสำหรับการทดลองทางคลินิกส่วนใหญ่เกิดจากการรักษาที่ จำกัด
efficacy.14 ดังนั้นการพัฒนาสารยับยั้ง Ras FTS-based ใหม่
ที่มีฤทธิ์ต้านมะเร็งที่มีศักยภาพมากขึ้นควรจะเป็น ของทางคลินิก
อย่างมีนัยสำคัญ.
ก่อนหน้านี้ชุดของไนตริก furoxan ตามออกไซด์บริจาค FTS
สัญญาซื้อขายล่วงหน้าที่มีฤทธิ์ต้านมะเร็งตับได้รับการ
รายงานโดย group.15 ของเราจะได้รับการตั้งข้อสังเกตว่า amide
อนุพันธ์แสดงการยับยั้งเข้มแข็งมากขึ้นกว่าที่สอดคล้อง
เอสเทอ สารประกอบที่ใช้งานมากที่สุดที่ 1 คือเอไมด์แบก
ครึ่ง piperazine (รูปที่ 1). เป็นที่ทราบกันว่าครึ่ง diamine อยู่
ใน compounds16 ยาต่างๆและมักจะใช้เป็น
บล็อกที่มีโครงสร้างในการออกแบบยาเสพติดมีเหตุผลเพราะที่พัฒนาสูงขึ้น
สามารถในการละลายน้ำและการดูดซึมที่ดีขึ้นและมีเสถียรภาพการเผาผลาญ
ใน vivo.17 มันจึงน่าสนใจที่จะตรวจสอบว่า
conjugating ดังกล่าว ครึ่ง diamine กับกลุ่มกรดคาร์บอกซิ
ของ FTS จะให้ซื้อขายสัญญาซื้อขายล่วงหน้าที่มีการปรับปรุง
กิจกรรมต้านมะเร็งเช่นเดียวกับที่ต้องการสามารถในการละลายน้ำ เป็นส่วนหนึ่ง
ของโครงการนี้อย่างต่อเนื่องเราตอนนี้อธิบายการสังเคราะห์ของเดี่ยว (10a-G) และทวิเอไมด์ (11a-กรัม) FTS และการประเมินผลเป็น
สารต้านมะเร็งที่มีศักยภาพ

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ที่แรสโปรตีนน้ำหนักโมเลกุลต่ำ GTP ผูกพัน
โปรตีนซึ่งทำงานเป็นสวิตช์แท้ๆเล่นบทบาทสำคัญในการไกล่เกลี่ยของสัญญาณพลังงานระหว่าง g-protein-coupled
ตัวรับและกิจกรรมต่อเนื่อง เช่น ปรากฎเปิดโปรตีนไคเนส (
mapk ) และ akt . 2 การกลายพันธุ์ หรือการกระตุ้นที่มากเกินไปของโปรตีนแรส
พบประมาณ 30% ของ มะเร็งในมนุษย์

3 – 5 มีรายงานว่า การยับยั้งมากเกินไปใช้งาน
ราสโปรตีนอาจกลับเนื้อร้ายเซลล์เพื่อการ nonmalignant
และสาเหตุการถดถอยเนื้องอกทั้งในหลอดทดลองและในสัตว์ทดลองที่ 6
เป็นผลโปรตีนแรสได้กลายเป็นเป้าหมายที่น่าสนใจสำหรับการรักษา
การแทรกแซงของโรคมะเร็ง .
farnesylthiosalicylic acid ( FTS รูปที่ 1 ) , โครงสร้างเลียนแบบ
the carboxyl-terminal farnesylcysteine moiety of Ras proteins,
can recognize the anchorage and dislodge the active Ras protein
from the cell membrane, thereby blocking the initiation of downstream
signaling events, inhibiting tumor cell proliferation and
promoting the tumor cell apoptosis.7–9 Although FTS was well
preclinically studied for the treatment of a wide range of malignancies,
รวมถึง ปอด เต้านม และมะเร็งของตับอ่อน , 10 – 13 มันไม่ได้
ได้รับการอนุมัติสำหรับการทดลองทางคลินิกส่วนใหญ่เนื่องจากการ จำกัด การรักษา
efficacy.14 ดังนั้นการพัฒนาของ FTS ใหม่โดยใช้ RAS inhibitors
กับกิจกรรม anti-tumor มีศักยภาพมากขึ้นควรจะมีนัยสำคัญทางคลินิก
.
ก่อนหน้านี้ชุดของ furoxan ไนตริกออกไซด์ซึ่ง
บริจาคตามderivatives with anti-hepatocellular carcinoma activity was
reported by our group.15 It has been observed that the amide
derivatives exhibit much stronger inhibitory effects than the corresponding
esters. The most active compound 1 is an amide bearing a
piperazine moiety (Fig. 1). It is known that a diamine moiety exists
in various pharmaceutical compounds16 and is often used as a
โครงสร้างบล็อกในการออกแบบยา เหตุผลเพราะค่าการละลายของการปรับปรุงและเพิ่มเสถียรภาพและ

การสลายใน vivo.17 จึงน่าสนใจที่จะศึกษาว่า
conjugating เช่นไดอะกึ่งหนึ่งกับกรดคาร์บอกซิลิกกลุ่ม
ของ FTS มีอนุพันธ์ที่มีการปรับปรุง
มะเร็งกิจกรรมเช่นเดียวกับที่ต้องการการละลายน้ํา . ส่วน
ของโปรแกรมนี้อย่างต่อเนื่อง เราอธิบายการสังเคราะห์โมโน - ( 10A ( G ) และบิสเอไมด์ ( 11a ) g ) ของ FTS และการประเมินผลเป็น
โรคมะเร็งตัวแทนที่มีศักยภาพ