Improved insulins for diabetics. Su

Improved insulins for diabetics. Successful treatment of diabetes mellitus relies on the
continuous control of blood glucose levels. This is a major challenge, because the pharmacokinetics of traditional insulin preparations that are injected subcutaneously do not
match the physiological profiles of insulin secreted by the pancreas. In particular, there is a need to accelerate the rate of arrival of insulin into the blood from the site of injection, and to prolong its lifetime once it is there. The observation of a lag phase in the absorption of subcutaneously injected insulin and the fact that, in concentrated preparations, insulin self-associates to form dimers and hexamers, led to the idea that insulins with a reduced tendency to aggregate might be absorbed more rapidly. Selfassembly is not necessary for biological activity
because insulin binds to its receptor as a monomer. The surfaces that are used in this self-assembly were readily identified from the crystal structure of the insulin hexamer. Protein engineering was used successfully to disrupt these interfaces through mutations that either juxtapose negative charges, such as when proline 28 in the B chain (Pro B28) is replaced by an Asp residue, or by destabilizing the intermolecular β-sheet interactions that are formed by
the B-chain carboxyl termini, such as when ProB28 and LysB29 are exchanged. These fast-acting monomeric insulins retain biological activity and are now being used for therapy.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

Insulins ปรับปรุงสำหรับเบาหวาน การรักษาเบาหวานประสบความสำเร็จอาศัยการการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดอย่างต่อเนื่อง นี่คือความท้าทายที่สำคัญ เนื่องจากไม่มีเภสัชจลนศาสตร์ของเตรียมอินซูลินแบบดั้งเดิมที่มีฉีด subcutaneouslyตรงกับโพรไฟล์การสรีรวิทยาของ secreted โดยตับอ่อนอินซูลิน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง มีความจำเป็น เพื่อเร่งอัตราการมาถึงของอินซูลินในเลือดจากไซต์ของฉีด และช่วยยืดอายุของอายุการใช้งานเมื่อมีการ สังเกตของระยะช่วงห่างในการดูดซึมของอินซูลินฉีด subcutaneously และความจริงที่ว่า ในเตรียมเข้มข้น อินซูลินด้วยตนเองร่วมกับฟอร์ม dimers และ hexamers นำไปสู่ความคิด insulins ที่ มีแนวโน้มที่ลดลงจะรวมอาจถูกดูดซึมอย่างรวดเร็วมากขึ้นได้ ไม่จำเป็นสำหรับกิจกรรมทางชีวภาพ Selfassemblyเนื่องจาก binds กับตัวรับของอินซูลินเป็นน้ำยา พื้นผิวที่ใช้ในการนี้ตนเอง assembly ได้พร้อมระบุจากโครงสร้างผลึกของ hexamer อินซูลิน วิศวกรรมโปรตีนใช้เสร็จรบกวนอินเทอร์เฟซเหล่านี้ผ่านการกลายพันธุ์ที่หรือ juxtapose ค่าลบ เช่นเมื่อเปลี่ยน proline 28 ในสาย B (Pro B28) โดยการตกค้างของ Asp หรือ destabilizing โต้ intermolecular β-แผ่นที่จะB-โซ่ carboxyl เทอร์มินิ เช่นเมื่อ ProB28 และ LysB29 มีการแลกเปลี่ยน เหล่านี้ทำหน้าที่ได้อย่างรวดเร็ว monomeric insulins รักษากิจกรรมชีวภาพ และตอนนี้ใช้สำหรับการบำบัด

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

insulins ที่ดีขึ้นสำหรับผู้ป่วยโรคเบาหวาน
ที่ประสบความสำเร็จของการรักษาโรคเบาหวานอาศัยการควบคุมอย่างต่อเนื่องของระดับน้ำตาลในเลือด
นี่คือความท้าทายที่สำคัญเนื่องจากเภสัชจลนศาสตร์ของการเตรียมอินซูลินแบบดั้งเดิมที่ได้รับการฉีดเข้าใต้ผิวหนังไม่ตรงกับรูปแบบทางสรีรวิทยาของอินซูลินที่หลั่งมาจากตับอ่อน โดยเฉพาะอย่างยิ่งมีความจำเป็นที่จะต้องเร่งอัตราการมาถึงของอินซูลินเข้าสู่กระแสเลือดจากเว็บไซต์ของการฉีดและเพื่อยืดอายุการใช้งานของมันเมื่อมันมี การสังเกตของขั้นตอนการล่าช้าในการดูดซึมเข้าใต้ผิวหนังที่ฉีดอินซูลินและความจริงที่ว่าในการเตรียมความเข้มข้นอินซูลินร่วมงานด้วยตนเองในรูปแบบ dimers hexamers และนำไปสู่ความคิดที่ว่า insulins ที่มีแนวโน้มลดลงไปรวมอาจจะมีการดูดซึมได้อย่างรวดเร็วยิ่งขึ้น Selfassembly
ไม่จำเป็นสำหรับกิจกรรมทางชีวภาพเพราะอินซูลินจับกับตัวรับที่เป็นโมโนเมอร์ พื้นผิวที่ใช้ในการประกอบตัวเองถูกระบุได้อย่างง่ายดายจากโครงสร้างผลึกของ hexamer อินซูลิน วิศวกรรมโปรตีนถูกใช้ประสบความสำเร็จที่จะทำลายการเชื่อมต่อเหล่านี้ผ่านการกลายพันธุ์ที่ทั้งแนบประจุลบเช่นเมื่อโพรลีน 28 ในห่วงโซ่ B (Pro B28) ถูกแทนที่ด้วยสารตกค้างงูเห่าหรือโดยทำให้เกิดความวุ่นวายปฏิสัมพันธ์βแผ่นโมเลกุลที่เกิดขึ้นจากการ
ปลายทาง carboxyl B-ห่วงโซ่เช่นเมื่อ ProB28 LysB29 และมีการแลกเปลี่ยน เหล่านี้รวดเร็วแสดง insulins monomeric รักษากิจกรรมทางชีวภาพและตอนนี้ถูกนำมาใช้สำหรับการรักษาด้วย

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

เพิ่มอินซูลินสำหรับผู้ป่วยโรคเบาหวาน การรักษาที่ประสบความสำเร็จของโรคเบาหวานอาศัย
ควบคุมอย่างต่อเนื่องของระดับกลูโคสในเลือด . นี่คือความท้าทายที่สำคัญเพราะเภสัชจลนศาสตร์ของการเตรียมอินซูลินแบบดั้งเดิมที่ถูกฉีด subcutaneously ไม่ได้
ตรงกับโปรไฟล์ทางสรีรวิทยาของอินซูลินที่หลั่งจากตับอ่อน โดยเฉพาะอย่างยิ่งต้องมีการเร่งอัตราการมาถึงของอินซูลินในเลือด จากเว็บไซต์ของการฉีด และยืดช่วงชีวิตของมันเมื่อมันอยู่ตรงนั้น โดยสังเกตจากความล่าช้าในขั้นตอนการ subcutaneously ฉีดอินซูลิน และความจริงที่ว่า ในการเตรียมอินซูลินเข้มข้น , ด้วยรูปแบบและร่วม hexamers ิ ,ทำให้ความคิดที่อินซูลินที่มีแนวโน้มลดลงโดยรวมอาจจะถูกดูดซึมอย่างรวดเร็ว selfassembly ไม่จําเป็นสําหรับกิจกรรมทางชีวภาพ
เพราะอินซูลินจับกับตัวรับที่เป็นโมโนเมอร์ พื้นผิวที่ใช้ในนี้ตัวเองมีพร้อมระบุจากโครงสร้างผลึกของอินซูลินเฮกเซอเมอร์ .วิศวกรรมโปรตีนถูกใช้เรียบร้อยแล้วรบกวนการเชื่อมต่อเหล่านี้ผ่านการกลายพันธุ์ที่นำมาวางข้างๆกันเพื่อเปรียบเทียบค่าลบเช่นเมื่อการ 28 ใน B โซ่ ( โปร b28 ) จะถูกแทนที่ด้วย ASP กาก หรือของที่์แผ่นบีตา - ปฏิสัมพันธ์ที่เกิดขึ้นโดย
b-chain คาร์บอกซิลแทร์มินี่ เช่น เมื่อมีการแลกเปลี่ยนและ prob28 lysb29 .การแสดงเหล่านี้ได้อย่างรวดเร็วเกิดอินซูลินรักษากิจกรรมทางชีวภาพและตอนนี้ถูกใช้เพื่อบำบัด