Mitochondrial neurogastrointestinal

Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE) is a severe human disease caused by mutations in TYMP, the gene encoding thymidine phosphorylase (TP). It belongs to a broader group of disorders characterized by a pronounced reduction in mitochondrial DNA (mtDNA) copy number in one or more tissues. In most cases, these disorders are caused by mutations in genes involved in deoxyribonucleoside triphosphate (dNTP) metabolism. It is generally accepted that imbalances in mitochondrial dNTP pools resulting from these mutations interfere with mtDNA replication. Nonetheless, the precise mechanistic details of this effect, in particular, how an excess of a given dNTP (e.g., imbalanced dTTP excess observed in TP deficiency) might lead to mtDNA depletion, remain largely unclear. Using an in organello replication experimental model with isolated murine liver mitochondria, we observed that overloads of dATP, dGTP, or dCTP did not reduce the mtDNA replication rate. In contrast, an excess of dTTP decreased mtDNA synthesis, but this effect was due to secondary dCTP depletion rather than to the dTTP excess in itself. This was confirmed in human cultured cells, demonstrating that our conclusions do not depend on the experimental model. Our results demonstrate that the mtDNA replication rate is unaffected by an excess of any of the 4 separate dNTPs and is limited by the availability of the dNTP present at the lowest concentration. Therefore, the availability of dNTP is the key factor that leads to mtDNA depletion rather than dNTP imbalances. These results provide the first test of the mechanism that accounts for mtDNA depletion in MNGIE and provide evidence that limited dNTP availability is the common cause of mtDNA depletion due to impaired anabolic or catabolic dNTP pathways. Thus, therapy approaches focusing on restoring the deficient substrates should be explored.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE) เป็นโรคมนุษย์อย่างรุนแรงที่เกิดจากการกลายพันธุ์ใน TYMP ยีนเข้า thymidine phosphorylase (TP) เป็นสมาชิกกลุ่มที่กว้างขึ้นของโรคโดยลดการออกเสียงใน mitochondrial DNA (mtDNA) จำนวนสำเนาในเนื้อเยื่อ น้อย ในกรณีส่วนใหญ่ ความผิดปกติเหล่านี้จะเกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนที่เกี่ยวข้องในการเผาผลาญ deoxyribonucleoside โนซีนไตรฟอสเฟต (dNTP) โดยทั่วไปยอมรับว่า ความไม่สมดุลใน mitochondrial dNTP สระที่เกิดจากการกลายพันธุ์เหล่านี้รบกวนการจำลอง mtDNA กระนั้น รายละเอียดกลไกการทำความแม่นยำของผลนี้ โดยเฉพาะ วิธีมากเกิน dNTP กำหนด (เช่น imbalanced dTTP เกินใน TP ขาด) อาจนำไปสู่การลดลงของ mtDNA ครั้งใหญ่ชัดเจน ใช้ organello ในการจำลองแบบจำลองทดลองกับแยก murine ตับ mitochondria เราสังเกตที่ overloads dATP, dGTP หรือ dCTP ได้ลดอัตรา mtDNA จำลองแบบ ในทางตรงกันข้าม mtDNA สังเคราะห์ลดลงมากเกิน dTTP แต่นี้คือเนื่อง จากการลดลงของ dCTP รองไม่ ใช่ dTTP ส่วนเกินในตัวเอง นี้ได้รับการยืนยันในมนุษย์เซลล์อ่าง เห็นว่า บทสรุปของเราขึ้นอยู่กับรูปแบบการทดลอง ผลของเราแสดงให้เห็นถึงอัตราการจำลอง mtDNA รับผลกระทบ โดยมากเกินของ dNTPs แยก 4 และถูกจำกัด ด้วยความพร้อมของ dNTP ปัจจุบันที่ความเข้มข้นต่ำ ดังนั้น ความพร้อมของ dNTP เป็นปัจจัยสำคัญที่นำไปสู่การลดลงของ mtDNA มากกว่าสมดุล dNTP ผลลัพธ์เหล่านี้มีการทดสอบแรกของกลไกที่บัญชีสำหรับการลดลงของ mtDNA ใน MNGIE และมีหลักฐานที่จำกัดพร้อม dNTP เป็นสาเหตุของการลดลงของ mtDNA เนื่องจากพิการ anabolic หรือ catabolic dNTP มนต์ ดังนั้น วิธีบำบัดเน้นคืนพื้นผิวการขาดสารควรไป

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ยล neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE) เป็นโรคของมนุษย์อย่างรุนแรงที่เกิดจากการกลายพันธุ์ใน TYMP ที่ thymidine ยีน phosphorylase (TP) มันเป็นกลุ่มที่กว้างขึ้นของความผิดปกติท​​ี่โดดเด่นด้วยการลดความเด่นชัดในยลดีเอ็นเอ (mtDNA) จำนวนสำเนาในหนึ่งหรือเนื้อเยื่ออื่น ๆ ในกรณีส่วนใหญ่ผิดปกติเหล่านี้เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนที่เกี่ยวข้องกับ triphosphate deoxyribonucleoside (dNTP) การเผาผลาญอาหาร เป็นที่ยอมรับกันโดยทั่วไปว่าความไม่สมดุลในสระว่ายน้ำ dNTP ยลที่เกิดจากการกลายพันธุ์เหล่านี้ยุ่งเกี่ยวกับการจำลองแบบ mtDNA อย่างไรก็ตามรายละเอียดของกลไกที่แม่นยำของผลกระทบนี้โดยเฉพาะอย่างยิ่งวิธีการส่วนที่เกินจากที่กำหนด dNTP (เช่นเกินดุล dTTP ข้อสังเกตในการขาด TP) อาจนำไปสู่​​การสูญเสีย mtDNA ยังคงไม่มีความชัดเจนส่วนใหญ่ ใช้ในการจำลองรูปแบบ organello ทดลอง mitochondria ตับหนูที่แยกเราตั้งข้อสังเกตว่าทับถมของ dATP, dGTP หรือ dCTP ไม่ได้ลดอัตราการจำลองแบบ mtDNA ในทางตรงกันข้ามส่วนเกินของ dTTP ลดลงสังเคราะห์ mtDNA แต่ผลกระทบนี้เป็นผลมาจากการสูญเสียรอง dCTP มากกว่าจะเกิน dTTP ในตัวเอง นี้ได้รับการยืนยันในเซลล์เพาะเลี้ยงของมนุษย์แสดงให้เห็นว่าข้อสรุปของเราไม่ได้ขึ้นอยู่กับรูปแบบการทดลอง ผลของเราแสดงให้เห็นว่าอัตราการจำลองแบบ mtDNA เป็นผลกระทบจากส่วนเกินใด ๆ ของ 4 dNTPs แยกต่างหากและจะถูก จำกัด โดยความพร้อมของ dNTP ปัจจุบันที่มีความเข้มข้นต่ำสุดที่ ดังนั้นความพร้อมของ dNTP เป็นปัจจัยสำคัญที่นำไปสู่​​การสูญเสีย mtDNA มากกว่าความไม่สมดุลของ dNTP เหล่านี้ให้ผลการทดสอบครั้งแรกของกลไกที่บัญชีสำหรับการสูญเสียใน mtDNA MNGIE และแสดงหลักฐานว่า จำกัด dNTP เป็นสาเหตุของการสูญเสียเนื่องจากการ mtDNA โบลิคที่มีความบกพร่องหรือทางเดิน dNTP catabolic ดังนั้นวิธีการรักษาด้วยการมุ่งเน้นไปที่การฟื้นฟูพื้นผิวขาดควรได้รับการสำรวจ

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

การ neurogastrointestinal encephalomyopathy ( mngie ) เป็นรุนแรงมนุษย์โรคที่เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนเพียง tymp , ฟอ ฟรีเลสการเข้ารหัส ( TP ) มันเป็นของถูกกลุ่มของความผิดปกติของลักษณะการออกเสียงในการคัดลอกดีเอ็นเอ ( แสดง ) จำนวนหนึ่งหรือมากกว่าเนื้อเยื่อ ในกรณีส่วนใหญ่ความผิดปกตินี้เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนที่เกี่ยวข้องใน deoxyribonucleoside ไตรฟอสเฟต ( dntp ) การเผาผลาญอาหาร เป็นที่ยอมรับกันโดยทั่วไปว่า ความไม่สมดุลในการ dntp สระที่เกิดจากการกลายพันธุ์เหล่านี้รบกวนแสดงซ้ำ อย่างไรก็ตาม ทัศนะรายละเอียดแม่นยำของผลนี้โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ว่าเกินกำหนด dntp ( เช่นdttp imbalanced เกินสังเกตขาด TP ) อาจจะแสดงพร่องยังคงไม่ชัดเจน ส่วนใหญ่ ใช้ในการ organello ทดลองแบบแยก mitochondria ตับ ~ เราสังเกตว่า overloads ของ datp dgtp , หรือ dctp ไม่ได้แสดงการลดอัตรา ในทางตรงกันข้าม เกิน dttp การสังเคราะห์แสดงลดลง ,แต่ผลเนื่องจากการมัธยมศึกษา dctp มากกว่าที่จะ dttp ส่วนเกินในตัวเอง นี้ได้รับการยืนยันในมนุษย์ที่เพาะเลี้ยงเซลล์ , แสดงให้เห็นว่าข้อสรุปของเราไม่ได้ขึ้นอยู่กับรูปแบบการทดลองผลของเราแสดงให้เห็นว่าเด็กจะไม่ได้รับผลกระทบโดยแสดงอัตราเกินใด ๆของ 4 แยก dntps และถูก จำกัด โดยความพร้อมของ dntp ปัจจุบัน ที่ระดับความเข้มข้นต่ำสุด ดังนั้น ความพร้อมของ dntp เป็นปัจจัยสำคัญที่นำไปสู่การแสดงมากกว่า dntp ความไม่สมดุล .ผลลัพธ์เหล่านี้มีการทดสอบครั้งแรกของกลไกที่แสดงในบัญชีสำหรับการ mngie และแสดงหลักฐานที่ จำกัด dntp ห้องพักเป็นสาเหตุของการบกพร่องหรือแสดงเนื่องจาก anabolic catabolic dntp ทางเดิน . ดังนั้น การรักษาแนวทางเน้นฟื้นฟูพื้นผิวที่ขาดควรจะสํารวจ