PATHOGENESIS — It is uncertain why

PATHOGENESIS — It is uncertain why seizures are or become medically resistant in any given individual.

Medical intractability may be a feature of epilepsy at the time of presentation or may evolve over time. Prospective studies with a long duration of follow-up suggest that 70 to 80 percent of patients retain their status as intractable versus in remission [4,9,19,22,24,34,40,43-45]. This means that a minority of patients with apparent DRE are subsequently able to achieve remission and also that some patients whose seizures are initially controlled will later relapse. In the latter group, medical control can be regained with subsequent drug trials in some patients, while in others, medical intractability is then permanent [40,46-48]. These different clinical courses may represent different mechanisms of medical intractability or pharmacoresistance.

A delayed development of intractability is most often described with epilepsy onset in childhood, particularly with epilepsy associated with mesial temporal sclerosis (MTS) [9,40,49,50]. Accumulating evidence suggests that in some individuals, MTS is a progressive condition. Pathologic studies demonstrate an evolving process involving glial proliferation and dendritic sprouting with synaptic reorganization [11,51]. Longitudinal neuroimaging studies also support a progressive process [35,52]. Alterations in neural circuitry conceivably may lead to an epileptic network that becomes drug resistant over time [53]. (See "Localization-related (focal) epilepsy: Causes and clinical features" and "Pathophysiology of seizures and epilepsy", section on 'Consequences of repeated seizures'.)

Studies in animal models comparing drug-resistant and drug-sensitive temporal lobe epilepsy have found that the former is associated with altered expression of multidrug transporters, altered expression of AED targets, as well as morphologic alterations in the hippocampus [29]. Similarly in humans, one study used in-vivo positron emission tomograph (PET) with the P-glycoprotein substrate (R)-[11C] verapamil to demonstrate increased P-glycoprotein activity in various brain regions in 16 patients with drug resistant temporal lobe epilepsy compared with health controls and patients with well-controlled epilepsy [54]. Distinguishing which of these findings is the cause versus the effect of intractable epilepsy, and whether they have clinical relevance in humans, are the subjects of ongoing investigations. As an example, one study found an association with a polymorphism in the drug transporter gene (ABCB1 or MDR1) and drug-resistant epilepsy [55], although this was not corroborated in follow-up studies [56-58].

An alternative hypothesis is that overexpression of these multidrug transporters is induced by recurrent seizures, potentially providing an impetus for early aggressive seizure treatment [29,59]. Other alterations, acquired or inherited, of AED absorption, metabolism, receptor-binding, and blood brain barrier permeability are also potential causes of pharmacoresistance [60,61].

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

พยาธิกำเนิดซึ่งได้แน่ทำไมเส้นได้ หรือเป็นทางป้องกันในบุคคลใด ๆ ให้Intractability ทางการแพทย์อาจเป็นลักษณะของโรคลมชักในขณะงานนำเสนอ หรืออาจพัฒนาช่วงเวลา ผู้สนใจศึกษา มีระยะเวลาติดตามผลระยะยาวแนะนำว่า 70-80 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่รักษาสถานะเป็น intractable เมื่อเทียบกับในปลด [4,9,19,22,24,34,40,43-45] หมายความ ว่า ชนกลุ่มน้อยป่วยเดรชัดเจนจะมาปลดและยังที่ผู้ป่วยบางเส้นเริ่มต้นควบคุมในภายหลังจะกลับไปเสพ ในกลุ่มหลัง การควบคุมทางการแพทย์สามารถจากยาภายหลังการทดลองในผู้ป่วยบาง ในขณะที่คนอื่น ๆ intractability แพทย์เป็นแล้วถาวร [40,46-48] หลักสูตรทางคลินิกแตกต่างกันเหล่านี้อาจแสดงถึงกลไกต่าง ๆ ทางการแพทย์ intractability หรือ pharmacoresistanceการพัฒนาล่าช้า intractability มักอธิบายกับโรคลมชักเริ่มมีอาการในวัยเด็ก โดยเฉพาะอย่างยิ่งกับโรคลมชักที่เกี่ยวข้องกับเส้นโลหิตตีบชั่วคราว mesial (MTS) [9,40,49,50] หลังหลักฐานแนะนำว่า ในบางบุคคล MTS เป็นเงื่อนไขแบบก้าวหน้า ศึกษา pathologic แสดงให้เห็นถึงกระบวนการพัฒนาที่เกี่ยวข้องกับการงอก glial และ dendritic งอก ด้วย synaptic ลูกจ้าง [11,51] การศึกษาระยะยาว neuroimaging ยังสนับสนุนกระบวนการก้าวหน้า [35,52] เปลี่ยนแปลงในวงจรประสาทดักรออาจทำให้เครือข่ายมี epileptic ที่ทนยาช่วงเวลา [53] (ดู "แปลที่เกี่ยวข้องกับโรคลมชัก (โฟกัส): สาเหตุและลักษณะทางคลินิก" และ "Pathophysiology ของเส้นและโรคลมชัก" ส่วน 'ผลกระทบของเส้นซ้ำ')ศึกษาในรูปแบบเปรียบเทียบยา และยาเสพติดสำคัญสมองกลีบขมับโรคลมชักพบว่า อดีตเกี่ยวข้องกับสัตว์ของ multidrug ผู้เปลี่ยนแปลง เปลี่ยนแปลงค่าของเป้าหมายยืนยง ตลอดจนเปลี่ยนแปลงทาง morphologic ฮิพโพแคมปัส [29] ในทำนองเดียวกัน ในมนุษย์ หนึ่งใช้ใน vivo โพซิตรอนมลพิษ tomograph (PET) มีพื้นผิวพีไกลโคโปรตีน (R) - [11C] verapamil ส่อเพิ่มกิจกรรมพีไกลโคโปรตีนในภูมิภาคต่าง ๆ ของสมองในผู้ป่วย 16 กับโรคลมชักยาทนสมองกลีบขมับเมื่อเทียบกับการควบคุมสุขภาพและผู้ป่วยที่ มีโรคลมชักที่ควบคุมห้อง [54] แยกความแตกต่างซึ่งสิ่งเหล่านี้เป็นสาเหตุและผลของโรคลมชัก intractable และว่าพวกเขามีความเกี่ยวข้องทางคลินิกในมนุษย์ เป็นเรื่องของการสืบสวนอย่างต่อเนื่อง เป็นตัวอย่าง การศึกษาหนึ่งพบความสัมพันธ์กับโพลีมอร์ฟิซึมเป็นยีนขนส่งยาเสพติด (ABCB1 หรือ MDR1) และโรคลมชักยา [55], แม้ว่านี้ไม่มี corroborated ในการศึกษาติดตามผล [56-58]การสมมติฐานทางเลือกคือ overexpression ของผู้ multidrug เหล่านี้จะเกิดจากเส้นเกิดซ้ำ อาจให้แรงผลักดันการรักษาเชิงรุกเป็นลมก่อน [29,59] เปลี่ยนแปลงอื่น ๆ มา หรือสืบทอด ดูดซึมยืนยง เผาผลาญ ตัวรับผูก และ permeability อุปสรรคสมองเลือดมีสาเหตุเป็นไปได้ของ pharmacoresistance [60,61]

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

การเกิดโรค - มันก็ไม่แน่ใจว่าทำไมชักจะกลายเป็นทนหรือทางการแพทย์ในแต่ละบุคคลใดก็ตาม. intractability แพทย์อาจจะเป็นลักษณะของโรคลมชักในเวลาของงานนำเสนอหรืออาจจะมีวิวัฒนาการอยู่ตลอดเวลา การศึกษาในอนาคตที่มีระยะเวลานานในการติดตามให้เห็นว่า 70-80 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยรักษาสถานะของพวกเขาเป็นยากเมื่อเทียบกับในการให้อภัย [4,9,19,22,24,34,40,43-45] ซึ่งหมายความว่าเป็นชนกลุ่มน้อยของผู้ป่วยที่มี DRE ชัดเจนมีต่อมาสามารถที่จะบรรลุการให้อภัยและการที่ผู้ป่วยบางรายที่มีอาการชักจะถูกควบคุมในขั้นต้นจะภายหลังการกำเริบของโรค ในกลุ่มหลังการควบคุมทางการแพทย์สามารถคืนกับการทดลองยาเสพติดที่ตามมาในผู้ป่วยบางรายในขณะที่คนอื่น ๆ intractability ทางการแพทย์แล้วถาวร [40,46-48] เหล่านี้หลักสูตรทางคลินิกที่แตกต่างกันอาจจะเป็นกลไกที่แตกต่างกันของ intractability ทางการแพทย์หรือ pharmacoresistance. การพัฒนาล่าช้า intractability ส่วนใหญ่มักจะอธิบายด้วยอาการโรคลมชักในวัยเด็กโดยเฉพาะอย่างยิ่งมีโรคลมชักที่เกี่ยวข้องกับเส้นโลหิตตีบชั่วคราว mesial (MTS) [9,40,49,50] สะสมหลักฐานที่แสดงให้เห็นว่าในบางคน, เอ็มทีเอเป็นภาวะที่มีความก้าวหน้า การศึกษาทางพยาธิวิทยาแสดงให้เห็นถึงกระบวนการที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาและการขยาย glial แตกหน่อ dendritic กับการปรับโครงสร้างองค์กร synaptic [11,51] การศึกษา neuroimaging ระยะยาวนอกจากนี้ยังสนับสนุนกระบวนการที่ก้าวหน้า [35,52] การเปลี่ยนแปลงในวงจรประสาทกลัวอาจนำไปสู่เครือข่ายที่เป็นโรคลมชักจะกลายเป็นยาเสพติดทนเมื่อเวลาผ่านไป [53] (ดู "Localization ที่เกี่ยวข้อง (โฟกัส) โรคลมชัก: สาเหตุและลักษณะทางคลินิก" และ "พยาธิสรีรวิทยาของการชักและโรคลมชัก" ส่วนที่เกี่ยวกับ 'ผลที่ตามมาของการชักซ้ำ.) การศึกษาในสัตว์ทดลองเปรียบเทียบดื้อยาและยาเสพติดที่ไวต่อโรคลมชักกลีบขมับ ได้พบว่าในอดีตมีความเกี่ยวข้องกับการแสดงออกของการเปลี่ยนแปลงของการขนส่ง multidrug แสดงออกเปลี่ยนแปลงของเป้าหมาย AED เช่นเดียวกับการปรับเปลี่ยนรูปร่างในฮิบโป [29] ในทำนองเดียวกันในมนุษย์การศึกษาหนึ่งที่ใช้ในร่างกายโพซิตรอนการปล่อย Tomograph (PET) ที่มีพื้นผิว P-glycoprotein (R) - [11C] verapamil แสดงให้เห็นถึงกิจกรรมที่เพิ่มขึ้น P-glycoprotein ในบริเวณสมองต่าง ๆ ใน 16 ผู้ป่วยที่มีโรคลมชักกลีบขมับดื้อยา เมื่อเทียบกับการควบคุมสุขภาพและผู้ป่วยที่มีโรคลมชักมีการควบคุม [54] ซึ่งแตกต่างจากการค้นพบเหล่านี้เป็นสาเหตุเมื่อเทียบกับผลกระทบของโรคลมชักว่ายากและไม่ว่าพวกเขามีความเกี่ยวข้องทางคลินิกในมนุษย์เป็นเรื่องของการสืบสวนอย่างต่อเนื่อง ตัวอย่างเช่นการศึกษาหนึ่งพบว่ามีความสัมพันธ์กับความแตกต่างของยีนในการขนย้ายยาเสพติด (ABCB1 หรือ MDR1) และโรคลมชักดื้อยา [55] อย่างไรก็ตามเรื่องนี้ไม่ได้รับการยืนยันในการศึกษาติดตาม [56-58]. สมมติฐานทางเลือก มีการแสดงออกของการขนส่ง multidrug เหล่านี้จะเกิดจากอาการชักกำเริบอาจให้แรงผลักดันสำหรับการรักษาโรคลมชักก้าวร้าวต้น [29,59] การเปลี่ยนแปลงอื่น ๆ ที่ได้มาหรือได้รับมรดกของการดูดซึม AED, การเผาผลาญอาหารรับ-ผูกพันและการซึมผ่านอุปสรรคเลือดสมองเป็นสาเหตุที่มีศักยภาพยัง pharmacoresistance [60,61]

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ซึ่งมันก็ไม่แน่นอนทำไมชัก หรือกลายเป็นยาต้านในบุคคลใด ๆ .

intractability ทางการแพทย์อาจเป็นคุณลักษณะของโรคลมชักในช่วงเวลาของการนำเสนอ หรืออาจพัฒนาในช่วงเวลา การศึกษาในอนาคตด้วยระยะเวลาที่ยาวนานของการแนะนำที่ 70 ถึง 80 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่จะรักษาสถานะของพวกเขาเป็นหัวแข็งกับการให้อภัยใน [ 4,9,19,22,24,34,40,43-45 ]นี่หมายความว่า ส่วนน้อยของผู้ป่วยเดร์ปรากฏต่อมาสามารถบรรลุการให้อภัยและยังมีผู้ป่วยที่ชักเริ่มควบคุมในภายหลังจะกำเริบได้อีก ในกลุ่มหลัง ควบคุมที่แพทย์สามารถฟื้นตามมายาการทดลองในผู้ป่วยบางกลุ่ม ในขณะที่คนอื่น intractability ทางการแพทย์แล้วถาวร [ 40,46-48 ]เหล่านี้แตกต่างกันทางคลินิกหลักสูตรอาจเป็นตัวแทนของกลไกที่แตกต่างกัน intractability ทางการแพทย์หรือ pharmacoresistance .

พัฒนาการล่าช้าของ intractability มักอธิบายด้วยโรคลมชักเริ่มมีอาการในวัยเด็ก โดยเฉพาะโรคลมชักที่เกี่ยวข้องกับ mesial ชั่วคราวเส้นโลหิตตีบ ( เอ็มทีเอ ) [ 9,40,49,50 ] สะสมหลักฐานที่แสดงให้เห็นว่าในบางบุคคล เอ็มทีเอเป็นเงื่อนไขที่ก้าวหน้าแสดงให้เห็นถึงกระบวนการที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาการศึกษาทางพยาธิวิทยาและการ glial เดนไดรติก แตกหน่อกับ Synaptic การปฏิรูป [ 11,51 ] การศึกษาระบบประสาทและยังสนับสนุนกระบวนการ [ ก้าวหน้า 35,52 ] การเปลี่ยนแปลงวงจรประสาทเข้ามาอาจนำไปสู่โรคลมชักเครือข่ายที่กลายเป็นดื้อยาตลอดเวลา [ 53 ] ( ดูที่ " การที่เกี่ยวข้อง ( โฟกัส ) โรคลมชัก :สาเหตุและลักษณะ " ทาง " พยาธิสรีรวิทยาของอาการชักและโรคลมชัก " ส่วนผลของการชักซ้ำ ' ' )

ในการศึกษาสัตว์รุ่นเปรียบเทียบและดื้อยา ยาไว ขมับ ลมชัก พบว่า ในอดีตที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของการขนส่ง , การเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของแอ๊ดเป้าหมายรวมทั้งการเปลี่ยนแปลงรูปร่างในฮิปโปแคมปัส [ 29 ] ในทำนองเดียวกันในมนุษย์หนึ่งการศึกษาปี 2544 โพซิตรอนอีมิสชันโทโมกราฟ ( สัตว์เลี้ยง ) กับพี ( ( R ) - [ 11C ] verapamil แสดงเพิ่มขึ้นในภูมิภาคต่าง ๆ ในกิจกรรม พีมอง 16 ผู้ป่วยดื้อยาสมองกลีบขมับโรคลมชักเมื่อเทียบกับการควบคุมสุขภาพและผู้ป่วยโรคลมชักที่ควบคุมดี [ 54 ]ลักษณะที่พบเหล่านี้เป็นสาเหตุและผลของแก่นแก้ว โรคลมบ้าหมู และไม่ว่าพวกเขามีความเกี่ยวข้องทางคลินิกในมนุษย์ มีจำนวนของการตรวจสอบอย่างต่อเนื่อง ตัวอย่าง หนึ่งการศึกษาพบความสัมพันธ์กับความหลากหลายในการขนย้ายยีน ( abcb1 หรือ mdr1 ) และดื้อยาโรคลมบ้าหมู [ 55 ]แม้ว่านี้ไม่ได้ยืนยันในการติดตามศึกษา [ 56-58 ] .

สมมติฐานทางเลือกของผู้ที่ overexpression การเหล่านี้เกิดจากอาการชักกำเริบ อาจเป็นแรงผลักดันให้ก่อนการรักษาเชิงรุก [ 29,59 ] การเปลี่ยนแปลงอื่น ๆ ได้รับ หรือการสืบทอดของแอ๊ด การดูดซึม การเผาผลาญ ตัวรับผูกและเลือดสมองอุปสรรคผ่าน ยังเป็นสาเหตุของ pharmacoresistance [ 60,61 ]